山東省食品藥品審評認(rèn)證中心 （山東 濟(jì)南 250014）

內(nèi)容提要： 從醫(yī)療器械技術(shù)審評的角度對醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)常見問題進(jìn)行探討，期望能為注冊申請人開展臨床試驗(yàn)以及技術(shù)審評人員對臨床試驗(yàn)資料進(jìn)行技術(shù)審評提供一定借鑒。

自2014年《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》[1]《醫(yī)療器械注冊管理辦法》[2]以及2016年《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[3]相繼實(shí)施以來，醫(yī)療器械臨床評價(jià)工作越來越受到關(guān)注，而臨床試驗(yàn)更是注冊申請人和技術(shù)審評人員關(guān)注的重點(diǎn)。本文以山東省情況為例，從技術(shù)審評角度對第二類醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)經(jīng)常出現(xiàn)的問題進(jìn)行探討。

1.醫(yī)療器械臨床評價(jià)介紹

醫(yī)療器械的臨床評價(jià)是醫(yī)療器械研發(fā)過程中的關(guān)鍵過程，是確認(rèn)醫(yī)療器械安全性、有效性的一種重要手段。我國開展醫(yī)療器械臨床評價(jià)主要通過以下三種途徑[4]：①對于列入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄》的產(chǎn)品，進(jìn)行等同性比對；②通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價(jià)；③開展臨床試驗(yàn)。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，是指在經(jīng)資質(zhì)認(rèn)定的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，對擬申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或者驗(yàn)證的過程[3]。大部分風(fēng)險(xiǎn)較高的產(chǎn)品都需要通過臨床試驗(yàn)來評價(jià)產(chǎn)品的安全性、有效性。

2.醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)常見問題

近三年來，山東省內(nèi)申請首次產(chǎn)品注冊的醫(yī)療器械有17%左右進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。在技術(shù)審評過程中，凡是進(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品，均采用小組審評的方式開展工作，并配備具有臨床醫(yī)學(xué)背景的審評人員。主要對臨床試驗(yàn)的方案與最終報(bào)告進(jìn)行技術(shù)審評，從技術(shù)審評角度看，常存在以下問題。

2.1 評價(jià)指標(biāo)設(shè)置不合理

評價(jià)指標(biāo)反映醫(yī)療器械作用于受試對象而產(chǎn)生的各種效應(yīng)，根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康募搬t(yī)療器械的預(yù)期用途設(shè)定。臨床試驗(yàn)一般設(shè)置有效性指標(biāo)、安全性指標(biāo)及其他指標(biāo)。有效性主要是評價(jià)產(chǎn)品能否達(dá)到預(yù)期的臨床作用，是否具有確切的療效；安全性主要評價(jià)產(chǎn)品是否安全，可能帶來的危害是否在合理可接受范圍；其他方面主要評價(jià)產(chǎn)品的易用性、舒適性等。其中最關(guān)鍵的是有效性和安全性評價(jià)，應(yīng)符合臨床廣泛接受的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)，指標(biāo)的設(shè)置應(yīng)盡量客觀可量化。常存在評價(jià)指標(biāo)不具備臨床意義、隨訪時(shí)間設(shè)置不合理、康復(fù)器械未考慮中遠(yuǎn)期療效等情況。

2.2 樣本量計(jì)算不準(zhǔn)確

臨床試驗(yàn)需依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行樣本量估計(jì)，樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗(yàn)類型、I/II類錯(cuò)誤以及具有臨床意義的界值等有關(guān)，同時(shí)還應(yīng)該考慮預(yù)計(jì)排除及臨床失訪的病例數(shù)。常存在不根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對樣本量進(jìn)行估算而直接采用固定樣本量開展臨床試驗(yàn)的現(xiàn)象。

2.3 未合理設(shè)盲

設(shè)盲是指臨床試驗(yàn)中使一方或多方不知道受試者治療分配的程序。具體原則為可采用盲法的試驗(yàn)，不應(yīng)設(shè)計(jì)成開放性試驗(yàn)，可采用雙盲的，不應(yīng)采用單盲。實(shí)際情況中，常存在濫用開放性試驗(yàn)的情況，試驗(yàn)過程不設(shè)盲，出現(xiàn)結(jié)果偏倚情況，或者因?yàn)閷φ掌返倪x擇存在較大差異使設(shè)盲過程形同虛設(shè)，偏倚會干擾臨床試驗(yàn)得出正確的結(jié)論，在臨床試驗(yàn)的全過程中均須防范其發(fā)生。

2.4 臨床試驗(yàn)入組排除不規(guī)范

實(shí)施者應(yīng)按照嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行入組，常存在如納入滿足排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者，報(bào)告中未剔除的情況。

2.5 對照組的選擇不合理

臨床試驗(yàn)一般選擇證實(shí)具有良好臨床效果的已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行對照或同標(biāo)準(zhǔn)診斷治療方式進(jìn)行對照。常存在隨意選擇對照產(chǎn)品的情況，選擇的對照產(chǎn)品與申報(bào)產(chǎn)品有較大實(shí)質(zhì)性差距，無法起到對照試驗(yàn)的作用或者對照品本身存在較大問題，無法起到真實(shí)地對照作用等情況。

2.6 統(tǒng)計(jì)方式不合理

目前醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)常采用的試驗(yàn)類型主要有優(yōu)效性試驗(yàn)、非劣效性試驗(yàn)或等效性試驗(yàn)，一般采用假設(shè)檢驗(yàn)法或可信區(qū)間法進(jìn)行分析。常存在誤用統(tǒng)計(jì)分析方式的情況。

2.7 試驗(yàn)用樣本重復(fù)使用

如同一患者的樣本在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表中出現(xiàn)多次且無相關(guān)說明。一般出現(xiàn)在體外診斷試劑臨床試驗(yàn)報(bào)告中。

2.8 產(chǎn)品適應(yīng)癥與臨床試驗(yàn)不符

產(chǎn)品的每個(gè)適應(yīng)癥均需進(jìn)行臨床試驗(yàn)，或有合理性依據(jù)證明臨床試驗(yàn)所開展的適應(yīng)癥可覆蓋其他，所以每個(gè)適應(yīng)癥都應(yīng)列明研究人群。常存在臨床試驗(yàn)只進(jìn)行單一適應(yīng)癥研究且無典型性研究，但注冊申報(bào)資料中有多適應(yīng)癥情況或者研究人群未包含兒童等特殊人群情況。

2.9 各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的臨床方案不一致

對于開展多中心臨床試驗(yàn)來說，所有機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)方案應(yīng)保持一致，常出現(xiàn)不同機(jī)構(gòu)采用不同臨床試驗(yàn)方案情況。

3.小結(jié)

醫(yī)療器械種類繁多，尤其是對高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械來說，一旦發(fā)生問題，會對使用者產(chǎn)生永久的傷害，臨床試驗(yàn)作為評價(jià)產(chǎn)品安全性有效性的關(guān)鍵手段之一，必須采用更加科學(xué)有效的審評、核查方式進(jìn)行監(jiān)督。期望本文所總結(jié)歸納的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)常見問題能為醫(yī)療器械審評員、檢查員開展審評檢查工作以及注冊申請人開展臨床試驗(yàn)提供借鑒。