評(píng)論者：潘杰斌（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院結(jié)直腸外科，甘肅蘭州，730030；E-mail：pansian05@163.com）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2020.05.024

［文獻(xiàn)來(lái)源］TANG W T,REN L,LIU T S,et al.Bevacizumab plus mFOLFOX6 versus mFOLFOX6 alone as first-line treatment for RAS mutant unresectable colorectal liver-limited metastases:the BECOME randomized controlled trial[J].J Clin Oncol,2020,38(27):3175-3184.

目的：評(píng)估貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑（mFOLFOX6）作為RAS突變型不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移一線治療的療效。

方法：將2013年10月至2017年12月伴有RAS突變型不可切除的結(jié)直腸癌局限性肝轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為mFOLFOX6+貝伐珠單抗治療組（A組）和單獨(dú)mFOLFOX6治療組（B組）。肝轉(zhuǎn)移灶的可切除性由本地的多學(xué)科討論小組商討決定。該研究的主要終點(diǎn)是肝轉(zhuǎn)移灶經(jīng)過(guò)治療后轉(zhuǎn)化為R0切除的比率。次要終點(diǎn)包括腫瘤反應(yīng)、生存率和藥物毒性。該研究采用區(qū)組隨機(jī)法。

結(jié)果：符合條件的意向治療人群包括241例患者。其中121例被隨機(jī)分配到A組，另外120例被分配到B組。對(duì)于所有患者而言，總體中位隨訪時(shí)間為37.0個(gè)月。A組肝轉(zhuǎn)移灶的R0切除率為22.3%（27/121），B組為5.8%（7/120），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。A組客觀緩解率（54.5%vs.36.7%，P＜0.01）、中位無(wú)進(jìn)展生存期（9.5個(gè)月vs.5.6個(gè)月，P＜0.01）和中位總生存期（25.7個(gè)月vs.20.5個(gè)月，P=0.03）較B組更優(yōu)。聯(lián)用貝伐珠單抗增加了蛋白尿（9.9%vs.3.3%，P=0.04）和血壓升高的發(fā)生率（8.3%vs.2.5%，P＜0.05）。

結(jié)論：與單獨(dú)使用mFOLFOX6治療RAS突變型初始不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移相比，貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案可提高肝轉(zhuǎn)移灶的可切除率、治療有效率與延長(zhǎng)生存期。

【評(píng)論】肝臟是結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的部位，肝切除術(shù)是唯一的根治性方法，可使5年生存率達(dá)到40%～60%[1]。但由于轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目多、位置復(fù)雜，初次能施行根治性肝切除術(shù)的患者未達(dá)25%[2]。貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案是治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。一項(xiàng)歐洲的多中心隨機(jī)研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移灶R0切除率為23%，總反應(yīng)率為62%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為11.5個(gè)月，3～5級(jí)并發(fā)癥為中性粒細(xì)胞減少癥和腹瀉（發(fā)生率分別為35%與14%）[3]。一項(xiàng)土耳其的多中心非隨機(jī)對(duì)照研究表明，貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的3年生存率為44%，中位生存時(shí)間為33.6個(gè)月，肝切除組比未切除組有更高的3年生存率（61.3%vs.0%）和更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期(43.1個(gè)月vs.21個(gè)月，P＜0.0001)，行肝切除術(shù)后3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為8.3%，中位生存期為36.8個(gè)月[4]。上述研究雖為多中心研究，但不足之處是納入研究對(duì)象較少，且沒(méi)有針對(duì)RAS基因突變情況進(jìn)行分組。Oki等[5]比較了mFOLFOX6聯(lián)合貝伐珠單抗與mFOLFOX6聯(lián)合西妥昔單抗作為一線治療用于RAS野生型結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療效果，兩組中位無(wú)進(jìn)展生存期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（11.5個(gè)月vs.14.8個(gè)月，P=0.33），但西妥昔單抗對(duì)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目少且體積大的腫瘤治療效果更佳。

該研究納入RAS突變型結(jié)直腸癌局限性肝轉(zhuǎn)移患者，采用區(qū)組隨機(jī)法進(jìn)行分組比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案可顯著提高RAS突變型結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除轉(zhuǎn)化率，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期與總生存期。在安全性方面，所觀測(cè)到的毒性比較溫和，相較于對(duì)照組，貝伐珠單抗會(huì)增加蛋白尿和血壓升高的發(fā)生率，但并不會(huì)增加出血和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，且兩組均無(wú)5級(jí)不良事件。該研究也存在一定的不足，首先，該研究為單中心研究，限制了證據(jù)的力度；其次，本研究的主要終點(diǎn)——肝轉(zhuǎn)移灶R0切除的轉(zhuǎn)化率，是長(zhǎng)期治療效果的替代指標(biāo)；最后，并未對(duì)結(jié)直腸癌進(jìn)展后的后續(xù)治療做嚴(yán)格的規(guī)定，這可能會(huì)影響到患者總生存期。因此，評(píng)論者認(rèn)為盡管目前非隨機(jī)對(duì)照研究[4]及該單中心隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案可提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療療效，仍需要大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，以5年生存率和肝轉(zhuǎn)移灶R0切除轉(zhuǎn)化率兩個(gè)指標(biāo)作為主要終點(diǎn)，分別探討RAS野生型和RAS突變型結(jié)直腸癌患者的治療效果，從而更精準(zhǔn)、可靠地評(píng)價(jià)貝伐珠單抗的治療效果。

綜上所述，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療要嚴(yán)格進(jìn)行評(píng)估，符合初始可切除條件的，建議結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶同步切除。不能行根治性切除的，進(jìn)行RAS基因的檢測(cè)，若RAS表達(dá)為野生型，則選用西妥昔單抗或貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案，若RAS表達(dá)為突變型，則選用貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案，治療數(shù)周期后進(jìn)行評(píng)估，符合條件的再行手術(shù)切除。