趙勵(lì)彥

(北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)，北京 100191，zgywyls2006@bjmu.edu.cn)

1 背景

整群隨機(jī)試驗(yàn)(Cluster Randomized Trial，CRT)適合于在醫(yī)療實(shí)踐、醫(yī)院病區(qū)、學(xué)校和社區(qū)層面進(jìn)行研究干預(yù)的有效性評(píng)估，這種設(shè)計(jì)可以更好地避免不同干預(yù)之間的污染[1-3]。它將受試者以群組為單位隨機(jī)分配，一個(gè)群組內(nèi)的受試者或者接受干預(yù)，或者成為對(duì)照。CRT不同于發(fā)生在個(gè)體水平的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。CRT總是比個(gè)體隨機(jī)試驗(yàn)需要更多的受試者，由于組群內(nèi)個(gè)體的反應(yīng)比群間個(gè)體的反應(yīng)有更大的相似性，即存在群內(nèi)相關(guān)，這就使研究的有效樣本量減少[1]。CRT也更容易產(chǎn)生偏倚，包括組群之間的基線不平衡、招募偏倚、執(zhí)行偏倚和退出偏倚[1]。由于CRT設(shè)計(jì)的特殊性，因此面臨多方面的倫理挑戰(zhàn)[4-9]。本文就這些可能存在的倫理問(wèn)題結(jié)合實(shí)例進(jìn)行討論。

2 受試者

2.1 “人體受試者”的概念

我國(guó)法規(guī)中對(duì)受試者的概念包括：《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》中“受試者”是指被招募參加臨床試驗(yàn)的個(gè)人，既可以是臨床試驗(yàn)中接受試驗(yàn)用體外診斷試劑檢測(cè)的人員，也可以是對(duì)照人員；《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》中“受試者”是指參加生物醫(yī)學(xué)研究的個(gè)人，可以作為試驗(yàn)組，或?qū)φ战M，或觀察組，包括健康自愿者，或是與試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)人群無(wú)直接相關(guān)性的自愿參加者，或是來(lái)自試驗(yàn)用藥所針對(duì)的患病人群，均是針對(duì)臨床試驗(yàn)中的受試者進(jìn)行定義的。美國(guó)聯(lián)邦受試者保護(hù)通則(Common Rule)中關(guān)于受試者的定義更加廣泛，泛指所有參與人體研究的人，此定義中人體受試者指的是一個(gè)活的個(gè)體，研究者通過(guò)干預(yù)或與該個(gè)體進(jìn)行互動(dòng)獲取、使用、研究或分析其信息或生物樣本，或者獲得、使用、研究、分析或是產(chǎn)生可識(shí)別的隱私信息或可識(shí)別的生物樣本，這兩種情況均屬于涉及“人體受試者”[10]。筆者以前文提到的CRT例子來(lái)分析一下誰(shuí)是受試者，這些受試者的概念是否適用于CRT研究來(lái)界定“人體受試者”。

2.2 界定誰(shuí)是“人體受試者”

以一個(gè)示例來(lái)分析“人體受試者”的定義。一項(xiàng)研究為：該研究的目的評(píng)價(jià)一項(xiàng)尚未在臨床使用的“血管功能”評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)降低冠心病和心肌梗死發(fā)病率和死亡率的影響。研究的干預(yù)措施為：對(duì)心內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行培訓(xùn)，包括：對(duì)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者開(kāi)具“血管功能檢查單”，以及學(xué)習(xí)如何解讀血管功能檢測(cè)結(jié)果。分配到對(duì)照組的心內(nèi)科醫(yī)生不接受相關(guān)培訓(xùn)，不給患者開(kāi)“血管功能檢測(cè)單”。18家醫(yī)院的心內(nèi)科門(mén)診被隨機(jī)分配到干預(yù)或?qū)φ战M。主要分析指標(biāo)：在3、6、9、12個(gè)月時(shí)檢測(cè)患者的血脂、血壓、血糖、體重指數(shù)、生活方式改變情況；醫(yī)生開(kāi)出降脂、降壓和降血糖藥物處方的情況。

該CRT中，人體受試者可能涉及兩類(lèi)人：第一類(lèi)，符合該研究入選標(biāo)準(zhǔn)，到心內(nèi)科就診的患者應(yīng)該作為受試者，這可能不會(huì)引起什么爭(zhēng)議。第二類(lèi)，醫(yī)院的醫(yī)生，如果認(rèn)為其開(kāi)展的是常規(guī)臨床診療工作，那么不應(yīng)該將其作為受試者，尤其是分到對(duì)照組的醫(yī)生，他們沒(méi)有接受任何干預(yù)，完全是常規(guī)醫(yī)療工作。

根據(jù)美國(guó)聯(lián)邦受試者保護(hù)通則定義的兩種情況：①研究者通過(guò)干預(yù)或與該個(gè)體進(jìn)行互動(dòng)獲取、使用、研究或分析其信息或生物樣本；②獲得、使用、研究、分析或是產(chǎn)生可識(shí)別的隱私信息或可識(shí)別的生物樣本[10]。所有參與的患者均接受了干預(yù)(對(duì)照組雖然沒(méi)有接受新指標(biāo)檢查，但是同樣要在3、6、9、12個(gè)月接受隨訪，并進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè))，滿足了“人類(lèi)受試者”的第1條標(biāo)準(zhǔn)。此外，所有參與患者的可識(shí)別的隱私信息會(huì)被采集，滿足了“人體受試者”的第2條標(biāo)準(zhǔn)。醫(yī)生在研究中，干預(yù)組的醫(yī)生要接受培訓(xùn)，對(duì)其常規(guī)診療工作進(jìn)行干預(yù)(增開(kāi)血管功能檢測(cè)的單子)，而且兩組的醫(yī)生診療工作的數(shù)據(jù)也會(huì)被采集用于研究。因此，同樣滿足兩條“人類(lèi)受試者”的判斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該獲得他們的知情同意。

在該示例中，醫(yī)生不僅接受干預(yù)，而且還采集了他們的數(shù)據(jù)，有充分的理由被認(rèn)為是受試者。但是，有很多CRT研究，醫(yī)生僅僅是被干預(yù)的對(duì)象，不會(huì)采集醫(yī)生的數(shù)據(jù)。如果僅對(duì)醫(yī)生進(jìn)行干預(yù)，醫(yī)生應(yīng)該作為受試者嗎？“渥太華聲明”認(rèn)為除了美國(guó)聯(lián)邦受試者保護(hù)通則定義的兩種情況外，人體受試者在CRT中應(yīng)該還包括以下兩種情況：①是研究中干預(yù)或?qū)φ盏慕邮苷撸虎谑茄芯坎僮骰驅(qū)φ窄h(huán)境的直接目標(biāo)[11]。根據(jù)渥太華聲明，即使不會(huì)采集醫(yī)生的任何數(shù)據(jù)，只要其作為研究中被干預(yù)或?qū)φ盏膶?duì)象，即可視為人體受試者[11]。由于不同的人群可能以不同的方式參與CRT，受試者的識(shí)別是復(fù)雜的。渥太華聲明指出，受試者是直接受研究行為影響的人，并將受試者定義為“其利益可能因研究干預(yù)或數(shù)據(jù)收集流程而受到影響的個(gè)人”，包括上述的四種情況[11]。例如，一項(xiàng)研究同伴支持計(jì)劃對(duì)海洛因成癮者進(jìn)行美沙酮維持治療保持率的影響，該研究是采用CRT設(shè)計(jì)，評(píng)估了社工支持干預(yù)與常規(guī)治療相比，是否能夠提高海洛因成癮者在美沙酮門(mén)診的保持率。14個(gè)美沙酮門(mén)診按規(guī)模進(jìn)行分層，并隨機(jī)分配到兩個(gè)研究組：常規(guī)治療組和社工支持組。醫(yī)務(wù)人員招募18歲以上，首次接受美沙酮治療的海洛因成癮者參加。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是從開(kāi)始接受治療至12個(gè)月，患者在美沙酮門(mén)診的保持率以及尿檢陽(yáng)性率。主要研究目的是評(píng)估社工的參與對(duì)美沙酮治療有效率的影響。社工支持是指患者定期與“接受過(guò)研究團(tuán)隊(duì)培訓(xùn)的社工”會(huì)面，在每次會(huì)面時(shí)為患者提供一對(duì)一的支持，包括對(duì)患者進(jìn)行禁毒教育；為患者提供心理咨詢；督促?zèng)]有按照要求來(lái)門(mén)診服藥的患者按時(shí)服藥。研究者招募的社工是專(zhuān)業(yè)的禁毒社工，要對(duì)其進(jìn)行支持計(jì)劃的培訓(xùn)，禁毒社工所分配的患者均為其工作范圍內(nèi)的患者。在此示例中，依據(jù)美國(guó)聯(lián)邦受試者保護(hù)通則定義的兩種情況，被招募的美沙酮門(mén)診的患者均符合，毫無(wú)疑問(wèn)屬于“受試者”，而此研究中的實(shí)施支持的“社工”則不屬于“受試者”。但是，如果按照“渥太華聲明”的另外兩種情況來(lái)判斷，“社工”符合其中的“是研究中干預(yù)或?qū)φ盏慕邮苷摺薄Ｒ驗(yàn)?，他們同樣被招募，接受研究人員的干預(yù)，為患者提供支持。而且研究目標(biāo)是為了評(píng)估社工的參與對(duì)美沙酮治療有效率的影響。因此，社工也應(yīng)該屬于受試者。

綜上，在確定CRT中誰(shuí)是受試者，可能參考“渥太華聲明”的四項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)更符合倫理，即①是研究中干預(yù)或?qū)φ盏慕邮苷?；②是研究操作或?qū)φ窄h(huán)境的直接目標(biāo)[11]；③研究人員為了收集數(shù)據(jù)與其進(jìn)行互動(dòng)；④研究者獲取了他的可識(shí)別的隱私信息[11]。

3 知情同意

知情同意是尊重這一基本倫理原則的具體體現(xiàn)，該原則要求尊重個(gè)人的自主選擇。有效知情同意必須是充分的、自愿的和經(jīng)過(guò)考慮的知情[12]。CRT設(shè)計(jì)的特殊性對(duì)知情同意提出了挑戰(zhàn)。

第一，這與CRT的方法本身有關(guān)。例如，采用CRT設(shè)計(jì)研究行為或教育干預(yù)效果，如果對(duì)受試者進(jìn)行知情同意可能會(huì)導(dǎo)致信息污染，影響研究的科學(xué)性或是導(dǎo)致樣本選擇偏倚。Kennedy等采用CRT設(shè)計(jì)，研究一套以患者為中心的教育材料對(duì)患者了解疾病、焦慮癥狀以及生活質(zhì)量的影響。納入的受試者來(lái)自長(zhǎng)期隨訪的潰瘍性結(jié)腸炎患者，他們?cè)谕粋€(gè)門(mén)診就診，經(jīng)常會(huì)見(jiàn)面。為了避免信息污染，研究者沒(méi)有采用個(gè)體水平的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)(Randomized Control Trial, RCT)，而是以組群將受試者隨機(jī)在接受教育材料干預(yù)組和對(duì)照組[13]。同時(shí)，為了避免對(duì)照組會(huì)向干預(yù)組了解教育材料，研究者申請(qǐng)了免除知情同意[13]。當(dāng)知情同意過(guò)程會(huì)引起受試者選擇和結(jié)果的偏倚時(shí)，如果研究風(fēng)險(xiǎn)不大于最小風(fēng)險(xiǎn)，一般倫理委員會(huì)考慮豁免或變更知情同意[14]。

第二，有些CRT研究，可能涉及非常廣泛的人群和地區(qū)，獲得個(gè)體知情同意幾乎是不可行的，例如，在全國(guó)范圍評(píng)價(jià)一個(gè)新的衛(wèi)生政策是否對(duì)降低吸煙率有效[15]。實(shí)施干預(yù)的單位是城市，即干預(yù)組城市推廣該衛(wèi)生政策，對(duì)照組城市不給予任何干預(yù)。這種情況，不可能獲得每個(gè)受試者的知情同意。這項(xiàng)干預(yù)是基于城市進(jìn)行的，研究者不可能尊重每位市民的意見(jiàn)來(lái)決定實(shí)施或不實(shí)施這項(xiàng)衛(wèi)生政策干預(yù)；即使有人不同意，實(shí)際上還是無(wú)法不受影響，除非搬家。

第三，在一些CRT研究中，組群隨機(jī)過(guò)程發(fā)生在受試者納入之前。例如，Mullany等人將50～100個(gè)家庭作為一個(gè)組群，多個(gè)組群被隨機(jī)分配到三組：用洗必泰擦洗新生兒臍部殘端；用肥皂水清洗新生兒臍部殘端；保持殘端干燥(標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理對(duì)照)[16]。從2002年至2005年，研究者對(duì)組群中妊娠六個(gè)月的孕婦進(jìn)行招募，完成知情同意過(guò)程。由于研究開(kāi)始時(shí)，大部分組群中的婦女尚未懷孕，但組群隨機(jī)已完成，即隨機(jī)分組發(fā)生在大多數(shù)婦女懷孕6個(gè)月之前，因此不可能事先獲得隨機(jī)化的知情同意[16]。

針對(duì)CRT知情同意過(guò)程中可能面臨的挑戰(zhàn)，一些研究提出了豁免或變革知情同意的建議。

3.1 豁免或變更知情同意

McRae等報(bào)道CRT涉及以下兩種情況時(shí)可以向倫理委員會(huì)申請(qǐng)免除或變更知情同意：第一,當(dāng)CRT涉及組群級(jí)別的干預(yù)或組群規(guī)模過(guò)大，無(wú)法獲得每位受試者的知情同意；第二,在知情同意過(guò)程中披露的信息可能?chē)?yán)重影響研究結(jié)果或?qū)е逻x擇偏差[14]。我國(guó)對(duì)于免除知情同意在《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》中提及，但僅限于既往數(shù)據(jù)和標(biāo)本研究。美國(guó)聯(lián)邦受試者保護(hù)通則中對(duì)豁免或變更知情同意的要求：①研究不大于最小風(fēng)險(xiǎn)；②豁免或變更知情同意不會(huì)對(duì)受試者權(quán)益和福利造成不利影響；③未經(jīng)豁免或變更，研究無(wú)法實(shí)施；④在適當(dāng)情況下，盡早將相關(guān)信息告知受試者[10]。可行性分析包括多種因素，例如，人群過(guò)于龐大、人群分散、研究人員不足、缺少相應(yīng)的研究經(jīng)費(fèi)、知情同意過(guò)程復(fù)雜等，需要綜合衡量是否確實(shí)不具備可行性的判斷[17]。這種情況，如果倫理委員會(huì)批準(zhǔn)免除知情同意，建議盡量向受試者提供有關(guān)研究的信息，例如，在候診區(qū)播放相關(guān)研究的宣傳片、發(fā)放傳單等。當(dāng)然，這種信息提供方式不能等同于知情同意的要求。還有一些研究，可能是因?yàn)楦嬷茉囌呦嚓P(guān)信息會(huì)影響研究的科學(xué)性，建議研究結(jié)束后盡快將相關(guān)信息告知受試者，如果受試者不同意使用采集到的數(shù)據(jù)，要尊重受試者的決定[15]。

3.2 知情同意在組群隨機(jī)化之后的合理性

在一些CRT研究中，組群隨機(jī)過(guò)程發(fā)生在受試者納入之前，受試者在哪個(gè)組群就接受相應(yīng)的干預(yù)，即組群隨機(jī)化的過(guò)程發(fā)生在個(gè)體知情同意之前。在這種情況下，有學(xué)者認(rèn)為，研究者必須在整群隨機(jī)之后盡快獲得受試者的知情同意，也就是說(shuō)在任何干預(yù)實(shí)施或數(shù)據(jù)收集前盡快獲得受試者的同意[18]。在Mullany等人的研究中，隨機(jī)化后獲得知情同意符合倫理原則，因?yàn)闈撛诘氖茉囌呷匀豢梢宰杂蛇x擇是否參加試驗(yàn)[14]或研究。只要盡可能早地接觸潛在的研究對(duì)象，在干預(yù)或數(shù)據(jù)收集之前獲得其知情同意，是可以滿足基本的倫理原則的。雖然沒(méi)有獲得隨機(jī)化的同意，但研究對(duì)象仍有機(jī)會(huì)在暴露于風(fēng)險(xiǎn)之前，隨時(shí)退出研究[14-15]。

有效的知情同意要求前瞻性研究對(duì)象獲得為受試者提供充分的信息，使一個(gè)理性人能夠做出負(fù)責(zé)任的決定。對(duì)于CRT，在整群隨機(jī)后，向組群中的受試者征求知情同意是否可以根據(jù)組群被分配到哪個(gè)組來(lái)制定相應(yīng)的知情同意書(shū)。一般告知的信息應(yīng)包括研究目的和所有干預(yù)的描述，但是，當(dāng)組群已經(jīng)被隨機(jī)分配至某種特定的干預(yù)組時(shí)，其他分配到別的組群的干預(yù)對(duì)受試者而言就不存在了。因此，有學(xué)者認(rèn)為對(duì)于不同干預(yù)組群可以進(jìn)行個(gè)性化的知情同意，不在本組群發(fā)生的干預(yù)可以不做介紹，這可能會(huì)減少信息污染的可能[14-15]。

4 弱勢(shì)群體

《赫爾辛基宣言》中對(duì)弱勢(shì)群體的定義為：一些群體和個(gè)人特別脆弱，他們更有可能被虐待或遭受額外的傷害。弱勢(shì)群體包括兒童、無(wú)自主知情能力的成年人、處于從屬地位的人員等。CRT如果有充分的理由納入弱勢(shì)群體，一定要對(duì)他們有足夠的保護(hù)。CRT研究中的弱勢(shì)群體更容易被忽視，因?yàn)檫@些弱勢(shì)人群在組群中的存在可能被隱藏[11]。因此，研究者可能無(wú)法對(duì)其進(jìn)行必要的保護(hù)。弱勢(shì)人群被忽視或隱藏的原因包括：第一，弱勢(shì)人群僅是很少的一部分人；第二，組群中的個(gè)體通常不被認(rèn)為是脆弱的、需要額外保護(hù)的人群，例如，一些研究中的醫(yī)護(hù)人員、教師或其他雇員，他們可能會(huì)感到有壓力，必須要參與他們所在機(jī)構(gòu)研究，不能做出自主的選擇。

倫理委員會(huì)應(yīng)該關(guān)注CRT研究是否可能包含弱勢(shì)人群。如果涉及的話，應(yīng)確保研究的獲益和風(fēng)險(xiǎn)對(duì)這一人群是可接受的。例如，從屬地位的人群，因?yàn)槭钦弘S機(jī)，有些人可能無(wú)法自由拒絕研究，倫理委員會(huì)應(yīng)特別注意這些人的招募、隱私和知情同意流程[14-15,19]。

5 總結(jié)

本文針對(duì)CRT可能面臨的主要倫理挑戰(zhàn)，即受試者的界定、知情同意過(guò)程和弱勢(shì)群體的保護(hù)進(jìn)行了分析。CRT在許多研究中越來(lái)越受到重視，希望能有更多的研究者參與CRT設(shè)計(jì)、審查和實(shí)施過(guò)程中面臨的倫理挑戰(zhàn)的討論，為研究者以及倫理委員會(huì)提供相關(guān)的參考，優(yōu)化設(shè)計(jì)、規(guī)范審查、更好地實(shí)現(xiàn)研究的價(jià)值。