丁平安 張志棟 楊沛剛 田園 郭洪海 劉洋 王冬 李勇 趙群

胃癌是全球內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，而中國是胃癌高發(fā)國家，大部分患者就診時處于進(jìn)展期，錯過最佳手術(shù)時機(jī)［1］。目前，針對進(jìn)展期胃癌患者，其治療方法主要以手術(shù)聯(lián)合圍手術(shù)期化療為主，而新輔助化療在胃癌治療中扮演著越來越重要的角色，不僅可以使腫瘤原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶降期，提高R0切除率，同時還可以改善患者預(yù)后，提高患者總生存時間（overall survival，OS）及無病生存時間（disease-free survival，DFS）［2-3］。近年來進(jìn)展期胃癌進(jìn)行術(shù)前新輔助治療逐漸被重視，然而關(guān)于新輔助化療期間出現(xiàn)上消化道出血相關(guān)并發(fā)癥的研究尚不多。本研究對河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院自2015年1月至2017年1月行術(shù)前新輔助化療的476 例胃癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，比較新輔助化療期間出現(xiàn)急性上消化道出血（acute upper gastrointestinal bleeding，AUGB）患者與未出現(xiàn)AUGB 患者之間的臨床特點(diǎn)及預(yù)后的差異，并探討影響出現(xiàn)AUGB 胃癌患者預(yù)后的危險因素。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院自2015年1月至2017年1月行術(shù)前新輔助化療的476例胃癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)前經(jīng)胃鏡咬檢病理確診為腺癌；2）術(shù)前CT影像學(xué)分期為T2～T3/N（+），T4/N（+/-）的進(jìn)展期胃癌患者，同時能夠耐受化療治療；3）可獲得完整的臨床病理和隨訪資料；4）治療前未接受過其他任何抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）多灶性胃癌和殘胃癌；2）同時存在遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移的患者；3）無法耐受手術(shù)及化療治療的患者；4）同時合并其他腫瘤病史患者；5）治療期間同時規(guī)律使用其他刺激胃黏膜藥物或活血及抗凝藥物。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 根據(jù)既往國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)研究結(jié)果，本研究中所有患者進(jìn)行以氟尿嘧啶類為主的新輔助化療，根據(jù)Lauren 分型結(jié)果明確化療方案，Lauren分型為腸型者采用XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）方案；Lauren 分型為彌漫型及混合型者采用SOX（奧沙利鉑+替吉奧）方案［4-5］。

1.2.2 AUGB診斷 根據(jù)中國《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：患者在新輔助化療期間出現(xiàn)嘔血和黑便癥狀，伴或不伴頭暈、心悸、面色及眼結(jié)膜蒼白、心率增快、血壓持續(xù)降低、休克等周圍循環(huán)衰竭征象時，則可診斷為AUGB。

1.2.3 隨訪 所有患者治療后均給予隨訪，隨訪時間截至2020年1月1日。隨訪工作主要通過電話、門診復(fù)查、住院檢查等方式進(jìn)行。醫(yī)院檢查包括全腹與胸部CT、胃鏡及腫瘤標(biāo)志物檢查等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)利用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計量資料采用t檢驗(yàn)，獨(dú)立危險因素的分析采用二元Logistic回歸。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，單因素生存分析采用Log-rank 檢驗(yàn)，多因素生存分析采用Cox 回歸模型。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

按照入組標(biāo)準(zhǔn)共納入476例進(jìn)展期胃癌患者，其中新輔助化療期間出現(xiàn)AUGB 者35 例（7.35%），余441 例（92.65%）均未出現(xiàn)AUGB 相關(guān)并發(fā)癥。單因素分析結(jié)果顯示，患者腫瘤部位、腫瘤直徑、組織學(xué)類型、Borrmann分型、浸潤深度cT分期、淋巴結(jié)cN分期、腫瘤cTNM分期、新輔助化療周期數(shù)、新輔助化療期間是否規(guī)律使用抑酸藥及胃黏膜保護(hù)劑均是胃癌新輔助化療期間出現(xiàn)AUGB 的危險因素（均P＜0.05）（表1）；Logistic多因素分析顯示，腫瘤浸潤深度cT分期為T4a～T4b 期（P=0.012）、腫瘤直徑≥5 cm（P=0.008）、腫瘤cTNM分期為ⅢA期～ⅢC期（P=0.021）、Borrmann分型為Ⅱ～Ⅲ型（P=0.024）均是新輔助化療期間發(fā)生AUGB的獨(dú)立危險因素，而新輔助化療期間規(guī)律使用抑酸藥及胃黏膜保護(hù)劑（P=0.021）是其保護(hù)性因素（表2）。

2.2 AUGB發(fā)生后治療方案

35例在新輔助化療期間出現(xiàn)AUGB的患者均先進(jìn)行血容量補(bǔ)充，建立快速靜脈通道，補(bǔ)充生理鹽水或平衡液，若血紅蛋白＜70 g/L則靜脈輸注紅細(xì)胞等相關(guān)保守方法，其中止血成功者6例，失敗29例；止血失敗的29例患者中根據(jù)出血量、出血速度以及患者生命體征及生命狀況情況選擇下一步治療方案，其中選擇內(nèi)鏡下止血者11例，成功止血者5例，失敗6例；選擇介入下血管造影栓塞術(shù)18例，成功止血者7例，失敗11例；經(jīng)上述治療方案止血失敗的共17例患者最后均行剖腹探查手術(shù)止血（圖1）。35例患者中經(jīng)相應(yīng)止血治療后，其中繼續(xù)行化療者27例，余8例因術(shù)后營養(yǎng)狀況較差，體力較弱，ECOG評分＜60分，無法繼續(xù)后續(xù)化療，僅進(jìn)行營養(yǎng)支持對癥治療。

2.3 生存預(yù)后分析

全組患者3年OS為65.13%，3年DFS為60.71%，其中出現(xiàn)AUGB者3年OS為48.57%，3年DFS為42.86%，而未出現(xiàn)AUGB者3年OS、DFS分別為66.44%、62.13%，兩組患者的3年OS、DFS差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.033、P=0.025）（圖2，3）。單因素分析顯示，腫瘤直徑、組織學(xué)類型、Borrmann分型、腫瘤浸潤深度cT分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移cN分期、腫瘤cTNM分期、Lauren分型、出現(xiàn)AUGB后是否繼續(xù)行化療治療是影響新輔助化療期間出現(xiàn)AUGB患者預(yù)后及復(fù)發(fā)的危險因素（均P＜0.05），同時患者年齡也是影響患者復(fù)發(fā)的危險因素（表3）；Cox比例風(fēng)險模型多因素分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織學(xué)類型為低分化-未分化型（P=0.004、P=0.008）、腫瘤cTNM分期為ⅢA～ⅢC期（P=0.002、P=0.013）和出現(xiàn)AUGB后未繼續(xù)行化療治療（P=0.003、P=0.005）均是影響其預(yù)后及復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素（表4，5）。

表1 影響進(jìn)展期胃癌新輔助化療期間發(fā)生AUGB的單因素分析 （例）

表2 影響進(jìn)展期胃癌新輔助化療期間發(fā)生AUGB的Logistic多因素分析

圖3 進(jìn)展期胃癌新輔助化療期間出現(xiàn)AUGB者與未出現(xiàn)AUGB者3年DFS曲線

表3 影響進(jìn)展期胃癌伴AUGB患者的預(yù)后及復(fù)發(fā)的單因素分析

表3 影響進(jìn)展期胃癌伴AUGB患者的預(yù)后及復(fù)發(fā)的單因素分析（續(xù)表3）

表4 影響進(jìn)展期胃癌伴AUGB患者預(yù)后的Cox回歸多因素分析

表5 影響進(jìn)展期胃癌伴AUGB患者復(fù)發(fā)的Cox回歸多因素分析

3 討論

目前，進(jìn)展期胃癌的治療方法主要包括手術(shù)、圍手術(shù)期化療、放療、靶向藥物及免疫治療，其中圍手術(shù)期化療療效顯著，日益得到臨床醫(yī)師的重視和廣泛應(yīng)用［7］。圍手術(shù)期化療又可分為術(shù)前新輔助化療及術(shù)后輔助化療，其中術(shù)前行新輔助化療已經(jīng)成為進(jìn)展期胃癌綜合治療的重要組成部分，現(xiàn)在也得到越來越多的關(guān)注，其地位也日趨重要。近十余年來，歐美、日韓等國學(xué)者及中國學(xué)者先后發(fā)表了進(jìn)展期胃癌經(jīng)過術(shù)前新輔助化療，有助于提高患者生存預(yù)后的臨床研究，諸如MAGIC［8］、FNCLCC&FFCD［9］和FLOT［10］、JCOG0405［11］、PRODIGY［12］、RESOLVE［13］等臨床研究，同時本中心也于2012年開展一項多中心、前瞻性、隨機(jī)對照研究［14］，其目的也是針對進(jìn)展期胃癌圍手術(shù)期化療，尋找新輔助治療在局部進(jìn)展期胃癌的價值，明確最佳的治療模式及方案。但是這些隨機(jī)對照研究（randomized controlled trial，RCT）研究中均未詳細(xì)記錄新輔助化療期間出現(xiàn)AUGB患者的處理及預(yù)后，出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥后均按脫組處理繼而影響RCT研究結(jié)果，同時也未對此類患者臨床病理特征及預(yù)后進(jìn)行亞組分析。因此在開展相關(guān)胃癌新輔助化療的RCT試驗(yàn)時，如何規(guī)避此類AUGB高?；颊邔@得尤為重要。

本研究回顧性分析476 例進(jìn)行新輔助化療的進(jìn)展期胃癌患者，新輔助化療期間出現(xiàn)AUGB 者35 例（7.35%），這與既往相關(guān)研究報道［15-16］一致。國內(nèi)有研究［17］通過分析200 例胃腸道間質(zhì)瘤患者的臨床病理特征發(fā)現(xiàn)，消化道出血的發(fā)生與腫瘤直徑大小關(guān)系密切，兩者之間呈正相關(guān)，這表明腫瘤直徑越大，其發(fā)生消化道出血的可能性更大。同時還有相關(guān)研究［18］通過分析70 例不同Siewert 分型的食管-胃結(jié)合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）合并非手術(shù)相關(guān)AUGB 患者發(fā)現(xiàn)，合并上消化道出血的AEG患者的腫瘤浸潤深度以及臨床TNM分期均高于無消化道出血的AEG 患者，這說明AEG 患者出現(xiàn)非手術(shù)相關(guān)AUGB 可能與腫瘤浸潤深度及TNM分期密切相關(guān)。本研究中也得出與上述兩項研究相同的結(jié)論，通過對比發(fā)生AUGB的胃癌患者與未出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥患者臨床病理特征發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤深度cT分期為T4a～T4b期、腫瘤直徑≥5 cm、腫瘤cTNM 分期為ⅢA 期～ⅢC 期、Borrmann 分型為Ⅲ型均是新輔助化療期間發(fā)生AUGB 的獨(dú)立危險因素。進(jìn)展期胃癌新輔助化療期間出現(xiàn)AUGB 發(fā)生原因可能為以下兩點(diǎn)：1）新輔助化療期間由于化療藥物對于部分腫瘤細(xì)胞不敏感，未能起到縮小腫瘤體積，減輕腫瘤負(fù)荷的目的，從而使癌細(xì)胞不斷增殖，體積變大，潰瘍面積不斷增大及腫瘤浸潤深度不斷加深，從而導(dǎo)致癌灶易侵蝕胃周血管誘發(fā)AUGB；2）新輔助化療期間部分患者對化療藥物反應(yīng)敏感，腫瘤組織退縮較為明顯，而退縮組織均為壞死組織，尤其對于腫瘤直徑較大、癌灶潰瘍較深的患者，壞死組織脫落，而新生的肉芽組織還無法修復(fù)創(chuàng)面，繼而胃腔分泌強(qiáng)酸性胃液腐蝕組織深層的血管導(dǎo)致AUGB 發(fā)生。因此對于腫瘤浸潤越深，臨床分期越晚，腫瘤直徑越大以及大體分型為潰瘍型的胃癌患者，新輔助化療期間出現(xiàn)AUGB的風(fēng)險較高，因而治療期間此類患者需密切觀察血紅蛋白及大便潛血變化情況，做到動態(tài)監(jiān)測；另外對于此類高?；颊咴跅l件允許的情況下可先行手術(shù)治療，術(shù)后行輔助化療，從而能夠避免新輔助化療期間AUGB的發(fā)生。同時本研究還發(fā)現(xiàn)，新輔助化療期間規(guī)律使用抑酸藥及胃黏膜保護(hù)劑則是其保護(hù)性因素，因此對于可能出現(xiàn)AUGB的高?；颊咴谛螺o助化療期間需長期、規(guī)律口服抑酸藥物以及胃黏膜保護(hù)劑，同時還需要注意盡量進(jìn)食流食及半流食，這將可能降低進(jìn)展期胃癌新輔助化療期間AUGB的發(fā)生。

韓國學(xué)者開展的PRODIGY［12］臨床研究報道顯示，接受術(shù)前新輔助化療+根治手術(shù)的進(jìn)展期胃癌患者的3年DFS達(dá)66.3%，5年OS為60.4%，均高于直接手術(shù)+術(shù)后輔助化療組（分別為60.2%和55.6%）；另外一項研究［19］顯示，圍手術(shù)期化療組患者的5年OS 明顯高于單純手術(shù)組（36%vs.23%，P＜0.01），總生存期明顯延長（HR=0.75，P＜0.01）。以上研究均提示術(shù)前新輔助化療聯(lián)合手術(shù)可明顯改善胃癌患者的預(yù)后，但納入的患者為無上消化道出血的進(jìn)展期胃癌患者。本研究中對所有患者根據(jù)新輔助化療期間有無發(fā)生AUGB 進(jìn)行生存對比發(fā)現(xiàn)，發(fā)生AUGB 的患者3年OS 及DFS 均差于未發(fā)生患者，這提示出現(xiàn)AUGB將會影響患者生存預(yù)后，其原因可能有以下幾點(diǎn)：1）部分急性大出血的患者因止血治療無效而死亡；2）部分患者出現(xiàn)AUGB后禁食所致的營養(yǎng)不良、體質(zhì)下降以及貧血等因素導(dǎo)致患者后續(xù)不能按療程接受抗腫瘤治療；3）在新輔助化療期間出現(xiàn)AUGB的患者可能因化療所致的骨髓抑制、粒細(xì)胞減低和一般體力狀態(tài)差等情況而不能耐受手術(shù)治療，繼而錯失最佳手術(shù)時間，導(dǎo)致病情進(jìn)展。本研究中通過分析可能影響伴有AUGB患者預(yù)后的危險因素發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織學(xué)類型為低分化-未分化型、腫瘤cTNM 分期為Ⅲ期和出血后未繼續(xù)接受抗腫瘤治療是影響其預(yù)后的獨(dú)立危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)AUGB 后經(jīng)相應(yīng)治療方法止血成功后繼續(xù)行化療者的預(yù)后明顯高于單純對癥治療后未行化療者，這提示出現(xiàn)AUGB后是否繼續(xù)接受抗腫瘤治療將會直接影響患者預(yù)后，經(jīng)止血治療后應(yīng)積極改善患者營養(yǎng)狀況以及一般體力狀態(tài)，并后續(xù)接受根治性手術(shù)、化療等抗腫瘤治療。

綜上所述，進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行新輔助化療期間出現(xiàn)AUGB患者的腫瘤直徑更大、癌灶浸潤深度更深，同時癌灶大體形態(tài)多為潰瘍型，需引起臨床工作的重視；同時新輔助化療期間出現(xiàn)AUGB患者的預(yù)后差于未出血者，針對此類患者需積極行化療治療才可能延長此類患者生存期。