張蕊 陳碧 李元芹 朱潔晨 劉文靜 張毛為 朱述陽

徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科（江蘇徐州221000）

慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種慢性進展性疾病。慢性阻塞性肺病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）定義為呼吸癥狀急性惡化，導致需要額外的治療[1-4]。

幾乎所有的國際指南[1，5-6]均推薦在 COPD 發(fā)生急性加重的時候使用糖皮質(zhì)激素，但是由于COPD患者年齡普遍偏大，發(fā)生急性加重頻率相對較高，全身激素使用頻繁且劑量偏大，可導致骨質(zhì)疏松、高血糖、感染風險等不良反應增加[7-8]。近年來已有多項研究表明霧化吸入布地奈德在改善AECOPD患者氧分壓及肺功能方面與全身激素相比療效相似，且副作用、醫(yī)療花費較低[7-11]。最新GOLD指出，霧化吸入布地奈德可部分替代全身用激素[1]，但目前關于霧化吸入布地奈德在AECOPD的最佳用量以及給藥間隔尚未達成共識。

有調(diào)查顯示我國AECOPD患者中霧化激素使用率高達78.51%，常用劑量在2～4 mg/d[12]，我國霧化專家共識推薦劑量為6～8 mg/d[13]，而國外研究的使用劑量多集中在4～8 mg/d，關于最佳劑量的研究尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。我國學者[14]對比研究了AECOPD患者霧化吸入短效支氣管擴張劑聯(lián)合不同劑量布地奈德的療效差異，結(jié)果均顯示在最初的72 h內(nèi)，高劑量組的FEV1%、PaO2、癥狀評分改善值優(yōu)于2 mg q12h組，在經(jīng)過5～7 d治療后，兩組間的改善值差距逐漸縮小，這提示高劑量霧化布地奈德組有在早期更快改善肺功能、癥狀的趨勢。但目前對比研究甚少，因此，本研究致力于探討AECOPD患者霧化吸入不同劑量布地奈德短期及長期的療效差異，以尋找最佳治療劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究前瞻性選擇2017年10月至2019年5月在徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院治療的AECOPD患者，按照隨機數(shù)字表隨機法，隨機分為 A（1 mg q6h）、B（2 mg q6h）、C（4 mg q12h）3組。3組患者在年齡、性別、吸煙包年、嗜酸粒細胞計數(shù)、空腹血糖、基礎疾病、既往吸入劑治療方案、CAT評分、PaO2、PaCO2、肺功能等一般資料上差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標準納入標準符合COPD全球倡議（GOLD）2017年AECOPD診斷標準[15]：（1）使用支氣管擴張劑后第1秒用力呼氣量占用力肺活量比值（FEV1%/FVC%）＜0.70；（2）咳嗽、咳痰、呼吸困難等呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)急性惡化，需要額外治療；（3）年齡 ＞ 50歲；（4）吸煙史 ＞ 20年。

排除標準：（1）患有哮喘、變應性鼻炎、特異性反應性疾??；（2）合并癌癥、嚴重的心、肝、腎、胃腸和內(nèi)分泌疾病，以及青光眼、前列腺肥大、尿潴留等需慎用抗膽堿能藥物疾病；（3）特殊原因?qū)е聬夯悍窝?、氣胸、心衰等；?）嚴重的呼吸衰竭需要氣管插管或入住重癥監(jiān)護室；（5）1個月內(nèi)應用過全身激素。

1.3 治療方法霧化布地奈德（普米克令舒，阿斯利康，規(guī)格：2.2 mL：1 mg）采用氧動力驅(qū)動，氧氣流量4～6 L/min。3組均采用常規(guī)治療方案，如吸氧、祛痰、霧化短效支氣管擴張劑、抗生素等。短效支氣管擴張劑采用生理鹽水5 mL+吸入用復方異丙托溴銨2.5 mL q6h（可必特，勃林格殷格翰，規(guī)格：2.5 mL，含有異丙托溴銨0.5 mg，硫酸沙丁胺醇3 mg），氧動力驅(qū)動霧化吸入，氧氣流量為4～6 L/min。吸氧保證SaO2＞90%，且在治療期內(nèi)不再使用任何其他激素。

A組：予以生理鹽水2 mL+吸入用布地奈德混懸液1 mg q6h；B組：予以生理鹽水2 mL+吸入用布地奈德混懸液2 mg q6h；C組：予以生理鹽水2 mL+吸入用布地奈德混懸液4 mg q12h。

1.4 觀察指標

1.4.1 CAT評分量表內(nèi)容包括：咳嗽、咳痰、胸悶、爬坡或上一層樓梯的感覺、家務活動、離家外出信心程度、睡眠和精力等8個問題[16]?；颊呔栽u（0～5分），總分范圍為0～40分，0～10分為輕微影響，11～20分為中等影響，21～30分為嚴重影響，31～40分為非常嚴重影響。在霧化前、霧化3 h及霧化5 d完成。

1.4.2 動脈血氣分析采用美國生產(chǎn)的GEM 3000血氣分析儀對入組患者的動脈血液進行檢測，檢測內(nèi)容主要包括：PaO2、PaCO2等，在各組患者霧化前、霧化3 h、霧化5 d采集動脈血（均未吸氧超過1 h），并在標本采集2 h內(nèi)檢測完畢。

1.4.3 肺功能采用德國耶格公司，MS-Diffusion肺功能儀器，均由肺功能室同一醫(yī)師完成。檢測內(nèi)容主要包括：FVC%、FEV1%、FEV1/FVC%、MEF50%、MEF25%～75%、RV/TLC。各組患者在霧化前、霧化3 h、霧化5 d完成。

1.4.4 臨床事件記錄住院時間、出院3個月后急性加重次數(shù)及治療期間出院的不良反應。主要觀察的不良反應包括聲音嘶啞、空腹血糖升高、失眠等。定義出院后病情加重為：因咳嗽、膿性痰和呼吸困難增加而到任何醫(yī)療單位就診，出院后3個月內(nèi)，每兩周通過電話評估患者維持治療情況以及是否出現(xiàn)急性加重事件。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0軟件對上述資料進行分析。正態(tài)分布計量資料以（）表示，3組間比較采用方差分析，組間兩兩比較時采用LSD-t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

共有378例患者納入研究，通過隨機數(shù)字表法，分別進入A、B、C組。治療過程中，有57例被排除在外，主要原因如下：未完成肺功能（n＝24）、治療失敗或轉(zhuǎn)入 ICU（n＝10）、提前出院（n＝9）、個人意愿退出研究（n＝14），3組脫漏率相似（A組：16.5%、B組：14.7%、C組：14.2%）；最終A、B、C 各納入研究的分別有95、111、115例，共321例。

2.1 各組患者治療后CAT評分比較治療3 h，3組的CAT評分改善值較治療前差異無統(tǒng)計學意義；治療5 d時，3組的CAT評分改善值分別為（5.3±2.1）、（5.9±2.3）、（6.4±2.6），均較治療前差異有統(tǒng)計學意義，其中C組的CAT評分顯著優(yōu)于A組（P＜0.05）。見表1。

表1 CAT評分在治療中的變化Tab.1 CAT score at different follow-up times after hospitalization ±s

表1 CAT評分在治療中的變化Tab.1 CAT score at different follow-up times after hospitalization ±s

注：與治療前比較，*P＜0.05；與組間比較，#P＜0.05

CAT評分組別A組B組C組基線15.4±4.6 15.3±5.8 15.3±4.1 3 h 15.0±5.3 15.1±4.8 15.6±5.1 5 d 9.5±3.3*9.0±4.7*8.2±3.2*＃

2.2 各組患者治療后肺功能比較治療3 h后3組的FEV1%改善值分別為（0.7±0.8）%、（1.1±0.7）%、（1.4±0.5）%，其中C組顯著優(yōu)于A組（P＜0.05）；FVC%、FEV1/FVC%、MEF50%、MEF25%～75%、RV/TLC差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療5 d后3組的FEV1%改善值分別為（3.3±4.7）%、（4.3±4.6）%、（5.6± 5.4）%，3組間差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；3組的MEF50%改善值分別為（2.1±1.7）%、（2.8± 2.1）%、（3.1± 2.5）%，其中C組顯著優(yōu)于A組（P＜0.05）；3組的MEF25%～75%改善值分別為（2.6 ± 1.8）%、（3.4 ± 1.7）%、（4.6 ± 3.5）%，C組顯著優(yōu)于A組（P＜0.05）；3組在FVC%、FEV1/FVC%、RV/TLC改善上相似（P＞0.05）。見表2。

2.3 各組患者治療后血氣分析比較治療3 h時，3組的血氣分析改善值較治療前差異無統(tǒng)計學意義；5 d時3組的PaO2改善值較治療前差異有統(tǒng)計學意義，但在組間差異無統(tǒng)計學意義。見表3。

2.4 不良反應、住院時間及出院3個月內(nèi)急性加重次數(shù)在整個觀察期內(nèi)，A組發(fā)生聲音嘶啞6例，空腹血糖升高4例（3例有糖尿?。?例；B組發(fā)生聲音嘶啞10例，空腹血糖升高3例（3例有糖尿?。?例；C組發(fā)生聲音嘶啞12例，空腹血糖升高5例（4例有糖尿?。?例，未見嚴重不良反應。不良反應發(fā)生率（A組：15.7%，B組：15.3%，C組：16.5%）上差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表2 肺功能在治療中的變化Tab.2 Lung function at different follow-up times after hospitalization ±s

表2 肺功能在治療中的變化Tab.2 Lung function at different follow-up times after hospitalization ±s

注：與治療前比較，*P＜0.05；與組間比較，#P＜0.05

FVC%FEV1%FEV1（FVC）%MEF50%MEF25%～75%RV/TLC組別A組B組C組A組B組C組A組B組C組A組B組C組A組B組C組A組B組C組基線54.5±8.9 55.8±10.3 56.1±9.5 52.7±5.4 51.2±7.5 53.0±9.4 55.3±6.8 52.2±7.9 53.8±9.3 19.4±8.7 17.5±9.5 18.8±9.1 18.3±8.6 18.6±7.3 19.4±8.8 52.3±8.5 53.2±6.4 50.3±7.4 3 h 54.6±10.8 56.0±14.8 56.4±8.6 53.3±6.8 52.4±9.7 54.9±10.3*#56.7±7.7 57.8±8.7 58.7±10.8 19.6±10.1 16.1±9.1 19.0±9.5 18.2±9.7 19.6±8.3 20.5±7.21 53.69±7.8 54.19±6.7 52.15±8.8 5 d 63.7±11.2*62.3±10.7*63.9±11.8*58.6±8.3*57.3±8.5*#61.7±10.8*#58.5±6.7 66.6±8.3 57.7±8.1 20.6±12.4*19.1±11.1*23.0±13.2*#21.6±7.6*22.3±6.6*24.9±5.5*#44.4±6.2*45.9±8.3*44.0±7.1*

表3 PaO2及PaCO2在治療中的變化Tab.3 Artery blood gas at different follow-up times after hospitalization ±s

表3 PaO2及PaCO2在治療中的變化Tab.3 Artery blood gas at different follow-up times after hospitalization ±s

注：與治療前比較，*P＜0.05

PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）組別A組B組C組A組B組C組基線65.3±12.7 65.6±13.1 63.4±15.4 44.4±8.7 45.0±7.6 43.9±5.6 3 h 63.5±13.5 65.3±15.6 64.5±14.9 44.9±9.8 44.7±6.1 44.4±6.2 5 d 72.1±10.7*74.7±14.8*76.2±16.3*45.6±7.7 43.5±6.1 46.4±3.4

表4 3組不良反應發(fā)生情況的對比Tab.4 Comparison of adverse reactions between three groups例

3組間在住院時間[A組：（6.5±2.4）d，B組：（6.2± 1.7）d，C組：（6.6± 4.7）d]上差異無統(tǒng)計學意義。見表5。

表5 3組住院時間及出院后3個月急性加重次數(shù)對比Tab.5 Comparison of hospital stay and frequency of exacerbations within 3 months after discharge between three groups ±s

表5 3組住院時間及出院后3個月急性加重次數(shù)對比Tab.5 Comparison of hospital stay and frequency of exacerbations within 3 months after discharge between three groups ±s

A組B組C組F值P值住院時間（d）6.5±2.4 6.2±1.7 6.6±4.7 0.76 0.86出院3個月急性加重次數(shù)（次）0.17±0.07 0.11±0.09 0.14±0.12 0.81 0.47

3組患者在出院后的3個月內(nèi)維持用藥情況相似，使用ICS比例分別為59.3%、61.6%、56.3%；使用LABA比例分別為62.6%、65.0%、62.1%；使用LAMA比例為69.9%、68.2%、67.5%；在出院3個月內(nèi)發(fā)生急性加重次數(shù)[A組：（0.17±0.07），B組：（0.11±0.09），C組：（0.14±0.12）]，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，AECOPD患者霧化吸入布地奈德高劑量（8 mg/d）在改善肺功能、癥狀方面優(yōu)于常規(guī)劑量（4 mg/d），而在接受大劑量（8 mg/d）治療組別中，4 mg q12h組在改善FEV1%、小氣道功能及癥狀上優(yōu)于2 mg q6h組，這提示AECOPD患者使用霧化用布地奈德時，每天高劑量給藥優(yōu)于低劑量給藥，且單次高劑量給藥可以更好改善肺功能、癥狀。

霧化吸入布地奈德8 mg/d在改善肺功能、主觀癥狀上優(yōu)于4 mg/d，但目前國內(nèi)外對于AECOPD患者霧化不同劑量布地奈德臨床效果的研究結(jié)論各有不同。我國多位學者[17-18]對比了每天霧化吸入不同劑量布地奈德的臨床效果，結(jié)果顯示霧化布地奈德6 mg/d較3 mg/d可以更快改善癥狀、PaO2及肺功能。這與本研究結(jié)果相似，進一步證實了每天高劑量霧化布地奈德可以更快改善癥狀、肺功能。但另有研究與上述結(jié)論存在差異，這可能與人群選擇和復查時間點選擇有關。研究[7]結(jié)果顯示，霧化布地奈德8 mg/d與4 mg/d在治療24、48 h及出院前的血氣、肺功能方面均無明顯差異，但該研究基線資料中的FEV1%存在顯著組間差異，提示各組氣道阻塞程度的不同，且樣本量少，未研究小氣道功能改善情況，這些可能是造成結(jié)論不同的原因，將來還需更大樣本的多中心臨床研究進一步明確。

目前國內(nèi)外關于AECOPD患者每天霧化相同劑量、不同給藥頻率布地奈德的療效對比研究甚少，本研究顯示在霧化布地奈德8 mg/d中，4 mg q12h組優(yōu)于2 mg q6h組，單次霧化布地奈德4 mg可在3 h改善FEV1%。有研究[19]表明，哮喘患者單獨霧化吸入布地奈德3 h后FEV1%改善可達到統(tǒng)計學意義，一項關于哮喘急性發(fā)作期霧化布地奈德的研究結(jié)果顯示[20]，高劑量、高頻率給藥可更快改善癥狀、肺功能，這提示對于慢性氣道炎癥疾病，不同劑量、不同頻率的給藥對于癥狀及肺功能改善幅度影響不同，但目前國內(nèi)外對于AECOPD的相關報道甚少。我國學者[21]認為AECOPD患者霧化4 mg布地奈德4 h后，F(xiàn)EV1%、FEV1%/FVC%、PaO2、PaCO2較治療前及霧化2 mg組差異均無統(tǒng)計學意義，這與本研究結(jié)果類似。本研究表明，對于AECOPD患者，每天及每次高劑量霧化布地奈德改善癥狀及肺功能幅度更大，這可能與糖皮質(zhì)激素的非基因起效途徑有關。有研究表明，糖皮質(zhì)激素可以通過細胞質(zhì)受體的基因途徑和細胞膜受體的非基因途徑發(fā)揮作用，非基因途徑起效快，但其作用過程是由細胞膜激素受體啟動，因其數(shù)量少、結(jié)合力小，一般需要較高的激素濃度，兩者之間存在劑量關系[20，22]，一些體外實驗證實霧化布地奈德后數(shù)分鐘起效，對慢性氣道炎癥疾病的氣道和肺功能可在數(shù)小時內(nèi)產(chǎn)生影響[20]。

本研究首次對比了AECOPD患者霧化吸入不同劑量布地奈德的遠期療效，3組在出院后基礎治療均衡情況下，出院3個月后急性加重次數(shù)上無明顯差異。多項研究及GOLD均指出，AECOPD患者使用激素可降低急性加重風險[23]，但是對于提高霧化激素劑量是否可以降低急性加重風險研究甚少。GUNEN等[24]對比安慰劑、霧化吸入布地奈德8 mg/d（1.5 mg q6h）與靜脈用糖潑尼松龍40 mg/d在出院1個月內(nèi)急性加重平次數(shù)，結(jié)果顯示使用糖皮質(zhì)激素組急性加重風險有下降趨勢，但與安慰劑組相比，差異無統(tǒng)計學意義。有研究[9]則對比了霧化布地奈德6 mg/d（2 mg q8h）與靜脈用甲強龍40 mg/d在出院12個月內(nèi)急性加重次數(shù)及急性加重時間，結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計學意義。但該研究未對比兩組間出院后維持治療方案差異，存在一定局限性。本研究顯示，對比組間出院后3個月的急性加重次數(shù)，霧化布地奈德高劑量組較低劑量有輕微下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義，這可能有隨訪時間短、樣本量少有關。

霧化布地奈德4 mg q12組在改善癥狀、肺功能上優(yōu)于1 mg q6h及2 mg q6h組，但3組在不良反應上無明顯差異。霧化用布地奈德常見副作用為聲嘶、空腹血糖升高、失眠等，本研究顯示提高每天及每次霧化布地奈德劑量，未見副作用明顯增加，這與既往絕大多數(shù)研究結(jié)果相似[24-25]，進一步證實高劑量霧化激素不會增加不良反應發(fā)生率。

最新GOLD指南指出霧化激素可部分替代全身激素，但尚未指出霧化激素的具體劑量及給藥間隔。我國霧化專家共識[13]推薦AECOPD患者每天霧化吸入布地奈德6～8 mg（3 mg q12h或2 mg q6h）能與靜脈應用甲潑尼龍40 mg效果相當。本研究顯示，霧化布地奈德4 mg q12h組（8 mg/d）可在數(shù)小時內(nèi)改善FEV1%，短期效果較2 mg q6h（8 mg/d）組顯著，并較4 mg/d組明顯改善小氣道功能和癥狀，增加患者依從性，減輕人力物力，降低醫(yī)療資源消耗，對于AECOPD患者可具有較高的臨床應用價值。但本研究為單中心研究，樣本量少、隨訪時間少，未來尚需要進一步擴大樣本量進行探討。