邱明娟，席 芊

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，上海 200120)

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)是阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)前驅(qū)期，患者尚未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。我國老年人約20%患有MCI[2]。MCI轉(zhuǎn)歸具有高度異質(zhì)性，44%患者可逆轉(zhuǎn)為正常人，10%～15%患者進(jìn)展為AD，部分維持MCI狀態(tài)[3]。目前對于MCI的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其中“血管功能障礙假說”備受關(guān)注[4]，即血腦屏障破壞、缺氧低灌注及血管內(nèi)皮細(xì)胞代謝障礙使局部腦血流量(regional cerebral blood flow, rCBF)減低，進(jìn)而導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白(amyloid β protein, aβ)和異常磷酸化微管相關(guān)蛋白(tau)等代謝產(chǎn)物過度積累，aβ可誘導(dǎo)腦血管功能障礙而進(jìn)一步損傷大腦。高血壓病、糖尿病等血管危險(xiǎn)因素與MCI發(fā)病密切相關(guān)[5-6]。動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling, ASL)是一種可反映組織血流灌注情況的MRI技術(shù)，近年來逐步用于研究MCI患者腦血流灌注模式、MCI患者rCBF與認(rèn)知功能的關(guān)系及評估MCI患者預(yù)后。

1 ASL概述

ASL技術(shù)利用射頻反轉(zhuǎn)脈沖磁化標(biāo)記動脈血中的氫質(zhì)子作為內(nèi)源性示蹤劑而顯示腦血流灌注[7]，根據(jù)不同標(biāo)記脈沖，分為連續(xù)式ASL(continuous ASL， CASL)、脈沖式ASL(pulsed ASL， PASL)及偽連續(xù)式ASL(pseudo continuous ASL, pCASL)。CASL和PASL的本質(zhì)區(qū)別在于標(biāo)記的空間范圍和持續(xù)時(shí)間不同。CASL信噪比較高，但對MR設(shè)備要求亦較高，臨床應(yīng)用受限；而PASL受磁化轉(zhuǎn)移的影響較小，臨床應(yīng)用更具優(yōu)勢，但其標(biāo)記時(shí)間短，導(dǎo)致信噪比和采集效率均較低。pCASL采用高頻脈沖，同時(shí)具備CASL和PASL的優(yōu)點(diǎn)，目前廣泛應(yīng)用于臨床。

多種成像方法可用于檢測腦血流灌注，包括動態(tài)磁敏感對比增強(qiáng)灌注成像、單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層成像(single photon emission computed tomography, SPECT)及正電子發(fā)射體層成像(positron emission tomography, PET)等。PET測量rCBF準(zhǔn)確率較高[8]，但存在需要外源性示蹤劑、有放射性傷害、價(jià)格昂貴及隨訪率低等不足。ASL具有安全無創(chuàng)、無輻射、可重復(fù)、操作簡單等諸多優(yōu)點(diǎn)，以之獲得的腦灌注圖與SPECT檢測結(jié)果的準(zhǔn)確率相似，而ASL對腦血流灌注異常減低區(qū)更敏感[9]，可超早期檢出神經(jīng)退變跡象，直接反映大腦神經(jīng)功能活動，用于隨訪監(jiān)測疾病進(jìn)展過程中的腦血流變化較臨床神經(jīng)心理量表更敏感[10]，臨床適應(yīng)范圍廣闊。采用ASL技術(shù)測量rCBF時(shí)，應(yīng)考慮動脈通過時(shí)間(arterial transit time, ATT)的影響，后者與個體血流動力學(xué)相關(guān)，可能影響rCBF量化的準(zhǔn)確性，還應(yīng)重視部分容積效應(yīng)及運(yùn)動偽影等因素。聯(lián)合應(yīng)用后處理技術(shù)可顯著提高ASL測量CBF的準(zhǔn)確性[4]。

2 ASL在MCI中的應(yīng)用進(jìn)展

2.1 MCI患者rCBF變化 ASL廣泛用于橫向評估MCI及AD腦血流灌注變化。AD和MCI患者后扣帶回(posterior cingulate cortex, PCC)、楔前葉、枕葉、顳葉、額葉、頂葉、海馬及左側(cè)邊緣葉rCBF均減低，且AD患者顳葉、頂葉、額葉及眶額皮質(zhì)rCBF下降較MCI患者更為明顯[1]。有學(xué)者[11]發(fā)現(xiàn)MCI患者左側(cè)海馬、右側(cè)杏仁核和右側(cè)基底核區(qū)rCBF增加，AD患者前扣帶回及右側(cè)邊緣葉呈高灌注；出現(xiàn)灌注改變提示早期神經(jīng)退行性變導(dǎo)致rCBF失調(diào)，部分腦區(qū)高灌注可能與MCI及早期AD認(rèn)知功能下降神經(jīng)代償機(jī)制有關(guān)；但也有學(xué)者[12]認(rèn)為上述結(jié)果可能是受試者人口特征、MCI臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)、神經(jīng)心理學(xué)評估手段、測量rCBF方法及干預(yù)措施等存在差異所致。主觀認(rèn)知功能下降(subjective cognitive deline, SCD)為自我感知認(rèn)知能力下降而神經(jīng)心理測試表現(xiàn)正常，其作為MCI臨床前期越來越受到關(guān)注。有學(xué)者[13]采用ASL評價(jià)SCD及MCI患者腦血流灌注，發(fā)現(xiàn)其內(nèi)側(cè)眶額皮質(zhì)rCBF增加，殼核rCBF減低，且SCD患者記憶功能下降程度與額葉、顳葉及頂葉rCBF均呈負(fù)相關(guān)，SCD異常灌注腦區(qū)部分與MCI重疊。觀察SCD腦血流灌注模式對早期發(fā)現(xiàn)MCI有重要意義。

近年來，ASL逐步用于觀察癡呆相關(guān)危險(xiǎn)因素對腦血流灌注改變的影響。AD家族史是癡呆的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，有AD家族史的中年人右側(cè)上、中額葉皮質(zhì)rCBF減低，且有AD母系家族遺傳史個體海馬及前額葉rCBF減低[14]。aβ異常積聚被認(rèn)為是AD最具有特征性的病理改變。MATTSSOB等[15]發(fā)現(xiàn)aβ對rCBF的影響貫穿整個疾病周期：MCI早期階段aβ的影響以局部腦灌注下降為主，而在MCI晚期階段則以灰質(zhì)體積減少為主，表明aβ積聚與血管功能障礙關(guān)系密切。載脂蛋白E(apolipoprotein E, APOE)基因是癡呆最強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)基因[16]。APOE基因的多態(tài)性與遺忘型MCI(amnestic MCI, aMCI)的交互效應(yīng)主要影響額葉、顳葉及扣帶回腦血流灌注，APOE基因不同亞型可特異性調(diào)控aMCI患者腦血流灌注，推測其可能通過增加相應(yīng)腦區(qū)的腦血流灌注維持其功能完整性[17]。因此，ASL對預(yù)測有危險(xiǎn)因素的個體及早期診斷認(rèn)知功能障礙有重要價(jià)值。

2.2 ASL評估MCI患者rCBF與認(rèn)知功能的關(guān)系 XEKARDAKI等[18]探討ASL預(yù)測認(rèn)知功能完好的老年人早期認(rèn)知心理衰退的可行性，結(jié)果顯示認(rèn)知功能退化組和MCI組PCC血流灌注均較認(rèn)知功能穩(wěn)定組有所減低，認(rèn)知功能退化組和MCI組腦血流灌注模式相似，即MCI患者rCBF變化與認(rèn)知功能下降相關(guān)；隨訪認(rèn)知功能穩(wěn)定組，認(rèn)知功能出現(xiàn)下降表現(xiàn)為PCC血流灌注減低，表明ASL可能是預(yù)測健康老年人向MCI轉(zhuǎn)化的有效工具。海馬體出現(xiàn)異常血流灌注變化早于海馬體萎縮，且MCI患者海馬體血流灌注增加與回憶、識別情景記憶功能呈正相關(guān)，PCC和額葉皮質(zhì)血流灌注變化與執(zhí)行功能相關(guān)[4]。MCI及AD早期患者楔前葉、頂葉和顳葉血流量下降程度與疾病嚴(yán)重程度、記憶功能減退相關(guān)[19]。因此，對于高度可疑認(rèn)知功能障礙患者，應(yīng)定期隨訪其PCC、顳頂葉血流灌注的變化，以預(yù)測病情進(jìn)展。在腦網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)研究中，有學(xué)者[20]聯(lián)合ASL和功能MRI(functional MRI, fMRI)研究AD大腦的改變，結(jié)果顯示AD患者認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)rCBF、腦功能活動及連接性發(fā)生異常，提示聯(lián)合ASL及fMRI對診斷AD有重要價(jià)值。GARDINI等[21]應(yīng)用獨(dú)立成分分析發(fā)現(xiàn)MCI患者內(nèi)側(cè)額葉、海馬旁回和海馬體功能連接增強(qiáng)，且功能連接異常腦區(qū)在一定程度上與血流灌注異常腦區(qū)重疊?？煞駪?yīng)用ASL觀察MCI患者存在rCBF異常腦區(qū)間CBF的相關(guān)性，以描述不同腦區(qū)rCBF的共變特征并從不同角度探索神經(jīng)功能失連接有待進(jìn)一步證實(shí)。

2.3 ASL評估MCI患者預(yù)后 CHAPMAN等[22]發(fā)現(xiàn)通過有氧運(yùn)動或認(rèn)知功能訓(xùn)練可增加全腦或局部大腦血流灌注，且腦血流量增加的程度與認(rèn)知功能改善明顯相關(guān)。認(rèn)知功能訓(xùn)練可增加老年人前額葉外側(cè)區(qū)腦血流量，且rCBF增加程度與受試者執(zhí)行注意任務(wù)時(shí)的認(rèn)知能力提高程度相關(guān)[11]。此外，腦血流變化與疾病進(jìn)展密切相關(guān)，早期MCI患者對藥物敏感，通過膽堿酯酶抑制劑治療可使部分腦血流量減低腦區(qū)的血流增加，且rCBF增加程度與AD評定量表——認(rèn)知評分改善相關(guān)[4]。以上結(jié)果提示ASL技術(shù)可用于監(jiān)測腦血流變化，評估認(rèn)知訓(xùn)練、藥物等相關(guān)治療對于改善認(rèn)知功能的效果。

2.4 ASL鑒別診斷其他類型癡呆 ASL對鑒別AD和其他類型癡呆，探索AD及其他神經(jīng)退行性疾病的交叉發(fā)病機(jī)制有重要意義。既往報(bào)道[7]指出，額顳葉癡呆(frontotemporal dementia, FTD)與MCI患者的rCBF變化存在差異，相比正常人，F(xiàn)TD患者雙側(cè)額葉rCBF減少，PCC、楔前葉及頂葉rCBF增加，而MCI、AD階段PCC的rCBF均減低，提示采用ASL測量PCC的rCBF變化可能有助于鑒別FDT與MCI和AD。帕金森患者PCC、楔前葉及枕葉呈低灌注，與MCI腦血流灌注模式相似。路易體癡呆的影像學(xué)表現(xiàn)為除顳葉外全腦血流灌注普遍減低[1]，且路易體相關(guān)認(rèn)知障礙患者枕葉及頂葉腦血流灌注減低與視覺空間功能受損及注意力下降相關(guān)[4]。皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆額葉、頂葉呈明顯低灌注，ASL測量rCBF可用于預(yù)測腦卒中患者向癡呆轉(zhuǎn)變[4]。

2.5 基于ASL的人工智能在MCI中的應(yīng)用 人工智能大數(shù)據(jù)不斷發(fā)展，已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。國內(nèi)外學(xué)者將機(jī)器深度學(xué)習(xí)與影像學(xué)結(jié)合，采用不同算法診斷MCI、評估癡呆癥狀及預(yù)測MCI進(jìn)展為AD等。KIM等[23]應(yīng)用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法獲得灌注圖像，較傳統(tǒng)平均方法更好地抑制了ASL圖像的噪聲及運(yùn)動或分割偽影等，腦血流灌注圖像質(zhì)量更佳。WANG等[24]以支持向量機(jī)(support vector machine, SVM)方法分析ASL血流灌注圖像，發(fā)現(xiàn)基于多變量機(jī)器學(xué)習(xí)算法對精準(zhǔn)量化大腦rCBF有重要價(jià)值。COLLIJ等[25]基于ASL血流灌注圖像的特征參數(shù)，通過SVM獲得MCI、AD及MCI轉(zhuǎn)化為AD的預(yù)測模型，結(jié)果顯示基于ASL的機(jī)器學(xué)習(xí)對鑒別MCI、AD及預(yù)測MCI轉(zhuǎn)化為AD的準(zhǔn)確性尚佳，有助臨床早期精準(zhǔn)診斷MCI與AD。

綜上所述，應(yīng)用ASL技術(shù)觀察MCI患者腦血流灌注變化有助于闡明MCI發(fā)病機(jī)制，對早期診斷MCI、監(jiān)測疾病進(jìn)展、判斷疾病嚴(yán)重程度及評估治療療效有重要意義。目前ASL技術(shù)目前仍存在一定不足，相信隨著后處理技術(shù)的發(fā)展及人工智能研究的深入，ASL技術(shù)將在MCI中發(fā)揮更大作用。