陳炬輝 劉文暉 許元基 滕開(kāi)原 洪亮 周永濤 陳隱 楊華清 吳君心 潘建基 程文芳

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全世界范圍內(nèi)導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的首要原因，全球50%肝癌發(fā)生在中國(guó)。根據(jù)中國(guó)2015年腫瘤登記年報(bào)數(shù)據(jù)顯示，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和死亡率在男性中占中國(guó)惡性腫瘤的第3 位，在女性中占第6 位和第4位［1］。原發(fā)性肝癌確診時(shí)大多為中晚期，療效差，其中彌漫性肝癌已屬晚期肝癌，預(yù)后極差，中位生存期少于3個(gè)月［2］。對(duì)于彌漫性肝癌，不論原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性，往往伴隨肝區(qū)頑固性疼痛或腹部不適癥狀，目前無(wú)特殊治療手段，一般僅靠最佳支持治療（嗎啡類(lèi)藥物止痛及疼痛的姑息護(hù)理等）。然而，口服嗎啡鎮(zhèn)痛療效不甚理想，若持續(xù)加量容易成癮，甚至導(dǎo)致有害物質(zhì)蓄積誘發(fā)肝性腦?。?］。Soliman 等［4］一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究表明，針對(duì)彌漫性肝癌患者予以全肝/次全肝8 Gy 單次照射可部分緩解肝區(qū)疼痛及提高生存質(zhì)量。目前，有待于Ⅲ期臨床研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)。由于中國(guó)肝癌患者多有肝炎及肝硬化背景，與西方國(guó)家相比，國(guó)人放療耐受性較差。目前，國(guó)內(nèi)暫無(wú)彌漫性肝癌予以大劑量肝區(qū)照射的臨床療效的文獻(xiàn)報(bào)道。基于此，本研究前瞻性初步探討最佳支持治療聯(lián)合單次大劑量肝區(qū)照射（7.5～8.0 Gy）對(duì)彌漫性肝癌的姑息止痛治療療效，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究前瞻性招募自2016年1月至2017年12月期間福建省腫瘤醫(yī)院收治的確診為彌漫性肝癌伴隨肝區(qū)疼痛患者，將其隨機(jī)分成兩組：一組接受單純最佳支持治療（對(duì)照組），一組接受最佳支持治療聯(lián)合大劑量全肝/次全肝照射（實(shí)驗(yàn)組）。最佳支持治療包括嗎啡類(lèi)藥物止痛、針對(duì)乙肝病毒的抗病毒治療及疼痛的姑息護(hù)理，兩組患者均拒絕行其他治療，如介入或系統(tǒng)性治療。本研究中大劑量全肝/次全肝照射新技術(shù)獲批倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）肝惡性腫瘤必須符合下述至少1項(xiàng)：影像學(xué)、病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為腫瘤來(lái)自原發(fā)灶或者轉(zhuǎn)移灶；2）影像學(xué)檢查證實(shí)肝區(qū)彌漫性病變且有巨大負(fù)荷的腫瘤占位，其中肝彌漫性病變定義為：腫瘤結(jié)節(jié)散布在整個(gè)肝臟內(nèi)，肝內(nèi)浸潤(rùn)范圍＞50%或＞10個(gè)病灶，或局部進(jìn)展期表現(xiàn)（至少1個(gè)病灶＞10 cm，血管侵犯，或多發(fā)病灶且其中至少1個(gè)病灶＞6 cm）［5］；3）對(duì)現(xiàn)有的局部或系統(tǒng)性標(biāo)準(zhǔn)治療手段難以耐受或療效不佳者；4）隨機(jī)分組前2周內(nèi)應(yīng)該進(jìn)行血象及生化檢查，指標(biāo)要求如下：血紅蛋白＞70 g/L；血小板＞25×109/L；中性粒細(xì)胞＞1.0×109/L；凝血功能指標(biāo)INR＜3；膽紅素＜2.5 UNL；谷丙轉(zhuǎn)胺酶或谷草轉(zhuǎn)胺酶＜10 UNL；5）隨機(jī)分組前2 周內(nèi)ECOG 評(píng)分0～3分；6）患者同意參加本臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）既往上腹部接受過(guò)放射治療；2）既往接受過(guò)同位素內(nèi)照射；3）4個(gè)月內(nèi)影像發(fā)現(xiàn)膽總管或其主要分支的膽管癌栓；4）Child-Pugh 評(píng)分C 級(jí)；5）近4 周內(nèi)接受過(guò)全身化療或TACE；6）近2 周內(nèi)接受過(guò)靶向治療。

1.2 方法

1.2.1 放療計(jì)劃的制定 所有患者均采用三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）或者螺旋斷層調(diào)強(qiáng)放射治療（tomotherapy，TOMO）技術(shù)，要求全肝或次全肝95%PTV 接受（7.5～8.0 Gy）的單次照射。GTV包括所有影像可見(jiàn)肝臟腫瘤，對(duì)于終末期彌漫性肝癌來(lái)說(shuō)，一般情況下CTV需包括全肝。但是如果肝的某一分葉完全沒(méi)有腫瘤占據(jù)，那么這部分肝可排除在CTV 之外。最小的PTV擴(kuò)張邊界是CTV上下15 mm，其他方向10 mm。最大的PTV擴(kuò)張邊界是CTV下30 mm，上、前、后20 mm，左右擴(kuò)15 mm。當(dāng)PTV 范圍超出臨近的皮膚時(shí)需要進(jìn)行修正，需將超過(guò)皮膚界面的PTV退縮至皮下5 mm。危及器官的限量：脊髓最大劑量＜10 Gy；肝平均劑量（包括GTV）＜8 Gy；胃最大允許劑量＜9.5 Gy，十二指腸最大允許劑量＜9.5 Gy；大腸最大允許劑量＜10 Gy；腹膜腔最大允許劑量＜9.5 Gy；腎：建議一側(cè)腎盡量免于照射。如果一側(cè)腎的平均劑量＞6 Gy，那么對(duì)側(cè)腎的平均劑量應(yīng)該要求＜3 Gy。雙側(cè)腎的平均劑量不得超過(guò)4.5 Gy。

1.2.2 隨訪及療效評(píng)估 對(duì)兩組患者的治療過(guò)程中進(jìn)行放療不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，治療后1、2個(gè)月進(jìn)行臨床療效隨訪，采用EORTC/RTOG 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估放療后急性放射性肝炎、血液毒性和消化道癥狀。臨床療效評(píng)估方面，包括評(píng)估癥狀改善情況（主要目的）、生存質(zhì)量改善情況（次要目的）及生存例數(shù)差異（次要目的）。癥狀評(píng)估包括記錄患者每日嗎啡消耗量；采用疼痛簡(jiǎn)明記錄量表（brief pain inventory，BPI）評(píng)估患者對(duì)自我疼痛癥狀的描述，BPI評(píng)分系統(tǒng)將患者的疼痛程度具體量化為11個(gè)級(jí)別（0～10分）［4，6］?；颊呱尜|(zhì)量（QOL）的評(píng)估采用“肝膽惡性腫瘤治療后功能評(píng)估表”（functional assessment of cancer therapy-hepatobiliary，F(xiàn)ACT-Hep），其中QOL 評(píng)分分為6 個(gè)等級(jí)：滿(mǎn)分60分，良好51～60分，較好41～50分，一般31～40分，較差21～30 分，極差的＜20 分［7］。癥狀改善定義為BPI 評(píng)分減少2 分以上，或日嗎啡消耗量減少25%以上。生存質(zhì)量改善定義為QOL評(píng)分提高10分以上。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2、Fisher′s 精確概率法或多組獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，Log-rank 法進(jìn)行組間生存比較。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

本研究納入彌漫性肝癌伴隨肝區(qū)疼痛的患者26例，實(shí)驗(yàn)組13例（原發(fā)性肝癌12例，轉(zhuǎn)移性肝癌1例），對(duì)照組13例（原發(fā)性肝癌11例，轉(zhuǎn)移性肝癌2例）。兩組中部分患者既往經(jīng)手術(shù)、介入或靶向治療等綜合治療，兩組患者的臨床資料具有可比性（表1）。

表1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組彌漫性肝癌患者的一般臨床資料比較

2.2 兩組彌漫性肝癌患者的疼痛緩解評(píng)估比較

治療后30 天內(nèi)進(jìn)行疼痛緩解評(píng)估，實(shí)驗(yàn)組10 例疼痛明顯緩解，對(duì)照組無(wú)明顯緩解病例，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療后60 天內(nèi)進(jìn)行疼痛緩解評(píng)估，實(shí)驗(yàn)組10例疼痛明顯緩解，對(duì)照組仍無(wú)疼痛緩解病例，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，表2）。

表2 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組彌漫性肝癌患者治療前后的疼痛緩解評(píng)估比較 例（%）

2.3 兩組彌漫性肝癌患者的生存質(zhì)量改善情況比較

治療后30天內(nèi)進(jìn)行生存質(zhì)量改善評(píng)估，實(shí)驗(yàn)組9例生存質(zhì)量改善，對(duì)照組僅1 例生存質(zhì)量改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療后60 天內(nèi)進(jìn)行療效評(píng)估，實(shí)驗(yàn)組9 例生存質(zhì)量改善，對(duì)照組僅1 例生存質(zhì)量改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，表3）。

表3 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組彌漫性肝癌患者治療前后的生存質(zhì)量改善情況比較 例（%）

2.4 兩組彌漫性肝癌患者的生存情況比較

治療后30 天進(jìn)行生存評(píng)估，實(shí)驗(yàn)組10 例生存，對(duì)照組8 例生存，30 天總生存率分別為77%和64%；治療后60天進(jìn)行療效評(píng)估，實(shí)驗(yàn)組7例患者生存，對(duì)照組5例患者生存，60天總生存率分布分別為54%和38%，兩組總生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，圖1）。

圖1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組彌漫性肝癌患者的總生存曲線比較

2.5 實(shí)驗(yàn)組放療后不良反應(yīng)情況

實(shí)驗(yàn)組放射治療中的耐受良好。13 例患者中3例出現(xiàn)1～2 級(jí)的惡心、嘔吐癥狀；1 例出現(xiàn)2 級(jí)胃炎表現(xiàn)；1例出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高1倍；其余患者未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

3 討論

原發(fā)性肝癌是最為常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，手術(shù)切除仍是首選治療方法，但大部分患者確診時(shí)已屬中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。晚期肝癌治愈率低，治療手段有限。放射治療在肝癌治療中的運(yùn)用倍受重視，其在晚期肝癌中的姑息治療作用已獲得肯定，如肝癌骨轉(zhuǎn)移灶的放療，可明顯緩解患者的疼痛癥狀，提高其生存質(zhì)量［8-9］。肝區(qū)疼痛是彌漫性肝癌主要臨床表現(xiàn)，目前多數(shù)依賴(lài)?guó)f片類(lèi)藥物作為常規(guī)的姑息止痛治療手段，其療效不佳，過(guò)量使用鎮(zhèn)靜劑、嗎啡類(lèi)藥物，容易導(dǎo)致其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，誘導(dǎo)肝性腦病的發(fā)生［3］。因此，現(xiàn)階段對(duì)于晚期彌漫性肝癌患者，尚缺乏有效安全的姑息減癥治療手段。

目前，西方國(guó)家的研究初步表明，采用最佳支持治療聯(lián)合大劑量全肝/次全肝單次照射（8 Gy）可有效改善患者癥狀及生存質(zhì)量，且不良反應(yīng)可耐受［4］。但是，與西方國(guó)家相比，中國(guó)肝癌患者多有乙肝及肝硬化背景，且放療耐受性較差，部分患者可能不可耐受肝區(qū)單次8 Gy 的大劑量照射，故本研究探討在最佳支持治療的基礎(chǔ)上運(yùn)用單次大劑量肝區(qū)照射（7.5～8.0 Gy）治療彌漫性肝癌的臨床療效。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于晚期彌漫性肝癌患者，采用最佳支持治療聯(lián)合大劑量肝區(qū)放療相比于單純采用最佳支持治療，治療后30、60 天內(nèi)均能明顯緩解疼痛、提高生存質(zhì)量，但未能提高生存率。在實(shí)驗(yàn)組放療不良反應(yīng)方面，無(wú)3 級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生，無(wú)放射性肝炎發(fā)生及放療相關(guān)死亡事件。本研究結(jié)果進(jìn)一步肯定了單次大劑量肝區(qū)放療（7.5～8.0 Gy）在晚期彌漫性肝癌患者中的治療療效，其治療相對(duì)有效安全，同樣適用于中國(guó)彌漫性肝癌患者。

本研究運(yùn)用單次的大劑量放療治療彌漫性肝癌能取得顯著療效，可能原因分析如下：1）肝臟是放療敏感器官，肝癌放療敏感性相當(dāng)于低分化鱗癌，如鼻咽癌［10］；2）大劑量放療對(duì)腫瘤細(xì)胞存在多種殺滅效應(yīng)；3）單次放療劑量達(dá)到一定程度，可損傷腫瘤血管內(nèi)皮［11］；4）大劑量放療可能釋放腫瘤抗原，形成原位癌苗，從而激發(fā)免疫效應(yīng)［12-13］；5）本研究中部分患者經(jīng)單次大劑量照射后1～2個(gè)月內(nèi)可觀察到腫瘤明顯退縮，該部分患者疼痛減輕的很大原因與腫瘤退縮后對(duì)肝包膜的壓力減輕有關(guān)，也有部分腫瘤退縮不明顯，但是疼痛緩解從放療后數(shù)小時(shí)開(kāi)始一直持續(xù)到放療后1～2 個(gè)月，其機(jī)制可能與大劑量放療抑制了肝內(nèi)腫瘤病灶釋放“疼痛促進(jìn)活性因子”有關(guān)［14］。

同時(shí)，本研究采用單次大劑量（7.5～8.0 Gy）進(jìn)行全肝/次全肝的照射是相對(duì)安全的，可能原因分析如下：1）本研究采用的放療雖然予以大劑量照射，但僅照射1 次，總劑量不高。Soliman 等［4］研究結(jié)果顯示8 Gy的單次照射是目前所觀察到的在其他部位的腫瘤病灶（包括骨轉(zhuǎn)移灶）進(jìn)行姑息止痛治療的最小有效劑量，且此分割劑量的照射不良反應(yīng)較小。然而，當(dāng)全肝放療劑量超過(guò)30 Gy/2 f時(shí)，會(huì)發(fā)生放射誘導(dǎo)的肝毒性反應(yīng)。本研究采用（7.5～8.0 Gy）單次照射其生物學(xué)等效劑量遠(yuǎn)小于30 Gy/2 f 的分割方案，而且8 Gy單次半身照射用于廣泛骨轉(zhuǎn)移癌患者已被證實(shí)安全有效，且半身照射范圍包括全肝在內(nèi)［15］。雖然采用半身照射有12%患者出現(xiàn)3～4 級(jí)不良反應(yīng)，但局限于血液學(xué)毒性，尚可接受；2）本研究入組患者局限于Child-Pugh A/B，其對(duì)放療耐受較好，未觀察到放療相關(guān)死亡事件；3）本研究采用先進(jìn)的放療技術(shù)（IMRT/TOMO），嚴(yán)格限制腎、脊髓、十二指腸等重要臟器劑量；4）晚期彌漫性肝癌預(yù)后極差，生存期短，而全肝放療后即使出現(xiàn)放射性肝炎，也需等3～4 個(gè)月時(shí)間，存在時(shí)間差；5）部分患者肝功異常與彌漫性肝癌破壞肝細(xì)胞有關(guān)，放療后腫瘤細(xì)胞抑制，反而促進(jìn)肝功恢復(fù)。

誠(chéng)然，本研究尚存不足，目前暫屬于前瞻性探索性研究，入組病例數(shù)較少，證據(jù)不夠充分，無(wú)法進(jìn)行分層分析；不可控的因素較多，數(shù)據(jù)可能存在偏倚。但本研究初步證實(shí)了單次大劑量放療在國(guó)內(nèi)彌漫性肝癌患者姑息止痛治療中的有效性及安全性，有待于擴(kuò)大病例數(shù)并進(jìn)行多中心、Ⅲ期前瞻性臨床隨機(jī)研究以獲得高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為晚期彌漫性肝癌的臨床治療提供參考依據(jù)。

綜上所述，對(duì)于彌漫性肝癌（原發(fā)或轉(zhuǎn)移性），出現(xiàn)肝區(qū)疼痛癥狀者，在最佳支持治療的基礎(chǔ)上，采用針對(duì)全肝或次全肝單次大劑量沖擊放療（7.5～8.0 Gy），可明顯緩解疼痛，提高患者生存質(zhì)量，不良反應(yīng)可以耐受。因此，大劑量肝區(qū)放療可作為彌漫性肝癌推薦的姑息止痛治療方法。