姚容，趙錫海，周丹

卒中是全球老年人（≥60歲）死亡的第二大原因[1]，而頸動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊是缺血性卒中的主要原因之一。有研究顯示，在無癥狀老年人中，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生率為54%～78%[2-4]，其中易損斑塊的發(fā)生率高達(dá)28.1%[4]。因此，早期篩查頸動(dòng)脈易損斑塊將有助于預(yù)防老年人缺血性卒中。

3D MR管壁成像可以準(zhǔn)確評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的易損性[5-6]，但是因其價(jià)格昂貴、掃描時(shí)間長(zhǎng)，不適用于頸動(dòng)脈易損斑塊的篩查。超聲是目前頸動(dòng)脈斑塊最常用的篩查方法，但其對(duì)頸動(dòng)脈斑塊易損性（尤其是斑塊內(nèi)出血）的判別能力有限[7]。因此，臨床迫切需要一種低成本、易獲得的方法對(duì)頸動(dòng)脈易損斑塊的高危人群進(jìn)行篩查。大量研究證實(shí)，絕大多數(shù)的心血管傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素均與頸動(dòng)脈易損斑塊相關(guān)，而弗明漢危險(xiǎn)評(píng)分（Framingham risk score，F(xiàn)RS）[8]則是整合了諸多心血管危險(xiǎn)因素的常用評(píng)估工具。本研究是一項(xiàng)回顧性橫斷面研究，假設(shè)FRS不僅能夠預(yù)測(cè)心腦血管事件，還可能對(duì)頸動(dòng)脈易損斑塊的篩查也有一定的價(jià)值。本研究旨在探究FRS在頸動(dòng)脈易損斑塊篩查中的價(jià)值。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 本研究納入清華大學(xué)老年社區(qū)人群心血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（Cardiovascular Risk in Older Population，CROP）研究人群中基線資料完整的受試者進(jìn)行回顧性分析。CROP研究是2012年登記的一項(xiàng)前瞻性、連續(xù)性、單中心研究，納入清華社區(qū)內(nèi)60歲以上近6個(gè)月內(nèi)無心腦血管癥狀的老年人群，研究方案經(jīng)清華大學(xué)倫理委員會(huì)審查并獲得批準(zhǔn)，所有受試者均簽署了知情同意書。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②近6個(gè)月內(nèi)無心腦血管癥狀；③基線資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：有MRI檢查禁忌證者。

1.2 基線資料收集 收集受試者的年齡、性別、吸煙史、高血壓史、高脂血癥史、糖尿病史、降脂藥物使用史、降壓藥物使用史、BMI、血壓、血脂水平。

相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：吸煙史：連續(xù)或累計(jì)吸煙6個(gè)月以上，每日吸煙≥1支[9]。高血壓：收縮壓≥140 mm Hg和（或）舒張壓≥90 mm Hg或正在服用降壓藥物[10]。糖尿?。嚎崭寡恰?.0 mmol/L和（或）餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L或正在服用降糖藥物及胰島素治療[11]。高脂血癥：有高脂血癥病史或至少滿足TC≥5.7 mmol/L、TG≥1.7 mmol/L、LDL-C≥3.34 mmol/L任意一項(xiàng)[12]。MRI檢查2周內(nèi)采集受試者靜脈血測(cè)定HDL-C、LDL-C、TG和TC水平。

1.3 MRI檢查技術(shù) 在3.0 MR掃描儀（Philips Intera Archieva 3.0 T TX）上，使用自主設(shè)計(jì)的36通道神經(jīng)血管線圈對(duì)所有受試者進(jìn)行雙側(cè)頸動(dòng)脈3D管壁成像。MRI序列和成像參數(shù)如下：①3D運(yùn)動(dòng)敏感驅(qū)動(dòng)平衡準(zhǔn)備快速梯度回波（3D motion sensitized driven equilibrium prepared rapid gradient echo，3D MERGE）：快速梯度回波（turbo field echo，TFE），重復(fù)時(shí)間（time of repetition，TR）/回波時(shí)間（time of echo，TE）9/4.2 ms，視野（field of view，F(xiàn)OV）25×16×4 cm3，空間分辨率0.8×0.8×0.8 mm3，翻轉(zhuǎn)角6°，成像時(shí)間4 min；②3D同時(shí)非造影增強(qiáng)血管成像和斑塊內(nèi)出血成像（3D simultaneous noncontrast angiography and intraplaque hemorrhage，3D SNAP）：TFE TR/TE 10/4.8 ms，F(xiàn)OV 25×16×4 cm3，空間分辨率0.8×0.8×0.8 mm3，翻轉(zhuǎn)角11°/5°，成像時(shí)間5 min；③3D時(shí)間飛躍（time of flight，TOF）：快速梯度回波（fast field echo，F(xiàn)FE）TR/TE 20/4.9 ms，F(xiàn)OV 16×16×4 cm3，空間分辨率0.6×0.6×2 mm3，翻轉(zhuǎn)角20°，成像時(shí)間6 min。

1.4 斑塊影像學(xué)分析 所有MRI圖像均由2名3年以上經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師盲法分析，意見不一致時(shí)通過協(xié)商達(dá)成共識(shí)。斑塊定量分析在自主研發(fā)的頸動(dòng)脈斑塊分析軟件（3D CASCADE，清華大學(xué)）上進(jìn)行。

判斷頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的標(biāo)準(zhǔn)為管壁偏心性增厚，對(duì)于存在斑塊的血管節(jié)段，分析人員將對(duì)斑塊成分進(jìn)行判別，診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①脂質(zhì)核（lipid rich necrotic core，LRNC）：MERGE像上低信號(hào)灶，TOF和SNAP像呈等信號(hào)[13-14]；②斑塊內(nèi)出血（intra plaque hemorrhage，IPH）：SNAP、TOF和MERGE像上均為高信號(hào)[13-14]；③鈣化（calcification，CA）：在所有序列上均呈低信號(hào)；④纖維帽破裂：斑塊表面纖維帽結(jié)構(gòu)不連續(xù)或出現(xiàn)潰瘍。

對(duì)于受試者水平的測(cè)量結(jié)果，雙側(cè)頸動(dòng)脈中只要任何一側(cè)存在某一斑塊特征即為該受試者存在該斑塊特征。易損斑塊的特征為，斑塊存在IPH和（或）大LRNC（LRNC面積/管壁面積≥40%）和（或）纖維帽破裂，即受試者頸動(dòng)脈任一節(jié)段斑塊存在以上任一易損特征，則判定該受試者存在頸動(dòng)脈易損斑塊。

1.5 FRS測(cè)量 ①進(jìn)入官方網(wǎng)站（https：//www.Framingham-heartstudy.org/fhsrisk-functions/cardiovascular-disease-10-year-risk/）[8]。②點(diǎn)擊using lipids按鈕，按要求在相應(yīng)空格內(nèi)填寫受試者如下信息：性別、年齡、收縮壓、高血壓是否治療、目前是否吸煙、是否有糖尿病、HDL-C水平、TC水平。③點(diǎn)擊calculate按鈕，計(jì)算受試者FRS。

根據(jù)FRS水平，將受試者分為高危組（FRS＞20%）、中危組（10%≤FRS≤20%）和低危組（FRS＜10%）[8]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0軟件（SPSS Inc.，Chicago，IL）對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以表示，偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，分類變量以計(jì)數(shù)（百分比）表示。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，對(duì)比定量的臨床資料和FRS水平在有無頸動(dòng)脈易損斑塊的受試者間的差異。采用卡方檢驗(yàn)，對(duì)比定性的臨床資料在有無頸動(dòng)脈易損斑塊的受試者間的差異。采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，對(duì)比頸動(dòng)脈斑塊特征在FRS低危、中危及高危組受試者間的差異。采用單因素Logistic回歸模型比較有無頸動(dòng)脈易損斑塊兩組間的FRS，并計(jì)算FRS每升高10%對(duì)應(yīng)的OR和95%CI。采用ROC曲線分析FRS對(duì)頸動(dòng)脈易損斑塊的判別能力，并確定合適截?cái)嘀?。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 有無易損斑塊組的臨床特征對(duì)比 本研究共入組受試者134例，平均年齡72.3±5.5歲，男性62例（46.3%），女性72例（53.7%）。其中17例（12.7%）存在頸動(dòng)脈易損斑塊，117例（87.3%）無頸動(dòng)脈易損斑塊。

與無易損斑塊的受試者相比，有易損斑塊者具有較高的收縮壓、較高的吸煙率和較高的糖尿病患病率，男性居多，且表現(xiàn)為較低的TC和LDL-C水平，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他臨床特征在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 FRS水平與易損斑塊的相關(guān)性 頸動(dòng)脈有易損斑塊的受試者FRS明顯高于無易損斑塊者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。采用單因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，在判別頸動(dòng)脈存在易損斑塊方面，F(xiàn)RS每升高10%對(duì)應(yīng)的OR=1.556（95%CI1.204～2.011，P=0.001）。多因素邏輯回歸分析顯示，校正降脂藥物治療史后，高FRS水平仍是發(fā)生頸動(dòng)脈易損斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.001）。

2.3 FRS判別頸動(dòng)脈易損斑塊的ROC曲線FRS判別頸動(dòng)脈易損斑塊的ROC曲線下面積為0.732（圖1），在確保最大敏感度和可接受的特異度的原則下，最終選擇FRS=20%作為截?cái)嘀?，?dāng)FRS＞20%時(shí)判別頸動(dòng)脈易損斑塊的敏感度和特異度分別為76.5%、59.8%。圖2所示為一例較高FRS同時(shí)存在頸動(dòng)脈易損斑塊受試者的MRI圖像。校正降脂藥物治療史后，F(xiàn)RS判別頸動(dòng)脈易損斑塊的ROC曲線下面積仍為0.732。

2.4 不同F(xiàn)RS水平分組間頸動(dòng)脈斑塊特征的對(duì)比 按FRS水平分組，低危組受試者有37例（27.6%）、中危組37例（27.6%）、高危組60例（44.8%），三組受試者頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生率均＞50%。三組比較，高危組具有較高的頸動(dòng)脈斑塊、LRNC和CA發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表1 臨床特征對(duì)比

3 討論

卒中因其高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率，嚴(yán)重危害居民健康。頸動(dòng)脈粥樣易損斑塊是缺血性卒中的主要病因之一，而高達(dá)1/4的無癥狀老年人存在頸動(dòng)脈易損斑塊[4]。因此，頸動(dòng)脈易損斑塊的早期篩查將有利于預(yù)防無癥狀老年人缺血性卒中。

圖1 FRS判別頸動(dòng)脈易損斑塊的ROC曲線

圖2 一例高FRS受試者頸動(dòng)脈易損斑塊的MRI圖像

表2 不同F(xiàn)RS水平分組間頸動(dòng)脈斑塊特征的對(duì)比

本研究中頸動(dòng)脈存在易損斑塊的受試者男性居多，且表現(xiàn)為較高的收縮壓水平、糖尿病患病率和吸煙率，這些結(jié)果與既往研究一致。Joyce E.P.Vrijenhoek等[15]的研究顯示，男性頸動(dòng)脈IPH的發(fā)生率高于女性（P＜0.001），可能是與性別相關(guān)的基因差異使得女性較男性更易處于高凝狀態(tài)。Mariana Selwaness等[16]的研究顯示，較高的收縮壓和較大的脈壓差是IPH的危險(xiǎn)因素，分析其機(jī)制可能是因?yàn)榘邏K內(nèi)的新生血管是由簡(jiǎn)單的內(nèi)皮細(xì)胞圍成的管道，周圍缺乏結(jié)締組織及基膜支撐，血管脆性大，控制血流的能力有限，大的脈壓差可能會(huì)引起新生血管破裂，從而導(dǎo)致IPH。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，相比正常組，糖化血紅蛋白升高組纖維帽破裂的發(fā)生率更高（26.4%vs4.0%，P＜0.001）[17]，其原因可能為糖尿病患者的纖維修復(fù)能力受損，導(dǎo)致纖維帽局部薄弱，且糖尿病患者長(zhǎng)期處于全身性低級(jí)別炎癥反應(yīng)狀態(tài)，薄弱的纖維帽在輕度炎癥反應(yīng)的刺激下即可發(fā)生破裂[18]。關(guān)于吸煙與易損斑塊的研究發(fā)現(xiàn)，香煙煙霧中的尼古丁和丙烯醛使得吸煙者體內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶水平增高，促使細(xì)胞外基質(zhì)破壞并且阻礙動(dòng)脈壁膠原合成，導(dǎo)致吸煙者的斑塊纖維帽較不吸煙者更??；另外，香煙煙霧可能通過阻礙早期內(nèi)皮細(xì)胞分裂和促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，使得新生血管內(nèi)皮細(xì)胞不成熟，新生血管容易破裂，從而導(dǎo)致IPH[19]。

本研究發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈存在易損斑塊組較無易損斑塊組受試者表現(xiàn)為較低的TC和LDL-C水平，這與既往研究結(jié)果相矛盾。Wang Anxin等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，超聲測(cè)量的不穩(wěn)定斑塊組TC水平高于穩(wěn)定斑塊組（P＜0.001），而兩組間LDL-C水平無明顯差異。分析原因，本研究中有易損斑塊組較無易損斑塊組他汀類降脂藥物使用率更高（52.94%vs43.59），可能導(dǎo)致了有易損斑塊組受試者較低的TC和LDL-C水平。其確切原因還需進(jìn)一步研究。

既往研究發(fā)現(xiàn)FRS與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷有關(guān)。孫奧松[20]研究顯示，F(xiàn)RS與冠狀動(dòng)脈鈣化積分呈正相關(guān)（r=0.641）。Ricardo A.Albertini等[21]研究證實(shí)，F(xiàn)RS可用于預(yù)測(cè)非老年患者的亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化（包括冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈粥樣硬化），ROC曲線下面積為0.79。本研究探究了FRS在無癥狀老年人頸動(dòng)脈易損斑塊篩查中的價(jià)值，既往文獻(xiàn)未見相關(guān)報(bào)道。FRS評(píng)分系統(tǒng)是將心腦血管疾病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行整合、定量計(jì)算，而這些危險(xiǎn)因素也是易損斑塊的危險(xiǎn)因素。雖然FRS是被設(shè)計(jì)用來預(yù)測(cè)未來10年心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)的工具，而本研究證實(shí)其可對(duì)心腦血管事件的前一環(huán)節(jié)——易損斑塊進(jìn)行初步篩查，且FRS操作簡(jiǎn)單，臨床易獲得，臨床醫(yī)師（包括保健醫(yī)師）根據(jù)患者的臨床信息即可進(jìn)行FRS評(píng)分。

本研究不足之處：①本研究是小樣本橫斷面研究，關(guān)于FRS在頸動(dòng)脈斑塊易損性形成及進(jìn)展中的作用過程尚不清楚，需要進(jìn)一步采用更大樣本量的前瞻性研究，以探究FRS預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈易損斑塊的價(jià)值；②本研究中的受試者發(fā)生心腦血管事件的隨訪結(jié)果目前正在完善，后續(xù)筆者會(huì)對(duì)所有受試者的隨訪結(jié)果整理分析，以評(píng)估易損斑塊與心腦血管事件的相關(guān)性；③本研究?jī)H關(guān)注了60歲以上無癥狀老年人的FRS與易損斑塊的相關(guān)性，未來將進(jìn)一步探究FRS對(duì)60歲以下人群易損斑塊的篩查能力。

綜上所述，F(xiàn)RS可用于初步篩查無癥狀老年人有無頸動(dòng)脈易損斑塊，當(dāng)FRS＞20%時(shí)，建議行影像學(xué)（如超聲或MRI）檢查對(duì)頸動(dòng)脈易損斑塊進(jìn)行評(píng)估，從而做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，以便有效預(yù)防腦血管事件的發(fā)生。

【點(diǎn)睛】FRS可用于初步篩查無癥狀老年人是否存在頸動(dòng)脈易損斑塊，當(dāng)FRS＞20%時(shí)，需行影像學(xué)檢查對(duì)頸動(dòng)脈易損斑塊進(jìn)行評(píng)估。