凌冰，韓緒生，楊勇，趙東嬌，王玉榮，蔡明城

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma,PHC)是我國最常見惡性腫瘤之一[1]，各類癌癥致死率在全球排第3位，我國作為肝癌大國，肝癌發(fā)病及死亡例數(shù)約占世界總數(shù)的50%[2]。外科切除是治療PHC最有效的方法，但多數(shù)患者早期無明顯癥狀，在確診時已達中晚期而失去了手術(shù)切除最佳時期[3]。肝動脈化療栓塞術(shù)(transcather arterial chemoembolization,TACE)是針對中晚期肝癌最主要的姑息性療法，但該術(shù)仍存在腫瘤滅活不徹底、側(cè)支血管再生等不足，臨床上多采用其他手段如微波消融、放射性粒子植入、靶向藥物等進一步促進腫瘤細(xì)胞滅活[4-5]。阿帕替尼(apatinib)為目前較新的廣譜抗腫瘤藥物，其作用靶點為抗血管新生成達到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的，阿帕替尼可經(jīng)高度選擇性競爭VEGF受體2(VEGFR-2)結(jié)合位點，而有效阻斷下游信號傳導(dǎo)，抑制酪氨酸激酶生成，繼而抑制腫瘤組織新血管的生成，是一種多靶點的抗腫瘤藥物，因此阿帕替尼聯(lián)合TACE對中晚期肝癌有較好的療效，可彌補單純TACE的不足[6]。本文主要分析阿帕替尼聯(lián)合TACE對肝癌的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 資料

選取2017年1月至2019年3月于宿遷市人民醫(yī)院介入科診治的80例肝癌患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床確診為原發(fā)性肝癌，至少有1個可測量病灶，預(yù)計生存期>3個月；②不接受或拒絕外科手術(shù)切除，術(shù)前均未予以其他治療；③巴塞羅那肝癌臨床分期(BCLC)B～C期，肝功能Child-Pugh分級A～B級，卡氏評分>60分，且無遠處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并化療禁忌癥或嚴(yán)重凝血功能障礙者；②因難以耐受不良反應(yīng)或其他原因停服藥物超過1個月者；③合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙。隨機分為觀察組(n=40)、對照組(n=40)，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。所有患者均自愿簽署知情同意書，且本研究經(jīng)宿遷市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

對照組患者予以TACE治療，觀察組患者予以TACE聯(lián)合阿帕替尼治療。

1.2.1 TACE治療

術(shù)前準(zhǔn)備：完善DR、CT、MRI、超聲影像學(xué)檢查及實驗室檢查，明確腫瘤的部位、大小及數(shù)量，尤其需要重視肝、腎功能，凝血功能及肝炎病毒標(biāo)志物的檢查。簽署手術(shù)知情同意書。準(zhǔn)備好肝動脈造影導(dǎo)管、常用的化療藥物及栓塞劑等，右測腹股溝區(qū)備皮、消毒，術(shù)前20 min予以安定10 mg，地塞米松5 mg肌注。

TACE方法：患者平臥，采用Siemens Artis Zee數(shù)字平板為引導(dǎo)，穿刺點2%利多卡因局麻后，以Seldinger穿刺法置入5 F導(dǎo)管鞘，注入適量肝素鹽水以預(yù)防血栓，導(dǎo)絲引導(dǎo)下引入RH導(dǎo)管，常規(guī)行腹腔干、肝總動脈，腸系膜上動脈造影，了解腫瘤的供血特點、分布及其滋養(yǎng)動脈情況，超選擇插管至靶血管給予灌注化療藥物，然后注入碘油乳劑和(或)明膠海綿顆粒栓塞，直至腫瘤供血動脈血流中斷并見腫瘤周圍毛細(xì)門靜脈顯影，見圖1。術(shù)中密切觀察患者情況并詢問其不適反應(yīng)。術(shù)畢拔管壓迫止血，加壓包扎股動脈穿刺點，囑其右下肢制動8 h，予以持續(xù)心電監(jiān)護8 h，密切觀察患者生命體征及足背動脈搏動情況。術(shù)后3 d大量補液，常規(guī)進行止吐、抑酸護胃、護肝治療，術(shù)后30 d對影像學(xué)、實驗室指標(biāo)進行復(fù)查，若腫瘤有明確的血供，病灶有強化區(qū)域，需再次實施TACE。兩組患者治療后均隨訪12個月。

圖1 TACE術(shù) A：肝動脈造影 B：栓塞治療后造影

1.2.2 阿帕替尼服用方法 TACE術(shù)后4 d開始口服阿帕替尼500 mg/d，在1～2周后依據(jù)患者的耐受情況調(diào)整藥物劑量，若耐受性良好或不良反應(yīng)輕則維持原來的劑量，若出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)者則將阿帕替尼劑量減至250 mg/d繼續(xù)觀察或暫停服藥，若不良反應(yīng)降級或消失則可逐漸恢復(fù)原劑量，繼續(xù)觀察。停藥時間≤1個月，下一周期TACE前4 d停服阿帕替尼，TACE術(shù)后4 d繼續(xù)服用，以28 d為1個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

①依據(jù)修正的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)評估兩組治療2個療程后的臨床療效[7]，完全緩解(CR)：影像學(xué)檢查動脈期無靶病灶強化征；部分緩解(PR)：影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)動脈期內(nèi)靶病灶組織無強化，病灶直徑之和較治療前縮小≥30%；疾病穩(wěn)定(SD)：影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病灶直徑之和縮小<30%，疾病進展(PD)：影像學(xué)檢查提示出現(xiàn)新病灶組織?？陀^緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。②收集患者治療前、治療后3個月、治療后6個月空腹靜脈血3 mL，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平(試劑盒購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司)，應(yīng)用E170全自動免疫分析儀(美國羅氏公司)以化學(xué)發(fā)光法測定甲胎蛋白(AFP)水平變化。③采用上述同樣方法采集治療前、治療后6個月靜脈血，采用深圳邁瑞B(yǎng)S-600全自動生化分析儀測定生化指標(biāo)[總膽紅素(TBiL)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、白蛋白(ALB)。④記錄兩組治療后12個月內(nèi)生存情況。⑤記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括栓塞后綜合癥(發(fā)熱、腹痛、惡心嘔吐等)及阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)(高血壓、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉、口腔潰瘍、三叉神經(jīng)痛等)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS21.0軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計數(shù)資料采用率%表示，采用2檢驗或Fisher精確概率法；計量資料在完成正態(tài)性檢驗后(不符合正態(tài)分布進行自然對數(shù)轉(zhuǎn)化呈正態(tài)分布)以表示，行重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析、LSD-t檢驗、獨立樣本t檢驗、配對樣本t檢驗；采用Log-rank檢驗分析兩組間生存差異。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后6個月,觀察組客觀緩解率較對照組高(P<0.05)，兩組疾病控制率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.2 兩組血清VEGF、AFP水平比較

治療后兩組血清VEGF、AFP水平均下降，且觀察組治療后3個月、6個月血清VEGF、AFP水平較對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組治療后6個月臨床療效比較[n(%)]

表3 兩組血清VEGF、AFP水平比較

2.3 兩組生化指標(biāo)比較

治療后6個月,兩組TBiL、ALT均增加，而ALB下降(P<0.05)，但觀察組治療后TBiL、ALT低于對照組，而ALB水平較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.4 兩組近遠期生存情況比較

兩組6個月生存率均為100.00%，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義;觀察組12個月生存率84.96%高于對照組62.57%(Log-rank2=4.166，P=0.041)，見圖2。

表4 兩組生化指標(biāo)比較

圖2 兩組生存曲線比較

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組栓塞后綜合癥比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);觀察組的高血壓、手足綜合征、蛋白尿發(fā)生率較對照組高(P<0.05);兩組腹瀉、口腔潰瘍、三叉神經(jīng)痛發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表5。所有不良反應(yīng)予以對癥治療均緩解。

2.6 典型病例分析

患者女，58歲，原發(fā)性肝癌，接受TACE聯(lián)合阿帕替尼治療前后對比。見圖3。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

圖3 肝癌TACE治療前后影像比較 A：術(shù)前增強CT顯示肝右葉5.8 cm×7.3 cm大小占位性病變(箭頭所示)，其內(nèi)呈不均勻強化；B：治療6個月后復(fù)查CT，結(jié)果顯示病灶體積明顯縮小，未見明確強化(箭頭所示)，療效為PR

3 討論

TACE是于DSA導(dǎo)引下將導(dǎo)管插入腫瘤供血動脈內(nèi)，并注入化療藥與栓塞劑的微創(chuàng)療法，其有創(chuàng)傷小、療效顯著、可重復(fù)優(yōu)勢，能明顯抑制腫瘤進展，延長患者總生存期，由于腫瘤是多血供原因，單純TACE抗腫瘤效果并非一勞永逸，多數(shù)患者術(shù)后因肝內(nèi)殘留病灶而復(fù)發(fā)，需多次接受TACE治療或聯(lián)合其他療法[8]。TACE聯(lián)合靶向藥物是目前治療肝癌的主流方式，其中索拉菲尼是世界公認(rèn)治療肝癌的抗血管藥，能有效阻止腫瘤進展、延長患者生存周期，但部分肝癌患者對其并不敏感，較多患者不能承受且索拉菲尼高昂價格，因此尋找新型抗血管生成藥物有重要意義[9]。阿帕替尼為我國自主研發(fā)的口服多靶點藥物，服用方便，經(jīng)阻斷下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制酪酸激酶生成，這些機制也賦予阿帕替尼的靶向抗腫瘤且抑制腫瘤新生血管生成的作用[10]，目前該藥在胃癌[11]中開展了應(yīng)用，因此考慮TACE聯(lián)合阿帕替尼在肝癌中也有一定應(yīng)用價值。

本研究顯示，觀察組治療后6個月客觀緩解率較對照組高，而疾病控制率組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明TACE聯(lián)合阿帕替尼治療肝癌可有效提高客觀緩解率，與徐勤等[12]的報道結(jié)果不一致，可能與其觀察時間(3個月)較本研究短有關(guān)。TACE術(shù)中肝動脈局部化療藥物灌注可促進腫瘤局部達到理想的藥物濃度，而全身藥物濃度低，可明顯減輕化療藥所致的不良反應(yīng)，此外經(jīng)腫瘤供血動脈阻塞為腫瘤提供營養(yǎng)的血管，也有抑制腫瘤生長、滅活腫瘤組織及延長化療藥物接觸時間作用，而聯(lián)合應(yīng)用阿帕替尼可選擇性抑制VEGFR-2酪氨酸激酶的活性，使VEGF與受體結(jié)合的信號傳導(dǎo)被阻斷，腫瘤血管生成減少，從而發(fā)揮抗癌效力[13]。

單純TACE術(shù)治療肝癌療效欠佳，主要是因為TACE術(shù)后腫瘤微環(huán)境處于缺血缺氧狀態(tài)，AFP可在肝癌特定細(xì)胞周期下因低甲基化作用而表達開放，在VEGF、AFP等多種因子介導(dǎo)下使內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分裂及轉(zhuǎn)移，從而促進腫瘤新生血管生長，最終引起腫瘤復(fù)發(fā)與進展[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后3個月、6個月，觀察組血清VEGF、AFP水平明顯低于對照組，這與黎瑩等[16]報道的阿帕替尼聯(lián)合TACE治療肝癌患者后其AFP、VEGF水平低于對照組的結(jié)果一致，表明抑制外周血VEGF及AFP可能是阿帕替尼治療肝癌的重要機制。

TBiL、ALT是反映患者肝功能的重要指標(biāo)，在患者肝功能受損時，TBiL及ALT可明顯增多，機體營養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)ALB下降[17]。本研究顯示，治療后兩組TBiL、ALT均增加，而ALB下降，表明TACE術(shù)對肝癌患者生化指標(biāo)有一定影響，而本研究也發(fā)現(xiàn)觀察組治療后TBiL、ALT低于對照組，ALB水平較對照組高，證實TACE聯(lián)合阿帕替尼治療肝癌后可明顯減輕肝功能損傷，促進患者營養(yǎng)功能恢復(fù)，這與謝青云等[18]的研究結(jié)論相符。

對于生存情況，黃銳等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌后，觀察組6個月、1年、2年生存率分別為93.3%、66.7%、38.6%，均高于對照組(單純TACE術(shù))83.3%、52.4%、15.0%，中位生存時間分別為14個月、19個月；曾廣源等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌后1年、2年生存率分別為86.84%、71.05%，高于對照組(單純TACE術(shù))的65.79%、52.63%。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組6個月生存率均為100.00%，比較差異無顯著性，觀察組12個月生存率(84.96%)高于對照組(62.57%)，與上述報道結(jié)果略有差異，可能與研究對象樣本量、觀察時間等因素有關(guān)[21]，但從總體上看本研究表明阿帕替尼聯(lián)合TACE對提高肝癌患者遠期生存有益。研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼治療肝癌可能與其濃度依賴性上調(diào)人肝癌HepG2細(xì)胞抑癌基因p53、caspase-3、caspase-8表達，抑制人肝癌HepG2細(xì)胞生長及遷移愈合有關(guān)[22-23]，因此關(guān)于阿帕替尼治療肝癌的機制后期值得進一步研究。

本研究也發(fā)現(xiàn)，隨訪期間，兩組栓塞后綜合癥比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而觀察組高血壓、手足綜合征、蛋白尿發(fā)生率高于對照組，經(jīng)對癥處理后緩解，與金鑫荔[24]報道的兩組栓塞后綜合癥(發(fā)熱、腹痛、惡心嘔吐等)發(fā)生率比較差異無顯著性，B組阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率高于A組的結(jié)果基本一致，表明阿帕替尼聯(lián)合TACE治療肝癌安全可靠，不會引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，經(jīng)對癥處理后一般可緩解，一項分子生物學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼口服給藥后，于藥效靶器官內(nèi)有較高濃度分布，有效劑量下動物耐受性較好[25]。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合TACE治療肝癌可提高患者臨床緩解率，調(diào)節(jié)其血清VEGF、AFP水平，改善生化指標(biāo)，安全可靠，值得在臨床推廣實踐。