COVID-19的消化道受累

宋 鍇，吳 東，楊愛(ài)明

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 消化科， 北京 100730)

2019年12月，由新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrom coronavirus 2,SARS-CoV-2)引起的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)在中國(guó)武漢首先被報(bào)道，之后病例逐漸增多。人冠狀病毒(hCoVs)主要包括α和β冠狀病毒，β冠狀病毒包括SARS-CoV-2和嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)等[1]。經(jīng)二代測(cè)序證實(shí)， SARS-CoV和SARS-CoV-2的序列相似性約為79%[2]。

多數(shù)COVID-19病例以發(fā)熱及呼吸系統(tǒng)癥狀(咳嗽、呼吸困難等)為主要及首發(fā)表現(xiàn)[3]，但隨著發(fā)病人數(shù)上升及研究深入，消化道在COVID-19中的重要性逐漸顯現(xiàn)。美國(guó)報(bào)道的1例COVID-19患者在入院前主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，其糞便標(biāo)本首次檢測(cè)出SARS-CoV-2 RNA陽(yáng)性[4]。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)有消化道癥狀的COVID-19患者并不少見(jiàn)，甚至有些以消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)[5]。糞便核酸檢測(cè)陽(yáng)性，提示該病經(jīng)消化道傳播的可能性不能完全被排除。這促使本文作者思考消化道與COVID-19的聯(lián)系，以及對(duì)診斷、治療及防控產(chǎn)生的意義。本文復(fù)習(xí)了目前與COVID-19消化道受累相關(guān)的文獻(xiàn)，并探討其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)(癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查)、內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)及病理改變，以及消化道癥狀與預(yù)后的關(guān)系。

1 發(fā)病機(jī)制

通常認(rèn)為COVID-19消化道受累的機(jī)制包括兩方面：1)病毒直接攻擊消化道上皮細(xì)胞；2)細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫損傷。

2003年SARS暴發(fā)時(shí)，SARS-CoV表達(dá)具有能與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)結(jié)合的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(receptor binding domains, RBDs)的S糖蛋白，可利用ACE2為入侵細(xì)胞的主要受體[6]。SARS-CoV-2與SARS-CoV有較高的基因同源性，兩者均表達(dá)相似的S蛋白，并具有相似功能的RBDs[2]。目前研究證實(shí)，SARS-CoV-2也能利用ACE2作為入侵細(xì)胞的受體[7]，且親和力更高[8]。

除了肺Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞(AT2細(xì)胞)外，ACE2在人體其他部位也有表達(dá)，甚至大量表達(dá)，包括心臟、腎臟和胃腸道等[9]，這也提示SARS-CoV-2的感染靶點(diǎn)可能不僅僅是肺。胃腸道上皮細(xì)胞高度表達(dá)的ACE2使其可成為SARS-CoV-2的入侵靶點(diǎn)。Zhang等[10]通過(guò)分析單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)食管上段、回腸和結(jié)腸上皮細(xì)胞都能表達(dá)ACE2。Xiao等[11]對(duì)COVID-19患者的胃腸道組織活檢顯示，病毒的宿主受體ACE2在胃腸道腺上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中染色陽(yáng)性，在胃、十二指腸、回腸的腺上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可檢測(cè)出病毒顆粒。另一方面，雖然食管鱗狀上皮也有少量表達(dá)ACE2，但是在其細(xì)胞質(zhì)中卻幾乎不能檢測(cè)出SARS-CoV-2 RNA，這提示SARS-CoV-2主要侵襲消化道的腺上皮細(xì)胞。研究還發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2在腸道上皮細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制，待其RNA和蛋白質(zhì)組裝完成后可從上皮細(xì)胞排出，使得消化道成為可能的傳播途徑[12]，這也是COVID-19患者糞便SARS-CoV-2核酸檢測(cè)陽(yáng)性的理論依據(jù)之一。

此外，細(xì)胞因子高度分泌引起的胃腸道組織內(nèi)的炎性反應(yīng)可能是產(chǎn)生消化系統(tǒng)癥狀的另一原因。在多數(shù)疾病中，炎性反應(yīng)雖然具有清除病原體的保護(hù)作用，但過(guò)度的炎性反應(yīng)也可能造成組織損傷和器官功能障礙。重癥流感和SARS的研究也證實(shí)，過(guò)度的炎性反應(yīng)是患者病情加重的主要機(jī)制[13-14]。在COVID-19中，炎性反應(yīng)也發(fā)揮著雙刃劍的作用。與健康人相比，COVID-19患者血漿中的細(xì)胞因子及趨化因子(包括多種白介素、纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、集落刺激因子、IFN-γ、TNF-α等)濃度均更高。與非ICU的COVID-19患者相比，需要收入ICU的COVID-19患者IL-2、IL-7、IL-10、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A和TNF-α的血漿濃度均高于非ICU患者[3]。Zhao等[15]指出，94.73%的COVID-19患者C反應(yīng)蛋白(CRP)水平升高，7例患者中有6例IL-6濃度超出正常值。細(xì)胞因子及趨化因子的高表達(dá)將引起炎性細(xì)胞的趨化與聚集，導(dǎo)致胃腸道組織的炎性反應(yīng)及損傷。病理檢查結(jié)果也證實(shí)這一點(diǎn)。一項(xiàng)消化內(nèi)鏡活組織檢查的報(bào)告顯示：COVID-19患者的胃、十二指腸、直腸固有層可見(jiàn)大量浸潤(rùn)性漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，以及間質(zhì)水腫[11]。

2 COVID-19的消化道癥狀

越來(lái)越多研究報(bào)告了COVID-19患者入院時(shí)出現(xiàn)的消化道癥狀。本文復(fù)習(xí)并總結(jié)了12篇文獻(xiàn)共計(jì)2 312例COVID-19確診患者的研究結(jié)果[5,16-26]。

患者入院時(shí)的消化道癥狀中，最常見(jiàn)的為腹瀉、厭食、惡心和嘔吐，較少出現(xiàn)的還有腹痛、反酸等。綜合這些文獻(xiàn)，消化道癥狀發(fā)生率為11.6%～25.4%，腹瀉為2.0%～23.7%，厭食為1%～39.9%。2003年的SARS疫情中，高達(dá)38.4%的患者出現(xiàn)腹瀉癥狀[27]，相比之下COVID-19的消化道癥狀發(fā)生率較低。國(guó)內(nèi)外的多數(shù)研究也得出類似的結(jié)論[3,16-19,24-26]。在一項(xiàng)涉及中國(guó)30個(gè)省552家醫(yī)院共1 099例患者的回顧性研究中，一共有42例(3.8%)患者表現(xiàn)出腹瀉，出現(xiàn)惡心或嘔吐的患者有55例(5.0%)[19]。然而，也有研究顯示消化道癥狀較常見(jiàn)。在一項(xiàng)納入了140例患者的研究中，55例(39.6%)出現(xiàn)消化道癥狀，包括惡心(17.3%)、腹瀉(12.9%)、厭食(12.2%)和腹痛(5.8%)[21]。上述不同結(jié)果可能與患者來(lái)源及納入標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，但也不排除COVID-19的臨床表現(xiàn)具有較高的變異性。總的來(lái)說(shuō)，COVID-19的消化道癥狀并不少見(jiàn)，值得臨床工作者注意。

此外，COVID-19患者的消化道受累可作為首發(fā)表現(xiàn)，甚至可能僅出現(xiàn)消化道癥狀而缺乏呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)。在一項(xiàng)包括138例COVID-19患者的研究中，14例(10.1%)的首發(fā)癥狀為腹瀉和惡心，比發(fā)熱和呼吸困難提前1～2 d出現(xiàn)[5]。Xi等[28]發(fā)現(xiàn)，在74例有消化道癥狀的患者中，有21例(28.38%)始終未出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀如咳嗽和咳痰，而僅表現(xiàn)出惡心、嘔吐和腹瀉。這些研究都表明，在COVID-19的防控工作中應(yīng)重視消化系統(tǒng)癥狀，輕視或忽視可能會(huì)影響疫情防控，甚至加速疾病的傳播。另一方面，若能夠及早重視消化道癥狀，可能有利于早期發(fā)現(xiàn)和治療。例如，有接觸史但僅表現(xiàn)為消化道癥狀的患者也應(yīng)該按照規(guī)定進(jìn)行隔離觀察，必要時(shí)接受SARS-CoV-2的檢測(cè)。

除了起病階段， COVID-19患者在疾病轉(zhuǎn)歸中也可能會(huì)出現(xiàn)消化道癥狀。Lin等[22]對(duì)95例COVID-19患者住院期間的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在58例(61.1%)有消化道癥狀的患者中，僅11例是在入院時(shí)即出現(xiàn)，而大多數(shù)均為住院過(guò)程中出現(xiàn)。Fang等[20]指出，消化道癥狀多于起病后1～10 d出現(xiàn)，中位數(shù)時(shí)間3 d。腹瀉癥狀于起病后1～8 d出現(xiàn)，中位時(shí)間3.3 d，腹瀉可持續(xù) 1～14 d，平均為(4.1±2.5)d，有22.2%的患者出現(xiàn)非藥物相關(guān)性腹瀉。

值得一提的是，COVID-19患兒的病情比成年人輕微(癥狀更輕、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常更少)[29-31]，但消化道癥狀與成人類似，甚至也可作為主要癥狀。在一項(xiàng)包含171例COVID-19患兒(中位數(shù)年齡為6.7歲)的研究中，出現(xiàn)腹瀉的患兒有15例(8.8%)，嘔吐有11例(6.4%)。另一組研究包括31例患兒，其中3例(10%)出現(xiàn)腹瀉，且均以腹瀉為首發(fā)癥狀，伴或不伴發(fā)熱，無(wú)明顯的感染中毒癥狀[31]。根據(jù)現(xiàn)有結(jié)果可以判斷，消化道癥狀在COVID-19成年或兒童患者均可能出現(xiàn)，故值得重視。

3 糞便病毒檢測(cè)

COVID-19患者的糞便可檢測(cè)出SARS-CoV-2 RNA，這一發(fā)現(xiàn)備受關(guān)注。自從第1例糞便核酸陽(yáng)性的患者[4]被報(bào)道后，越來(lái)越多的糞便核酸陽(yáng)性病例被發(fā)現(xiàn)。盡管單憑糞便SARS-CoV-2 RNA陽(yáng)性尚不足以證實(shí)傳染性，但經(jīng)消化道傳播的潛在可能性不容忽視。綜合目前的數(shù)據(jù)，確診患者糞便中SARS-CoV-2 RNA陽(yáng)性率為6.2%～47.4%[22-23,32-33]。其中，Wang等[32]檢測(cè)了153例COVID-19確診患者的糞便標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)44例(29%)陽(yáng)性。在另一項(xiàng)研究中，62份糞便樣本中有4份(6.2%)陽(yáng)性，另有4例患者肛拭子檢測(cè)為陽(yáng)性，并伴有胃腸道中病毒的檢出[33]。美國(guó)初發(fā)的10例COVID-19患者中，糞便核酸陽(yáng)性率高達(dá)70%[25]。不同的陽(yáng)性率可能與患者例數(shù)和檢測(cè)試劑盒的敏感性及特異性不同有關(guān)。此外，具有傳染性的SARS-CoV-2已經(jīng)從糞便中被分離出來(lái)[11]，但這一結(jié)果尚需要更多驗(yàn)證。

有研究顯示腹瀉患者糞便中SARS-CoV-2 RNA 檢出率較無(wú)腹瀉患者更高，同時(shí)糞便中病毒載量也更高[23,34]。但需要強(qiáng)調(diào)的是，沒(méi)有消化道癥狀并不代表著糞便SARS-CoV-2 RNA為陰性。在44例無(wú)消化道癥狀的患者中，仍有4例(9.1%)患者檢測(cè)出糞便陽(yáng)性[23]。關(guān)于腹瀉癥狀與糞便核酸陽(yáng)性率之間的關(guān)系，不同研究的結(jié)果并不完全一致。42例有消化道癥狀的患者中，有22例(52.4%)患者糞便檢測(cè)陽(yáng)性，而無(wú)消化道癥狀的23例患者中有9例(39.1%)為陽(yáng)性，兩組沒(méi)有顯著性差異[22]，這可能與樣本量和檢測(cè)方法有關(guān)。

目前有研究顯示了患者糞便SARS-CoV-2核酸陽(yáng)性的出現(xiàn)與轉(zhuǎn)陰都滯后于咽拭子的結(jié)果[35-37]。Ling等[35]對(duì)66例糞便核酸陽(yáng)性的患者進(jìn)行觀察，直至其中55例患者轉(zhuǎn)陰，得出糞便核酸陽(yáng)性的中位持續(xù)時(shí)間是11 d。與咽拭子轉(zhuǎn)陰相比，78.2%(43/55)的患者糞便標(biāo)本轉(zhuǎn)陰時(shí)間滯后于咽拭子，中位滯后時(shí)間為2 d。Zhang等[36]的研究也發(fā)現(xiàn)，口咽拭子SARS-CoV-2核酸陽(yáng)性的出現(xiàn)至少比糞便核酸陽(yáng)性提前1 d，且咽拭子的轉(zhuǎn)陰時(shí)間至少比糞便樣本提前2 d。這些結(jié)果提示，若患者就診時(shí)檢測(cè)糞便核酸陰性，也有可能在后續(xù)發(fā)展過(guò)程中轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，應(yīng)該引起臨床工作者的警惕。另外，鑒于糞便核酸檢測(cè)陽(yáng)性的滯后時(shí)間并不長(zhǎng)，在疾病的早期是否可以考慮對(duì)咽拭子陰性而又高度懷疑COVID-19的患者加測(cè)糞便SARS-CoV-2核酸？同時(shí)，對(duì)于恢復(fù)期的患者，鑒于糞便中SARS-CoV-2 RNA轉(zhuǎn)陰時(shí)間滯后于口咽拭子，是否應(yīng)考慮將糞便核酸檢查應(yīng)用于患者的恢復(fù)期，以進(jìn)一步降低病毒經(jīng)糞便傳播的可能性？這些問(wèn)題值得進(jìn)一步探索。

糞便核酸陽(yáng)性的發(fā)生率并不低，文獻(xiàn)報(bào)道的最高發(fā)生率達(dá)70%，因此，在運(yùn)送患者糞便標(biāo)本時(shí)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)注意防護(hù)。若患者出現(xiàn)糞便核酸陽(yáng)性，則應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)其糞便等排泄物的管理，以免造成感染播散。在檢測(cè)準(zhǔn)確率方面，糞便核酸檢測(cè)的準(zhǔn)確率和咽拭子核酸檢測(cè)相近[36]。

4 消化道內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)及病理改變

COVID-19患者消化道內(nèi)鏡下的病變差異較大，從無(wú)異常到糜爛、潰瘍，甚至出血。在病理切片中，可見(jiàn)消化道腺上皮組織中的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、水腫等炎性反應(yīng)表現(xiàn)，還可在消化道腺上皮細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)檢測(cè)到SRAS-CoV-2核酸陽(yáng)性。Xiao等[11]對(duì)1例COVID-19患者的消化道標(biāo)本進(jìn)行熒光染色處理，顯示食管、胃、十二指腸、直腸黏膜上皮未見(jiàn)明顯損傷；但在胃、十二指腸和直腸的固有層中，可見(jiàn)大量漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)伴間質(zhì)性水腫，食管鱗狀上皮僅偶見(jiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；病毒核衣殼蛋白的染色主要出現(xiàn)在胃、十二指腸及直腸腺上皮的細(xì)胞質(zhì)中，而食管上皮細(xì)胞中未見(jiàn)染色。在另一項(xiàng)研究中，6例患者中有1例嚴(yán)重病例發(fā)生消化道出血，經(jīng)內(nèi)鏡檢查出血灶位于食管距前牙26 cm處，有多發(fā)圓形皰疹樣糜爛及潰瘍，直徑4～6 mm。潰瘍表面被覆一層白苔和血凝塊,部分融合成塊并有少量出血。在該病例中，食管糜爛出血部位及胃、十二指腸、直腸組織都可檢測(cè)到SARS-CoV-2 RNA。而其他5例在內(nèi)鏡下無(wú)明顯異常改變，其中1例重癥患者的食管、胃、十二指腸和直腸也可檢測(cè)到RNA，但另4例非重癥患者中除了1例僅在十二指腸中檢測(cè)出SARS-CoV-2 RNA外，其余3例均不能檢測(cè)到核酸[22]。這些研究表明消化道的病理改變可能和COVID-19的嚴(yán)重性有關(guān)。此外，SARS-CoV-2在消化道腺上皮細(xì)胞中的大量存在說(shuō)明了該病毒的嗜消化道腺上皮細(xì)胞性。

5 消化道癥狀與臨床預(yù)后

有研究提示消化道癥狀與COVID-19不良預(yù)后相關(guān)。Jin等[28]對(duì)651例COVID-19患者(包含74例有消化道癥狀的患者)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示有消化道癥狀的患者急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和肝損傷的發(fā)生率明顯高于無(wú)消化道癥狀者。此外，伴有消化道癥狀的患者進(jìn)展為嚴(yán)重/危重型COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)也明顯高于無(wú)消化道癥狀者(22.97%vs8.14%，P<0.001)。Wang等[5]和Pan等[38]的研究也得出相似的結(jié)論，認(rèn)為消化道癥狀與COVID-19的嚴(yán)重性有關(guān)。在COVID-19的治療方面，Mo等[39]對(duì)難治性COVID-19進(jìn)行了研究。非難治性被定義為：治療后呼吸癥狀明顯緩解、不使用激素和退燒藥的情況下體溫正?！? d、治療后胸部影像表現(xiàn)改善、住院時(shí)間≤10 d。不符合該定義的患者即為難治性。而男性、入院時(shí)伴有厭食癥狀是難治性COVID-19的危險(xiǎn)因素。以上研究都表明，消化道癥狀的出現(xiàn)可能與不良的預(yù)后相關(guān)，也提示臨床醫(yī)生應(yīng)該關(guān)注并監(jiān)測(cè)出現(xiàn)消化道癥狀的患者，防止疾病的惡化。

6 結(jié)論

本文討論了COVID-19患者的消化道受累表現(xiàn)。消化道癥狀不僅可以出現(xiàn)于COVID-19疾病初期，甚至成為首發(fā)表現(xiàn)，還可貫穿臨床轉(zhuǎn)歸全過(guò)程。糞便SARS-CoV-2核酸陽(yáng)性及消化道病理顯示腺上皮受侵，都提示COVID-19患者經(jīng)消化道傳播的可能性不能被排除。因此，本文作者強(qiáng)烈建議臨床工作者不能因重視呼吸系統(tǒng)而忽略消化道表現(xiàn)，及時(shí)關(guān)注消化道受累有助于COVID-19的診治和防控。