上海市食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心 （上海 200020）

內(nèi)容提要： 近年來金屬增材制造技術(shù)快速發(fā)展，因其具有一體成型、節(jié)約材料、可定制化等特點，逐漸應(yīng)用于醫(yī)療器械領(lǐng)域。我國增材制造技術(shù)也處于世界領(lǐng)先水平，已有多種應(yīng)用該技術(shù)的創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品問世。文章回顧金屬增材制造技術(shù)的發(fā)展，歸納總結(jié)金屬增材制造醫(yī)療器械的優(yōu)勢及現(xiàn)有應(yīng)用，并針對實際生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的風(fēng)險點進行梳理，以期對企業(yè)生產(chǎn)安全的提高及監(jiān)管部門核查效率的提升提供幫助。

增材制造技術(shù)是一種利用計算機軟件，依托數(shù)字模型實現(xiàn)金屬粉末等原材料快速成型的技術(shù)。因其一體成型，節(jié)約材料，可定制化等優(yōu)勢，打破了目前醫(yī)療器械產(chǎn)品的瓶頸，實現(xiàn)個性化治療，該技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域中的應(yīng)用優(yōu)勢日漸凸顯。其中，金屬增材制造技術(shù)應(yīng)用廣泛，目前已有多類型的金屬增材制造醫(yī)療器械問世并應(yīng)用于臨床。

1.金屬增材制造技術(shù)的發(fā)展

增材制造技術(shù)由來已久，其中金屬增材制造技術(shù)因其應(yīng)用廣泛成為各國科學(xué)家不斷探索的熱門領(lǐng)域。1989年美國德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的Carl Dechard發(fā)明了選擇性激光燒結(jié)（Selective Laser Sintering，SLS）技術(shù)，激光選擇性地逐層燒結(jié)金屬粉末，層層疊加得到所需要的零件。1993年麻省理工學(xué)院Emanual Saches教授發(fā)明了利用黏接劑將金屬、陶瓷等粉末，黏結(jié)在一起成型的三維印刷（Three-Dimensional Printing，3DP）技術(shù)[1]。德國弗勞恩霍夫激光器研究所在1995年發(fā)明了激光選區(qū)熔化（Selective Laser Melting，SLM）技術(shù)。SLM技術(shù)是在SLS技術(shù)上發(fā)展而來，兩者原理相似，但有別于SLS技術(shù)，SLM技術(shù)不依靠黏結(jié)劑而是直接用激光束完全熔化粉體，直接成型出接近完全致密度的金屬零件。1994年瑞典ARCAM公司開發(fā)了電子束熔化成形技術(shù)（Electron Beam Melting，EBM），隨后又逐漸衍生出電子束選擇性熔化（Electron Beam Selective Melting，EBSM）技術(shù)，該技術(shù)通過在真空下使用高能高速的磁導(dǎo)電子束來逐層選擇性地熔化金屬粉末并快速成型[2]。另一種較為常見的金屬增材制造技術(shù)為激光熔覆沉積（Laser Engineered Net Shaping，LENS）技術(shù)，它由美國Sandia國家實驗室于1996年首先提出，該技術(shù)是激光與金屬粉末同步輸送，按照預(yù)設(shè)運動軌跡使粉末快速熔化凝固，層層疊加在基板上，最終形成金屬零件[3-5]。

隨著金屬增材制造技術(shù)的不斷成熟，該技術(shù)也逐漸應(yīng)用到更多領(lǐng)域，特別是醫(yī)療器械行業(yè)，2011年荷蘭醫(yī)生給一名83歲老人安裝了一塊用增材制造技術(shù)打印出來的金屬下頜骨，這是全球首例采用增材制造植入物的臨床手術(shù)，這意味著至此醫(yī)療器械領(lǐng)域?qū)㈤_啟新的篇章。我國增材制造技術(shù)也屬于世界前列，2014年我國批準了首個增材制造的醫(yī)療器械髖臼杯[6]。目前應(yīng)用至醫(yī)療器械領(lǐng)域中最為常見的技術(shù)主要是上文提到的SLM和EBSM。

2.金屬增材制造醫(yī)療器械的優(yōu)勢及應(yīng)用

2.1 金屬增材制造醫(yī)療器械的優(yōu)勢

目前，金屬增材制造技術(shù)已應(yīng)用于航空航天、軍工、模具制造及醫(yī)療等多個領(lǐng)域，其中因金屬增材制造技術(shù)特點使其在醫(yī)療領(lǐng)域里發(fā)展極為迅速。被人熟知的傳統(tǒng)制造技術(shù)主要是通過設(shè)計模具，機械切削加工去除材料來獲得所需零件的加工方式，相對于增材制造來說被稱之“減材制造”。根據(jù)工藝特點，傳統(tǒng)金屬工藝很難實現(xiàn)一些復(fù)雜結(jié)構(gòu)，如特殊的手術(shù)器械、致密與多孔結(jié)合植入件等等，繼而不能滿足相適應(yīng)的醫(yī)療需求。相比于傳統(tǒng)金屬醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝，金屬增材制造醫(yī)療器械充分滿足了醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用特點。一是材料利用率較高，不同于減材制造，增材制造利用層層堆疊金屬粉末的加工方式，減少了由于減材帶來的不可避免的損失，從而降低成本。二是實現(xiàn)個性化定制，傳統(tǒng)精細加工，因其研發(fā)周期長、生產(chǎn)工藝復(fù)雜等特點，很難實現(xiàn)少量個性化產(chǎn)品的生產(chǎn)，金屬增材制造工藝成形過程無需任何模具或機械加工，僅利用計算機軟件設(shè)計出所需形狀的零件數(shù)據(jù)，通過數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換后即可直接打印出任意形狀的零件，可以節(jié)約昂貴的模具生產(chǎn)費用，并大幅縮減了產(chǎn)品的研制周期，從而能實現(xiàn)個性化的醫(yī)療預(yù)期用途。三是更好的生物力學(xué)性能，基于金屬增材制造的層層堆積，快速凝固等工藝特點，使得成形后的制件內(nèi)部冶金質(zhì)量均勻致密，力學(xué)強度及穩(wěn)定性得到較大提高。四是可制造復(fù)雜結(jié)構(gòu)，傳統(tǒng)工藝很難實現(xiàn)復(fù)雜的多孔結(jié)構(gòu)，有些情況下不能完全模擬人體骨骼等的特殊構(gòu)造，增材制造技術(shù)打破這一技術(shù)壁壘，可實現(xiàn)復(fù)雜器械的高效生產(chǎn)。

2.2 金屬增材制造技術(shù)在醫(yī)療器械中的應(yīng)用

2.2.1 個性化手術(shù)工具

常規(guī)的手術(shù)器具不能滿足特殊需求和特殊部位的手術(shù)要求，但個性化手術(shù)工具通常加工周期較長，導(dǎo)致錯過最佳的治療時間。金屬增材制造技術(shù)的優(yōu)勢完美的解決了這一問題，通過該技術(shù)加工個性化手術(shù)工具時具有快速、高效的優(yōu)勢，進而實現(xiàn)臨床的復(fù)雜手術(shù)需求，達到精準有效的臨床效果。

2.2.2 植入式醫(yī)療器械

金屬增材制造醫(yī)療器械最主要的應(yīng)用即為植入式醫(yī)療器械，目前已上市的金屬增材制造植入物主要有關(guān)節(jié)植入物（如髖關(guān)節(jié)，膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、骶髖關(guān)節(jié)）、脊柱植入物、創(chuàng)傷植入物（如骨釘、骨板），顱頜面植入物等，主要用于組織的修復(fù)和重建[7-10]。一般采用生物相容性較好的鈦合金、鈷鉻合金等金屬粉末打印任意形狀規(guī)格的與患者解剖結(jié)構(gòu)高度一致的植入物，增材制造植入物的微孔結(jié)構(gòu)能讓相鄰正常的骨細胞長入其中，實現(xiàn)骨整合有利于術(shù)后的恢復(fù)。

2.2.3 牙科修復(fù)

增材制造技術(shù)在牙科中的應(yīng)用已廣泛報道，據(jù)統(tǒng)計我國有94%的人口存在牙齒問題，因增材制造的技術(shù)特點和巨大的市場份額，使其在牙科修復(fù)領(lǐng)域迅速發(fā)展。傳統(tǒng)人工鑄造的義齒，制作過程較慢，返修率大；增材制造技術(shù)不僅可以實現(xiàn)自動化代替大量的人工操作，而且可打印出精密的牙科用材料，如有研究表明金屬增材制造的鈦合金牙種植體可高度還原牙槽骨的天然結(jié)構(gòu)，可在表面打印出復(fù)雜的窩溝結(jié)構(gòu)，植入后可促進成骨細胞在窩洞中的再生[11]。

3.金屬增材制造醫(yī)療器械的風(fēng)險點

金屬增材制造醫(yī)療器械目前正處于迅猛發(fā)展期，它的諸多優(yōu)點也必然會使其在臨床中廣泛應(yīng)用。然而，作為醫(yī)療領(lǐng)域的新星，金屬增材制造也必然會存在一些問題及相應(yīng)的風(fēng)險點，了解并識別這些風(fēng)險點并做到及時有效的風(fēng)險分析和防控就顯得尤為重要，本章節(jié)主要圍繞人、機、料、法、測、環(huán)6個方面闡述金屬增材制造醫(yī)療器械風(fēng)險防控要點。

3.1 人員

①人員技能。金屬增材制造醫(yī)療器械屬于新興技術(shù)，缺少具有經(jīng)驗和相應(yīng)學(xué)科背景的技術(shù)人員、生產(chǎn)人員、檢驗人員以及增材制造儀器的維護保養(yǎng)人員。為此，除招聘有專業(yè)背景的人員外，企業(yè)內(nèi)部應(yīng)定期開展培訓(xùn)學(xué)習(xí)，以保障生產(chǎn)的順利進行。②人員安全。操作增材制造機或者進行后處理的人員，可能會接觸到大量的金屬粉末，這些粉末的粒徑都＜100μm，容易通過呼吸道進入肺部或黏膜，造成呼吸道或者神經(jīng)方面損傷。為此，為避免人員安全事故的發(fā)生，企業(yè)應(yīng)嚴格規(guī)定工作人員的操作規(guī)范，必要時采取穿防護服，帶防毒面具等防護措施。③醫(yī)工交互。金屬增材制造醫(yī)療器械尤其是定制式金屬增材制造醫(yī)療器械，在整個設(shè)計生產(chǎn)過程需要大量的醫(yī)工交互環(huán)節(jié)。對于臨床機構(gòu)來說，若參與設(shè)計的臨床醫(yī)生經(jīng)驗不足，不能提供正確的設(shè)計需求，對臨床需求誤判，會導(dǎo)致無法達到臨床預(yù)期效果；對于企業(yè)從事醫(yī)工交互的設(shè)計工程師若不能了解金屬增材制造特性，且無臨床醫(yī)學(xué)知識，則不能正確的設(shè)計、建模、生產(chǎn)來實現(xiàn)臨床醫(yī)師的需求。為此，醫(yī)生設(shè)計以及工程師的設(shè)計轉(zhuǎn)化需同時滿足要求才能生產(chǎn)出合適的醫(yī)療器械。

3.2 機器

①設(shè)備爆炸。金屬增材制造設(shè)備目前不可避免會產(chǎn)生很多小微粒金屬粉塵，這些粉塵一旦聚集，可能有著火爆炸等隱患。除此之外，為防止加工過程中金屬粉末氧化，打印設(shè)備一般都需要有氬氣或氮氣等惰性氣體的保護，這些惰性氣體泄漏可能會有使人窒息的危險。因此應(yīng)對金屬增材制造設(shè)備采取防爆風(fēng)險評價和防爆措施并定期檢查儀器密封性，保證生產(chǎn)安全。②設(shè)備運轉(zhuǎn)。增材制造相關(guān)設(shè)備若未制定適宜的保養(yǎng)維護制度會對器械生產(chǎn)合格率乃至生產(chǎn)安全造成影響，因此對于增材制造設(shè)備、后處理設(shè)備、粉末回收設(shè)備、清潔設(shè)備以及檢驗設(shè)備等應(yīng)制定責(zé)任人定期保養(yǎng)維護。

3.3 材料

主要風(fēng)險在原料性能方面。金屬增材制造原材料的基本性能會直接影響最終成品的品質(zhì)。這些基本性能主要包括化學(xué)成分、顆粒形狀、粒度及粒度分布、流動性、循環(huán)使用性等幾個方面。因此選擇合適的原材料并制定嚴格的原材料儲運、檢驗規(guī)程是保證生產(chǎn)順利進行的基礎(chǔ)。

3.4 方法

①產(chǎn)品缺陷。金屬增材制造打印機一般是靠激光或電子束逐層融化金屬粉末的方式制造零件，能量過高時使得粉末過度融化甚至氣化，導(dǎo)致產(chǎn)品成形時會有微小的孔隙和缺陷。當(dāng)能量過低時則未發(fā)生熔化，無法達到打印要求。因此應(yīng)制定適用于金屬增材制造醫(yī)療器械行之有效的生產(chǎn)工藝規(guī)程和作業(yè)指導(dǎo)書，如對SLM和EBM過程中的關(guān)鍵參數(shù)（功率、光斑大小、層厚、掃描速度、掃描路徑、有效加工區(qū)域、新舊粉末比例等）進行充分的確認與驗證。②軟件風(fēng)險。與傳統(tǒng)機加工不同，增材制造醫(yī)療器械從設(shè)計、建模、打印，后處理等都需要用到軟件（如數(shù)據(jù)傳輸軟件、建模軟件、設(shè)計軟件、切片軟件、控制軟件等），因此軟件的驗證確認以及其中數(shù)據(jù)的安全問題應(yīng)予以重視。若數(shù)據(jù)保存不當(dāng)或被誤改，將會造成無法挽回的損失。

3.5 測量

①原材料檢驗。上文提到原材料風(fēng)險中主要包含其化學(xué)組成等要求，原材料也是產(chǎn)品的基礎(chǔ)，因此企業(yè)應(yīng)制定相應(yīng)的原材料檢驗規(guī)程來保障原材料安全可控。②成品檢驗。金屬增材制造醫(yī)療器械的成品檢驗是質(zhì)量控制的關(guān)鍵，應(yīng)考慮尺寸、精度、力學(xué)性能、孔徑、孔隙率、是否滿足預(yù)期用途等相關(guān)指標(biāo)，設(shè)計合理的檢驗方法和放行程序。

3.6 環(huán)境

①廠區(qū)環(huán)境。金屬增材制造的廠房內(nèi)會產(chǎn)生大量粉末，如鈦、鋁、鎂等金屬粉末懸浮在空氣中，達到一定的濃度后，如果遇到火源，會發(fā)生燃燒從而產(chǎn)生爆炸。有可能引發(fā)著火和爆炸的風(fēng)險。同時產(chǎn)生的煙塵會影響生產(chǎn)制造人員的身體。因此建立廠區(qū)內(nèi)的通風(fēng)系統(tǒng)，同時配備防塵、防火、防爆設(shè)備和器具是防止爆炸的關(guān)鍵控制點。②設(shè)備環(huán)境。金屬增材制造設(shè)備應(yīng)根據(jù)要求放置于合適的生產(chǎn)環(huán)境中，企業(yè)應(yīng)確定環(huán)境參數(shù)，如溫度、濕度等，配有溫濕度監(jiān)控儀器及控制儀器。

4.小結(jié)

金屬增材制造技術(shù)已在醫(yī)療領(lǐng)域中嶄露頭角，但目前仍無法與傳統(tǒng)加工方式平分天下。只有不斷完善金屬增材制造的技術(shù)、制定生產(chǎn)規(guī)范，完善監(jiān)管模式才能更好地利用金屬增材制造技術(shù)優(yōu)勢，使其全面應(yīng)用于臨床。本文梳理了金屬增材制造技術(shù)的研究進展，并對其應(yīng)用優(yōu)勢做以總結(jié)，最后提出生產(chǎn)過程中可能存在的風(fēng)險點，以期輔助企業(yè)及監(jiān)管部門推進金屬增材制造的發(fā)展。