——曹蔚瑋 翟慧文 李濟(jì)賓 潘旭芝 張妮潔 彭望清

臨床試驗(yàn)質(zhì)量規(guī)范管理體系對(duì)于正確評(píng)價(jià)新藥的有效性和安全性,提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量以及研發(fā)新藥具有重要意義。中山大學(xué)腫瘤防治中心作為國(guó)內(nèi)首批國(guó)家新藥(抗腫瘤藥物)臨床試驗(yàn)研究中心，通過建立抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量規(guī)范管理體系，推動(dòng)了臨床試驗(yàn)質(zhì)量提升。

1 國(guó)內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀與問題

2017年，中共中央辦公廳和國(guó)務(wù)院辦公廳頒布《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》。同年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration, CFDA)加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)委員會(huì)(International Council for Harmonization, ICH)。自此，國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)互認(rèn)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格改為備案制，增加了藥審人員數(shù)量，臨床試驗(yàn)由明示許可改為默示許可等，標(biāo)志著我國(guó)藥品審評(píng)進(jìn)入“快車道”。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年全國(guó)范圍內(nèi)獲得藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)量上升至619家[1]，共批準(zhǔn)新藥臨床試驗(yàn)734項(xiàng)[2]。隨著參與臨床試驗(yàn)管理機(jī)構(gòu)數(shù)量的增加和管理法規(guī)的落實(shí)，我國(guó)臨床試驗(yàn)管理體系日趨完善。但與歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理仍存在一些問題。

1.1 研究方案設(shè)計(jì)缺乏科學(xué)性

(1)前期工作基礎(chǔ)薄弱，體現(xiàn)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不充分，項(xiàng)目前期沒有足夠的回顧性分析數(shù)據(jù)，沒有做好預(yù)研究等。

(2)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)不足，統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)(樣本量估計(jì)、隨機(jī)化、盲法、統(tǒng)計(jì)分析方法的運(yùn)用)有待提高，方案的邏輯性、嚴(yán)謹(jǐn)性、可操作性較低。

(3)研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)成不合理，分工不明確，缺乏有效的溝通與合作等。

1.2 試驗(yàn)過程缺乏規(guī)范性[3]

(1)違背/偏離方案情況常有發(fā)生。主要是違反研究方案規(guī)定的納入或排除標(biāo)準(zhǔn)；試驗(yàn)期間服用或開具方案禁止使用的藥物；部分關(guān)鍵指標(biāo)未嚴(yán)格執(zhí)行,如研究者未按照研究方案規(guī)定開具檢查項(xiàng)目等。

(2)臨床試驗(yàn)過程記錄及臨床檢查、化驗(yàn)等數(shù)據(jù)溯源存在規(guī)范性、一致性問題。方案規(guī)定的療效評(píng)價(jià)與醫(yī)生實(shí)際的療效評(píng)價(jià)不一致；不良事件(AE)和嚴(yán)重不良事件(SAE)等關(guān)鍵數(shù)據(jù)存在漏報(bào)、書寫不規(guī)范現(xiàn)象；管理、病例報(bào)告表(Case Report Form，CRF)、倫理等問題易被忽視等。

(3)臨床試驗(yàn)用藥品管理不規(guī)范。如發(fā)藥記錄表丟失，剩余藥物未見銷毀記錄，試驗(yàn)藥物保存記錄無周末記錄等。

(4)臨床試驗(yàn)生物樣本的采集、保存、運(yùn)送與交接記錄等不規(guī)范。

1.3 數(shù)據(jù)質(zhì)量有待提高

目前，在開展臨床試驗(yàn)過程中，許多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)或多或少存在真實(shí)性、完整性、準(zhǔn)確性、可靠性等問題。例如，研究分析中出現(xiàn)的數(shù)據(jù)缺失，究其原因，是受試者因遷走、依從性差等在研究尚未結(jié)束便提前退出試驗(yàn)[4]；也可能是由于采集標(biāo)本或測(cè)量中出現(xiàn)的問題，比如在抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中所采取的血液樣本過少且未檢測(cè)到有效的藥物峰值導(dǎo)致療效指標(biāo)缺失等。數(shù)據(jù)質(zhì)量對(duì)試驗(yàn)結(jié)果可能造成嚴(yán)重影響，甚至導(dǎo)致試驗(yàn)失敗。

2 體系構(gòu)建

2.1 研究設(shè)計(jì)體現(xiàn)科學(xué)性

醫(yī)院建立立項(xiàng)和倫理評(píng)審制度，對(duì)研究方案的科學(xué)性和倫理性進(jìn)行把關(guān)。臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)需要嚴(yán)格遵循《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)》《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》等要求，同時(shí)符合臨床問題導(dǎo)向和統(tǒng)計(jì)學(xué)原則[5]。研究方案還需經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)專家的審閱并確認(rèn)。

2.2 建立臨床試驗(yàn)相關(guān)制度/SOP體系

臨床試驗(yàn)過程的每個(gè)步驟及操作都應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)GCP、研究方案、技術(shù)規(guī)范、工作職責(zé)及管理規(guī)定等，并制定科學(xué)規(guī)范、操作性強(qiáng)的制度/SOP(Standard Operating Procedure)[6]。目前，常用SOP包括立項(xiàng)審核SOP，臨床試驗(yàn)項(xiàng)目啟動(dòng)SOP，受試者知情同意SOP，臨床試驗(yàn)藥物接收、保存、分發(fā)、回收、退還、銷毀SOP，研究資料收集、整理、保管SOP，SAE處理記錄SOP等[6]。

臨床試驗(yàn)的制度/SOP體系應(yīng)具備權(quán)威性、針對(duì)性、可操作性、可持續(xù)性以及標(biāo)準(zhǔn)化等特點(diǎn)。根據(jù)以上特點(diǎn)在制定SOP時(shí)從以下3個(gè)方面考慮：(1)不能出現(xiàn)同目前現(xiàn)有法規(guī)沖突的內(nèi)容；(2)可借鑒其他機(jī)構(gòu)的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，但必須考慮自身實(shí)際；(3)要結(jié)合本單位的實(shí)際。在研究開始前，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)，一旦發(fā)現(xiàn)缺陷必須修改；在具體實(shí)施中，所有參與研究的成員需嚴(yán)格遵守SOP細(xì)則。

2.3 建立臨床試驗(yàn)質(zhì)控體系

臨床試驗(yàn)管理應(yīng)遵循質(zhì)量控制(Quality Control)理論。質(zhì)量控制實(shí)施方包括兩部分：第一部分為獨(dú)立于臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的相關(guān)質(zhì)控部門，例如申辦方派出的監(jiān)察員和第三方稽查公司派出的稽查員；第二部分為臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的質(zhì)控員。無論是哪一方，都必須嚴(yán)格按照SOP進(jìn)行系統(tǒng)檢查。在實(shí)踐中，質(zhì)控員可以在試驗(yàn)啟動(dòng)初期、試驗(yàn)開展到1/2與2/3以及試驗(yàn)結(jié)束后分別進(jìn)行過程質(zhì)控。質(zhì)控內(nèi)容包括：進(jìn)行方案依從性監(jiān)查，核實(shí)入組患者是否符合最新方案要求；核實(shí)研究者是否按照研究方案和“研究者授權(quán)表”進(jìn)行相應(yīng)操作等。在檢查之前，質(zhì)控員要通知相關(guān)研究者做好準(zhǔn)備，需準(zhǔn)備資料包括研究者手冊(cè)、原始病歷、知情同意書、CRF等。在質(zhì)控過程中，質(zhì)控員應(yīng)對(duì)CRF進(jìn)行抽查，抽查比例不少于10%～20%，檢查例數(shù)則不能少于5例[7]。針對(duì)試驗(yàn)過程缺乏規(guī)范性的問題，還應(yīng)嚴(yán)格按照研究方案的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選/入組受試者；建立臨床試驗(yàn)中心化藥房，對(duì)試驗(yàn)用藥品進(jìn)行集中統(tǒng)一管理；制定生物樣本管理體系，覆蓋采集、運(yùn)輸、檢測(cè)直至銷毀全過程，確保生物樣本的安全性、真實(shí)性等。

2.4 建立SAE報(bào)告管理體系

嚴(yán)重不良事件報(bào)告是整個(gè)臨床試驗(yàn)檢查中非常值得關(guān)注的環(huán)節(jié)。加強(qiáng)受試者的依從性教育，告知受試者要主動(dòng)及時(shí)報(bào)告試驗(yàn)過程中的不適；加強(qiáng)研究者對(duì)不良事件(Adverse Event，AE)和嚴(yán)重不良事件(Serious Adverse Event，SAE)的上報(bào)流程培訓(xùn)，關(guān)注受試者在試驗(yàn)過程中的不良反應(yīng)；申辦方加大監(jiān)查力度，主動(dòng)發(fā)現(xiàn)AE、SAE以及合并用藥情況等。研究者在了解到發(fā)生SAE之后，填寫SAE報(bào)告表，于24h內(nèi)發(fā)送至藥品監(jiān)督管理部門和倫理委員會(huì)以及CRO公司藥物警戒部門的醫(yī)院監(jiān)查員或藥物警戒專員[8]。報(bào)告過程規(guī)范流程為：(1)發(fā)現(xiàn)SAE后，研究者必須在24h內(nèi)向申辦方匯報(bào)，申辦方根據(jù)SOP產(chǎn)生疑問表并通知研究者；(2)研究者根據(jù)疑問表對(duì)SAE報(bào)告進(jìn)行重新修改；(3)將修改后的SAE報(bào)告發(fā)還申辦方。同時(shí)，申辦方的臨床試驗(yàn)監(jiān)查員(Clinical Research Associate, CRA)通過SAE報(bào)告對(duì)研究者解答信息進(jìn)行確認(rèn)，確保其與原始病例中所記載信息相符，并關(guān)注重要信息是否遺漏。為確保受試者的權(quán)益及臨床試驗(yàn)的安全性、可靠性，研究者所在醫(yī)院應(yīng)制定SAE揭盲機(jī)制，全面評(píng)估SAE對(duì)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)可能造成的影響。

2.5 建立數(shù)據(jù)質(zhì)量管理體系

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量管理關(guān)系到臨床試驗(yàn)的質(zhì)量和結(jié)果的可靠性、可信度。數(shù)據(jù)管理的目的是保證研究過程科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，資料收集真實(shí)可靠，資料存放安全有序，最終把研究對(duì)象的資料(數(shù)據(jù))及時(shí)、完整、準(zhǔn)確地記錄于CRF或數(shù)據(jù)庫(kù)(表)中，經(jīng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，得到真實(shí)、可信的研究結(jié)論[9]。數(shù)據(jù)管理需遵循《臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》《臨床試驗(yàn)的電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)指導(dǎo)原則》等要求。

數(shù)據(jù)質(zhì)量管理貫穿臨床試驗(yàn)全過程。研究設(shè)計(jì)階段包括研究方案制定，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，CRF表的設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)庫(kù)的建立與測(cè)試，制定數(shù)據(jù)錄入的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，數(shù)據(jù)錄入人員培訓(xùn)等。研究實(shí)施階段包括數(shù)據(jù)的錄入、核查、質(zhì)疑管理和質(zhì)量控制等。研究結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行數(shù)據(jù)審核、數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定、數(shù)據(jù)導(dǎo)出、完成統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告等。

隨著計(jì)算機(jī)和信息技術(shù)的發(fā)展，越來越多的臨床試驗(yàn)開始采用電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(Electronic Data Capture，EDC)完成數(shù)據(jù)收集、質(zhì)控等過程，大大提高了研究效率。

2.6 建立臨床試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估體系

由于新藥在進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前，尚未有任何有關(guān)人體試驗(yàn)的數(shù)據(jù)以及經(jīng)驗(yàn)，因此，臨床評(píng)價(jià)存在極高的風(fēng)險(xiǎn)。所有臨床試驗(yàn)都必須進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，主要評(píng)價(jià)抗腫瘤藥物的安全性和療效，療效終點(diǎn)指標(biāo)是顯示臨床受益的證據(jù)。對(duì)于抗腫瘤藥物的臨床試驗(yàn)，多采用總生存期(Overall Survival)、無進(jìn)展生存期(Progress-Free Survival)、客觀緩解率(Objective Response Rate)、疾病進(jìn)展時(shí)間、治療失敗時(shí)間、生活質(zhì)量(Quality of Life)以及生物標(biāo)記物等，應(yīng)根據(jù)所研究的藥物類別、腫瘤類型、當(dāng)前臨床治療狀況以及研究目標(biāo)等綜合考慮[10]，選擇合適的主要和次要療效觀察指標(biāo)，最終得到科學(xué)、合理的結(jié)論。臨床試驗(yàn)的結(jié)果報(bào)告需嚴(yán)格遵循CONSROT指南(Consolidated Standards of Reporting Trials)要求，真實(shí)、準(zhǔn)確、完整地報(bào)告臨床試驗(yàn)結(jié)果。

3 結(jié)論

基于多年臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，本研究分析了臨床試驗(yàn)質(zhì)量規(guī)范管理體系實(shí)踐的基本路徑。2018年，該中心共成功受理各類臨床研究項(xiàng)目345項(xiàng)，I期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目新立項(xiàng)22項(xiàng)，累積在研項(xiàng)目達(dá)45項(xiàng)；接受國(guó)家CFDA現(xiàn)場(chǎng)核查9次，省級(jí)藥監(jiān)部門核查1次，申辦方或第三方稽查21次。實(shí)踐證明，質(zhì)量規(guī)范管理體系的構(gòu)建對(duì)于開展規(guī)范化的臨床試驗(yàn)以及患者、醫(yī)生、研究團(tuán)隊(duì)、醫(yī)院、社會(huì)都具有重要意義。在臨床試驗(yàn)過程中，患者可能獲得更好的治療；高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)有助于提升團(tuán)隊(duì)的學(xué)術(shù)能力和?？坡曌u(yù)度；研究醫(yī)師可早期接觸新藥(新的診療方法)，了解相關(guān)機(jī)制；研究產(chǎn)出的成果可改寫或被收錄進(jìn)臨床診療指南，進(jìn)一步鞏固強(qiáng)勢(shì)病種，擴(kuò)充優(yōu)勢(shì)病種，增強(qiáng)特色病種的學(xué)術(shù)影響。對(duì)于社會(huì)而言，則有助于促進(jìn)臨床循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐，進(jìn)而提高臨床醫(yī)療水平。

臨床試驗(yàn)的開展，可將豐富的臨床資源轉(zhuǎn)化為臨床研究資源、臨床研究成果，最終轉(zhuǎn)化為臨床服務(wù)能力和科技競(jìng)爭(zhēng)力。堅(jiān)持以臨床研究為導(dǎo)向，以重大疾病/重大醫(yī)療需求為引領(lǐng)，是研究型醫(yī)院發(fā)展與學(xué)科建設(shè)的必由之路。