論醫(yī)藥學(xué)人體試驗中知情同意的倫理審查

楊舒珺

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院科研科，天津 300211，156679765@qq.com)

1 研究對象和方法

1.1 研究對象

本文以某三甲醫(yī)院倫理委員會2012—2019年期間全部進行倫理會議審查的項目，包括藥物臨床試驗項目、器械臨床試驗項目和科研項目的知情同意書、倫理審查檔案記錄及資料為調(diào)查對象，調(diào)查該倫理委員會對涉及人的醫(yī)藥學(xué)研究的知情同意倫理審查的情況，統(tǒng)計數(shù)據(jù)進行分析[1]。

1.2 研究方法

文獻分析法。參考世界醫(yī)學(xué)大會的《赫爾辛基宣言》[2]、我國原國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)2010年頒發(fā)的《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》[3]和2016年頒發(fā)的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》[4]等相關(guān)法規(guī)，設(shè)計知情同意書要素調(diào)查表。將知情同意書的具體內(nèi)容和23個倫理審查要素的缺失情況進行統(tǒng)計、比較和分析。查閱某三甲醫(yī)院倫理委員會對審查項目的會議記錄，統(tǒng)計會議記錄中委員討論的涉及知情同意書的相關(guān)問題進行分析討論。

2 結(jié)果和討論

本文分別通過知情同意的形式審查、會議審查和跟蹤審查三個方面對某三甲醫(yī)院倫理委員會2012—2019年期間對藥物臨床試驗、器械臨床試驗和科研項目的知情同意的倫理審查情況進行研究分析，具體討論如下：

2.1 形式審查的問題

對知情同意倫理審查的形式審查主要是指對知情同意書內(nèi)容要素的形式審查。知情同意書的要素應(yīng)包括[5-8]：①項目名稱、申辦方、研究者；②版本號和版本日期；③項目研究背景；④項目研究目的；⑤試驗流程；⑥試驗期限；⑦隨訪的次數(shù)和過程；⑧試驗分組情況說明；⑨入選/排除標準；⑩試驗可能的受益；試驗可能的風(fēng)險；說明是一項試驗研究，而非臨床醫(yī)療工作；試驗藥物及檢查是否免費；參與的檢查是否是臨床必需的；替代治療方法；試驗保密及保護受試者隱私；試驗的保險及賠償；受試者的權(quán)利告知(自愿、自由參加及退出)；受試者簽名、日期及聯(lián)系方式；研究者簽名、日期及聯(lián)系方式；法定代理人簽名、日期及聯(lián)系方式；倫理委員會的聯(lián)系人及聯(lián)系方式；受試者有充分的時間考慮是否參加研究。

2012—2019年某三甲醫(yī)院倫理委員會共對183個涉及人的醫(yī)藥學(xué)研究進行了會議審查，除去21個免知情同意書的試劑盒類研究項目，進行知情同意書形式審查分析的樣本共162份。其中按照不同類別試驗知情同意書要素缺失情況分析見表1，可分為藥物臨床試驗的知情同意書99份，器械臨床試驗的知情同意書36份，科研試驗的知情同意書27份。

表1 不同類型試驗知情同意書要素缺失一覽表[n(%)]

由表1可見，從知情同意書的要素的缺失情況來看，三種類別試驗中，只有試驗可能的風(fēng)險、說明是一項試驗研究，而非臨床醫(yī)療工作、試驗保密及保護受試者隱私、受試者的權(quán)利告知(自愿、自由參加及退出)這5個要素知情同意書中都具備，沒有缺失。從要素缺失的類別數(shù)量看，藥物臨床試驗缺失的要素類別最少，只有10個要素缺失；科研試驗缺失的要素類別最多，有16個要素缺失；器械臨床試驗缺失的要素類別居中，有15個要素缺失。說明我國現(xiàn)階段，藥物臨床試驗倫理審查的要求明顯嚴格于器械臨床試驗和科研試驗，因此，在知情同意書的內(nèi)容完整度上，存在一定的水平差異。同時，在分析樣本中還發(fā)現(xiàn)國際多中心的藥物或器械臨床試驗知情同意書的要素完整度最高，而研究者自主發(fā)起的科研試驗知情同意書的要素完整度最低。主要原因在于國際多中心臨床試驗的申辦方多為跨國企業(yè)，有專業(yè)的團隊設(shè)計完善知情同意書。而研究者對知情同意書的認知不夠，通常是為了申報科研試驗項目而撰寫知情同意書，缺少對倫理必要因素的了解，因此在撰寫過程中不得要領(lǐng)，而主要原因還是倫理意識淡薄，沒有完全意識到知情同意書對受試者保護的重要性。最后還發(fā)現(xiàn)2012—2016年，知情同意書的要素完整度較差，2016年之后知情同意書的要素完整度較高。這與國家相關(guān)法規(guī)的出臺有很大作用，尤其是2016年我國原CFDA頒發(fā)的《醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表范本》等六個文件的通告，其中提供了器械臨床試驗的知情同意書范本，可以看到之后大部分器械臨床試驗的知情同意書都采用了此范本，大大提高了知情同意書的要素完整度。

通過對上述樣本的分析，筆者認為知情同意書要素的缺失分為內(nèi)外兩個方面的原因。內(nèi)在原因是申辦者或研究者忽視了知情同意書的重要性，缺少對相關(guān)法規(guī)的學(xué)習(xí)和認識，在設(shè)計編寫知情同意書的過程中沒有充分考慮受試者的權(quán)益，因此造成要素缺失。外在原因是缺少監(jiān)督管理，國家相關(guān)的政策法規(guī)出臺之后，知情同意書的水平明顯在提高，這就是監(jiān)督管理的作用，有明確的法規(guī)規(guī)范和指導(dǎo)原則可以幫助申辦方或研究者提高知情同意書的撰寫水平。同時，倫理委員會辦公室對知情同意書的要求不夠明確，沒有提供申辦方或研究者一個標準的知情同意書要素的要求，這也是管理的問題。由于醫(yī)藥學(xué)研究根據(jù)不同分類和國內(nèi)外申辦方的差別，不能要求所有的知情同意書使用統(tǒng)一的模板，尤其是多中心的臨床研究，各個中心使用的知情同意書的模板是一致的，無法更改。但是，作為倫理辦公室是可以要求申辦方和研究者根據(jù)本研究中心的情況，完善知情同意書的要素[9]，例如提供倫理辦公室的電話、地址和聯(lián)系人，還有知情同意書雖然寫了倫理委員會的信息，但是發(fā)現(xiàn)聯(lián)系人和聯(lián)系方式寫的都是錯誤的，因此，有一個明確的知情同意書的要求和說明是非常有必要的。

2.2 會議審查的問題

會議審查指倫理委員會召開倫理審查會議，在會議上對醫(yī)藥學(xué)研究人體試驗進行集中審查，尤其是對知情同意的審查，要求研究者根據(jù)研究內(nèi)容和知情同意進行匯報，倫理委員會委員根據(jù)匯報內(nèi)容提問并討論，最后根據(jù)討論結(jié)果進行投票決定。查閱某三甲醫(yī)院2012—2019年期間倫理委員會全部會議審查項目共162份的倫理審查會議記錄的討論情況。

根據(jù)162個項目的會議記錄，整理委員提出涉及知情同意方面的討論問題主要集中在三個方面：一是試驗可能的風(fēng)險問題，包括SAE(嚴重不良事件)、AE(不良事件)和副作用風(fēng)險發(fā)生的可能性，試驗的安全性評估情況和安慰劑對照組的風(fēng)險等；二是試驗設(shè)計是否合理，包括入選/排除標準的設(shè)定，試驗時間和用藥時間的合理性及療效，取樣、采血問題，治療方法問題和觀察指標問題；三是受試者受益情況的問題，包括受試者參與試驗?zāi)男┦撬幬锖蜋z查是免費的，以及受試者的直接受益、補償、交通費和保險等費用，關(guān)于受試者在結(jié)束試驗后的后續(xù)治療問題。

對比知情同意書的形式審查和會議審查的內(nèi)容，可以發(fā)現(xiàn)，兩者審查的側(cè)重點不同。形式審查的重點在于信息要素是否完整，應(yīng)向受試者提供的試驗基本情況和對受試者的保護辦法是否能完全告知。而在會議審查過程中，委員們對于知情同意書的審查側(cè)重于告知的內(nèi)容是否科學(xué)、公正、合理。例如，會議審查集中提到的受試者的風(fēng)險情況，試驗的保險和賠償，入選/排除標準的設(shè)定，試驗時間和用藥時間的合理性等問題，這些內(nèi)容在知情同意書中缺失率很小，但是委員依舊集中進行詢問。因為這些內(nèi)容直接關(guān)系到試驗設(shè)計的科學(xué)性和受試者的受益和風(fēng)險，所以不能僅僅因為知情同意書中提及了這些信息，就簡單地認可其已經(jīng)盡到了告知的義務(wù)，更重要的是審查這些內(nèi)容是否具有可行性，是否和研究內(nèi)容一致，以及是否真正地做到尊重受試者的知情權(quán)，科學(xué)、合理地保護受試者的權(quán)益。同時，很多形式審查中存在的問題并沒有被委員們在會議上提及，這也是有待完善的，形式審查和會議審查一定要做到相輔相成，形式審查要保證知情同意書的信息要素完整，會議審查要在此基礎(chǔ)上對信息進行深入討論和審查，保證整個知情同意過程的倫理性原則。

通過對會議審查記錄的問題分析發(fā)現(xiàn)：一是會議審查項目安排過多，審查時間不足。由于每次倫理審查會議的時間是有限的，審查項目越多，委員們越缺少充分審查的時間，往往為了趕速度簡略對于知情同意的審查。因此，只有對會議時間和審查項目進行合理安排，給每一個項目都提供充足的時間進行審查，才能保證對知情同意倫理審查的質(zhì)量。二是會議審查項目的匯報缺少指導(dǎo)性要求。會議審查要求申請項目的研究者在會上對整個項目的實施情況進行匯報說明，一般都是通過幻燈片進行解說。因此幻燈片關(guān)于知情同意部分的說明是否準確完整，直接影響委員對審查的結(jié)果判斷。因此，倫理辦公室有必要對申請會議審查項目的幻燈片進行指導(dǎo)性要求，要求其對知情同意的說明有統(tǒng)一的格式和要素，便于委員可以一目了然，高效、完整地進行審查。三是委員對于知情同意的審查還不夠全面，尤其是對整個知情同意的過程審查考慮較少，例如研究者如何獲得受試者的信任、能否和受試者進行良好的溝通，以及在什么樣的環(huán)境下對受試者進行知情同意告知等問題。同時，多中心的研究試驗都要求有組長單位的倫理審查意見，以至于委員也會或多或少的受組長單位審查結(jié)果的影響，認為組長單位已經(jīng)審查通過，作為分中心也就不必再提過多意見。但不論哪種情況，如果知情同意書的要素缺失情況嚴重，委員也是有必要在會議上提出修改要求的。

2.3 跟蹤審查的問題

跟蹤審查是醫(yī)藥學(xué)研究倫理審查的重要內(nèi)容之一，與初始審查具有同等重要的意義。對知情同意的跟蹤審查主要是對知情同意書修正案的跟蹤審查和對知情同意過程的跟蹤審查。某三甲醫(yī)院倫理委員會在2012—2019年，對86項知情同意書的修正案進行倫理審查，分別進行了7次會議審查和79次快速審查，結(jié)果均同意使用。可以看出在這些修正案的審查中，知情同意書主要以快速審查為主，會議審查較少，而且審查結(jié)果都是一次通過。主要原因是大部分項目已經(jīng)通過組長單位的審批，因此作為分中心單位，一方面快速審查可以保證時效，另一方面委員通常尊重組長單位的意見，均同意修正案的使用。但是，這種審查方式還是不嚴謹?shù)?，對于知情同意書中有較多改動，尤其是修正內(nèi)容可能影響受試者權(quán)益的修正案審查，應(yīng)采取會議審查的方式，委員在會上進行充分討論后決定是否通過。即使是符合快速審查的修正案，委員也應(yīng)嚴格按照知情同意書的倫理審查要求逐條審查，并針對有疑義的問題要求上會進行充分討論，再作出最終的結(jié)論。

同時，對受試者知情同意的跟蹤審查，還應(yīng)進一步強調(diào)[10]。知情同意書的內(nèi)容經(jīng)過倫理委員會審查批準后，研究者如何對受試者進行知情同意告知并簽署知情同意書的過程也是需要倫理委員會進行審查的，但是往往倫理委員會的審查工作只停留在對知情同意書修正案的跟蹤審查上，倫理委員會缺少對知情同意過程的跟蹤審查。知情同意書的簽署是否符合要求，是否保護了受試者隱私，能否保證給予受試者足夠的時間考慮是否參加試驗等問題，都需要倫理委員會進行了解和跟蹤審查。

3 對策

3.1 倫理審查的制度建設(shè)

倫理委員會需要在制度建設(shè)方面著力于完善管理制度，根據(jù)《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》，不斷修訂更新原有的SOP(標準操作規(guī)程)以規(guī)范倫理審查工作的流程。對于醫(yī)藥學(xué)研究人體試驗受試者知情同意的倫理審查，倫理委員會需制定更為詳細的研究項目受理和處理的SOP，會議審查的SOP，修正案審查的SOP以及跟蹤審查的SOP等，以保證對受試者知情同意全過程的倫理審查，保護受試者的利益。倫理委員會應(yīng)嚴格執(zhí)行SOP的要求對受試者知情同意進行倫理審查，在制度建設(shè)完整的基礎(chǔ)上保證倫理審查質(zhì)量，維護受試者的權(quán)益，最大限度地降低受試者參與醫(yī)藥學(xué)研究人體試驗的風(fēng)險和危害。

3.2 倫理委員會的建設(shè)

我國倫理委員會的建設(shè)與發(fā)展時間較短，制度建設(shè)相對滯后，無法滿足倫理審查的需要與指導(dǎo)實際工作的開展[11]。倫理委員會需對人員結(jié)構(gòu)和管理辦法不斷更新調(diào)整，并且規(guī)范倫理辦公室和倫理秘書的工作職責(zé)，保證倫理委員會的管理辦法和SOP的執(zhí)行落實。倫理委員會建設(shè)更重要的一點是倫理委員會人員的持續(xù)培訓(xùn)。倫理委員會需要制定倫理培訓(xùn)的SOP、年度培訓(xùn)計劃和培訓(xùn)經(jīng)費預(yù)算?？梢圆捎脙?nèi)部培訓(xùn)和外出培訓(xùn)相結(jié)合的方式，使新委員具備審查資質(zhì)和資歷較老的委員更新GCP和倫理的相關(guān)知識。同時，倫理辦公室應(yīng)定期整理倫理審查中發(fā)現(xiàn)的問題和新出臺的法規(guī)政策，在會議上對委員進行說明、討論，這種方式更加及時，也便于委員們在倫理審查中達成一致、提高效率。

3.3 對研究者的倫理培訓(xùn)

現(xiàn)階段醫(yī)藥學(xué)人體試驗中，研究者的倫理意識不足、倫理委員會的審查流于形式、對受試者保障不力等問題仍然普遍存在。因此，倫理委員會在自身建設(shè)和持續(xù)培訓(xùn)的同時，還需重視對研究者知情同意的倫理培訓(xùn)，培訓(xùn)方式可分兩種。第一種是對研究者進行集中講座，倫理委員會召集本院所有參與醫(yī)藥學(xué)研究人體試驗的研究者，對這些研究者進行倫理方面知識的講座。第二種對研究者的倫理培訓(xùn)則是到研究者所在工作崗位上進行現(xiàn)場稽查，對參加醫(yī)藥學(xué)研究人體試驗的研究者進行倫理知識現(xiàn)場考核以及抽查個別項目的倫理資料完整性。倫理辦公室根據(jù)知情同意倫理審查的要點設(shè)計倫理知識問答試卷，要求研究者按照試卷考察內(nèi)容進行回答。在現(xiàn)場稽查的過程中，研究者未必能都夠回答的準確無誤，稽查的目的也是進行培訓(xùn)而非單純的考試，因此回答錯誤的問題由倫理辦公室人員進行糾正和解答。這樣既能提高研究者對知情同意倫理審查的重視程度，促進倫理知識的學(xué)習(xí)，又能面對面的幫助研究者解決實際問題。

3.4 倫理委員會監(jiān)管制度

倫理委員會對醫(yī)藥學(xué)研究人體試驗受試者知情同意的倫理審查是獨立的，不受其他管理部門的影響和干預(yù)。但是倫理委員會接受國家或地方管理部門、醫(yī)院以及受試者的監(jiān)督管理。目前主要的監(jiān)督手段是國家及地方的藥品監(jiān)督管理局對藥物臨床試驗機構(gòu)和倫理委員會的檢查。通過管理部門的檢查，可以有效地幫助倫理委員會整改存在的問題，并提升審查水平。同時倫理委員會也接受受試者的監(jiān)督。倫理委員會應(yīng)在醫(yī)院網(wǎng)站、倫理辦公室以及要求研究者在知情同意書中都公布倫理委員會辦公室的聯(lián)系方式，并且安排倫理秘書作為聯(lián)系人，便于受試者可以找到倫理委員會進行溝通、咨詢等。這樣可以解決受試者在試驗中遇到的問題，起到保護受試者利益、降低不道德人體試驗的發(fā)生率、提高公眾對人體試驗公平認知的作用。