蘇琦綜述；周湘鄉(xiāng)，張愛妹審校

（江西省胸科醫(yī)院呼吸科，南昌330006）

慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease,COPD)，簡稱慢阻肺，是全球性呼吸道常見疾病，發(fā)病率僅次于缺血性心臟病和腦卒中[1]。慢阻肺主要由煙草、生物燃料暴露等環(huán)境因素，及肺發(fā)育不良等宿主因素相互作用的結(jié)果[2]。隨著分子免疫學(xué)的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)Th1型/Th2型免疫紊亂參與慢阻肺的發(fā)病機(jī)制及病程進(jìn)展過程[3]。白細(xì)胞介素-33(IL-33)是白細(xì)胞介素-1(IL-1)家族新成員，具有免疫調(diào)節(jié)作用。其受體為IL-1受體家族成員ST2，IL-33與ST2結(jié)合后，通過IL-33/ST2信號通路誘導(dǎo)產(chǎn)生Th2型細(xì)胞因子優(yōu)勢的炎癥環(huán)境[4]。慢阻肺則是以Th2型細(xì)胞因子優(yōu)勢的慢性非特異性炎癥[3]。目前IL-33和慢性氣道炎癥的關(guān)系成為研究熱點(diǎn),且研究發(fā)現(xiàn)IL-33參與慢阻肺的發(fā)生發(fā)展及急性加重過程[5,6]。通過抗IL-33抗體拮抗香煙煙霧處理后小鼠的肺組織內(nèi)IL-33和ST2的表達(dá),可降低氣道壁內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤程度，及下調(diào)炎癥因子的表達(dá)[7]，暗示IL-33可能是香煙煙霧介導(dǎo)的慢性氣道炎癥的潛在治療靶點(diǎn)。

1 慢性阻塞性肺疾病

慢阻肺是一種以持續(xù)呼吸道癥狀和氣流受限為特征的疾病，主要表現(xiàn)為慢性咳嗽咳痰、喘息和（或）呼吸困難，通常是由明顯暴露于有毒顆?；驓怏w導(dǎo)致氣道和（或）肺泡異常引起的[8]。在2012年，有超過300萬人死于慢阻肺，居全球死亡原因第4位，我國的發(fā)病率為12%，40歲以上的人群好發(fā)[9]。大部分慢阻肺患者常伴隨其他慢性疾病(稱為共患疾病)，如缺血性心臟病、骨質(zhì)疏松和代謝性疾病等,共患疾病的出現(xiàn)增加患者的致殘率和致死率[10,11]。此外，慢阻肺是肺栓塞、肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有研究顯示慢阻肺患者出現(xiàn)肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是對照組人群的4倍，而高達(dá)50%的肺癌患者曾經(jīng)明確診斷過慢阻肺[12,13]。

慢阻肺的病理表現(xiàn)為氣道、血管和肺實(shí)質(zhì)的慢性炎癥，及損傷與修復(fù)后的結(jié)構(gòu)改變。氣流受限主要與小氣道病變有關(guān)，小氣道的炎癥表現(xiàn)與第1s用力呼氣量（FEV1）下降速率及疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)[14]。煙草暴露是慢阻肺最主要的危險(xiǎn)因素，數(shù)分鐘的煙草暴露即可引起氣道炎癥反應(yīng)，而長期的煙霧刺激則導(dǎo)致氣道慢性炎癥[15]。慢阻肺患者呼吸道對香煙煙霧刺激的正常炎癥反應(yīng)進(jìn)行放大，甚至戒煙后仍會持續(xù)存在，但這種放大炎癥作用的機(jī)制尚不清楚。慢阻肺患者支氣管氣道壁主要以中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞浸潤為主，這些免疫細(xì)胞分泌大量的炎性介質(zhì)，在氣道和肺實(shí)質(zhì)內(nèi)形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)肺內(nèi)炎癥反應(yīng)[16,17]。

2 IL-33的生物學(xué)特征

有研究發(fā)現(xiàn)Th1型/Th2型細(xì)胞因子平衡變化與慢阻肺病理機(jī)制密切相關(guān)。Th2型細(xì)胞因子優(yōu)勢是慢阻肺的發(fā)病機(jī)制，而IL-33被認(rèn)為是Th2型免疫反應(yīng)的啟動者，引起炎性細(xì)胞浸潤及細(xì)胞因子產(chǎn)生參與慢阻肺的免疫應(yīng)答過程，尤其是在香煙介導(dǎo)慢阻肺的發(fā)病機(jī)制及病程進(jìn)展中發(fā)揮重要的作用[18,19]。IL-33是由270個(gè)氨基殘端形成的多肽，人類IL-33的編碼基因位于9號染色體(9p24.1)，主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞。Tominaga等在1989年發(fā)現(xiàn)一種與免疫超家族相似的蛋白，將其命名為ST2,直到2005年才發(fā)現(xiàn)ST2是IL-33的功能受體，通過IL-33/ST2信號通路發(fā)揮生物功能。人類ST2有4種亞型：ST2L、ST2V、sST2及ST2VL[20]。其中ST2L為跨膜型ST2，具有跨膜片段和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，選擇性表達(dá)于Th2細(xì)胞、單核細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞等。當(dāng)IL-33被分泌到細(xì)胞外，與靶細(xì)胞的ST2L、IL-1受體輔助蛋白結(jié)合形成三聚體，該三聚體募集下游的信號分子髓樣分化因子88（MyD88）、白介素1受體相關(guān)激酶-1（IRAK1）及白介素1受體相關(guān)激酶-2(IRAK2)，激活胞內(nèi)核因子-κB(NK-κB)和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等下游信號通路進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)并造成Th2型細(xì)胞因子優(yōu)勢的免疫紊亂[6]。

3 IL-33與慢阻肺的發(fā)生發(fā)展

在肺組織內(nèi)，IL-33主要由肺氣道上皮細(xì)胞、氣管平滑肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞表達(dá)[18,21]。當(dāng)肺部受到煙霧刺激時(shí)，受損的氣道上皮細(xì)胞、氣管平滑肌細(xì)胞及外周血單核細(xì)胞進(jìn)入IL-33高分泌狀態(tài)，引起細(xì)胞外液IL-33水平升高[18]。不同于其他IL-1的家族成員的是，IL-33是Th2型細(xì)胞免疫體系的上游啟動者，具有觸發(fā)、調(diào)節(jié)Th2型細(xì)胞免疫的功能[21,22]。Th2型細(xì)胞免疫系統(tǒng)主要涉及Th2細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞等，還包括IL-4、IL-5、IL-8、IL-13、IgE及其他細(xì)胞因子[21]。當(dāng)煙霧刺激損傷氣道上皮細(xì)胞并促進(jìn)IL-33分泌，后者主要與Th2細(xì)胞等靶細(xì)胞表面ST2L受體結(jié)合并激活下游信號通路，進(jìn)而促進(jìn)IL-4、IL-6、IL-8、IL-13和黏蛋白的表達(dá)來參與慢阻肺的發(fā)生、發(fā)展[6,22]。譬如，IL-8具有趨化作用，使中性粒細(xì)胞向氣道和肺實(shí)質(zhì)組織發(fā)生遷徙，導(dǎo)致氣道壁充血水腫、炎癥細(xì)胞浸潤；中性粒細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，引起氣道上皮細(xì)胞等發(fā)生凋亡；IL-13可誘導(dǎo)產(chǎn)生氣道高反應(yīng)，引起支氣管痙攣[22,23]。中性粒細(xì)胞和部分活化的巨噬細(xì)胞可釋放彈性蛋白酶引起肺組織彈性蛋白降解，導(dǎo)致肺泡回縮力下降。最終發(fā)展成為慢性支氣管炎和肺氣腫。

研究表明IL-33不但參與慢阻肺的發(fā)病機(jī)制，在慢阻肺病情進(jìn)展及急性加重過程中同樣發(fā)揮重要作用。慢阻肺患者病情進(jìn)展與氣道壁炎性細(xì)胞浸潤密切相關(guān)，后者將導(dǎo)致氣道重塑等結(jié)構(gòu)變化。IL-33通過IL-33/ST2信號通路上調(diào)氣道上皮細(xì)胞IL-6、IL-8等細(xì)胞因子表達(dá)，參與氣道相關(guān)炎癥[22]。與正常人群相比較，慢阻肺患者的氣道上皮細(xì)胞內(nèi)IL-33表達(dá)水平是明顯上升的[24]。持續(xù)高水平的IL-33刺激引起嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤、粘液過度分泌、上皮細(xì)胞病理性增生及肥大等組織學(xué)改變[18]。長期煙霧暴露使氣道上皮細(xì)胞內(nèi)IL-33表達(dá)上調(diào)，還特異性提高肺組織內(nèi)巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等靶細(xì)胞表面ST2的表達(dá)，在肺組織內(nèi)建立IL-33介導(dǎo)的急性加重放大炎癥反應(yīng)機(jī)制，這種炎癥放大機(jī)制可能是香煙煙霧介導(dǎo)慢阻肺患者急性加重的風(fēng)險(xiǎn)增大的關(guān)鍵因素[4]。感染是慢阻肺急性加重的最常見原因。細(xì)菌或呼吸道病毒感染肺組織，損傷并促使氣道上皮細(xì)胞內(nèi)IL-33的表達(dá)量增加，通過IL-33/ST2信號通路途徑參與并放大肺部炎癥，導(dǎo)致慢阻肺患者呼吸道癥狀及氣流受限程度急性惡化。

4 IL-33與慢阻肺、哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊征兩者的關(guān)系

GOLD指南和全球哮喘防治倡議(GINA)于2014年共同提出哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊征(ACOS)的概念，或?qū)COS作為慢阻肺的獨(dú)特表型對待。于2015年，GOLD指南指出，在不完全可逆氣流阻塞的基礎(chǔ)上，即肺功能檢查結(jié)果示FEV1/FVC（用力呼氣容積）＜70%，還伴有發(fā)作性喘息、支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性、呼氣流量峰值變異度增大的癥狀或征象,則符合ACOS診斷。老年人ACOS患病率高達(dá)4.5%，臨床應(yīng)引起高度重視[25,26]。與單純慢阻肺患者相比較，ACOS患者疾病預(yù)后差、肺功能下降速度更快、急性加重反復(fù)發(fā)生。慢阻肺和哮喘不僅可出現(xiàn)臨床癥狀的疊加，炎癥機(jī)制及病理改變也相互演變，IL-33介導(dǎo)Th2型免疫反應(yīng)在其中發(fā)揮橋梁紐帶作用[27]。研究分析發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者血漿內(nèi)IL-33的水平與外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)值呈正相關(guān)變化，Kurowska等也證實(shí)IL-33可誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的氣道炎癥[28,29]。而哮喘恰好是主要由嗜酸性粒細(xì)胞引起的慢性氣道炎癥[30]。另外，IL-33/ST2信號通路介導(dǎo)產(chǎn)生Th2型細(xì)胞因子,IL-4、IL-13可刺激B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IgE，后者與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，使細(xì)胞處于“致敏狀態(tài)”，則出現(xiàn)發(fā)作性喘息、支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性的現(xiàn)象，很多研究者認(rèn)為這部分慢阻肺患者滿足ACOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。以上均說明IL-33可能是慢阻肺患者演變?yōu)锳COS的中間因素，可使部分慢阻肺逐漸出現(xiàn)哮喘相似的炎癥機(jī)制，發(fā)生哮喘的特征性病理改變。

5 IL-33與肺血管內(nèi)炎癥、肺動脈高壓關(guān)系

慢阻肺患者肺組織豐富的炎癥介質(zhì)將放大炎癥過程及誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)改變[31]。肺動脈高壓主要表現(xiàn)為血管內(nèi)膜增生和晚期平滑肌增生(或)肥大等結(jié)構(gòu)改變。研究發(fā)現(xiàn)在慢阻肺患者肺動脈高壓除與低氧刺激小動脈血管收縮有關(guān)外，血管內(nèi)炎癥反應(yīng)也參與其中[32,33]。研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺的患者伴肺動脈高壓的患者血清ST2水平明顯高于不伴肺動脈高壓的慢阻肺組患者，而且IL-33可上調(diào)IL-6的分泌來促進(jìn)肺血管重塑[34,35]。這表明，與氣道炎癥類似，IL-33/ST2信號通路可能參與慢阻肺血管內(nèi)炎癥反應(yīng)，而尚未被我們所認(rèn)識。肺動脈高壓患者血清內(nèi)IL-33、ST2水平時(shí)發(fā)現(xiàn)血清ST2水平升高的患者，死亡率也明顯升高，且影像學(xué)檢查測量的肺動脈直徑與急性加重風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[3.36,37]。慢阻肺患者進(jìn)行性肺動脈高壓可引起右心室和(或)右心房肥大，最終發(fā)展為難治性右心衰竭。目前無對肺動脈高壓無確切有效的治療藥物，通過抗IL-33抗體特異性阻斷IL-33在慢阻肺血管炎癥的作用，極有可能延緩或逆轉(zhuǎn)慢阻肺繼發(fā)性肺動脈高壓的發(fā)生、發(fā)展。

6 抗IL-33抗體與慢阻肺的治療

近年來，針對Th2型炎癥反應(yīng)中細(xì)胞因子的藥物成為臨床可選擇的治療方案，如抗IL-13抗體的代表藥物金珠單抗可明顯改善支氣管哮喘患者FEV1指標(biāo)[38]。隨著IL-33在慢阻肺的發(fā)生、發(fā)展過程的重要作用被逐步證實(shí)，學(xué)者們提出抗IL-33抗體精準(zhǔn)靶向治療在慢阻肺的治療中具有無限前景。研究發(fā)現(xiàn),通過抗IL-33抗體拮抗肺組織內(nèi)IL-33的表達(dá)，不但可降低氣道炎性細(xì)胞的浸潤，還能下調(diào)IL-4、IL-13等系列炎癥因子的表達(dá)，明顯減輕氣道炎癥程度[7]。同樣地，拮抗IL-33治療還能下調(diào)支氣管哮喘中氣道高反應(yīng)性及氣道炎性細(xì)胞浸潤水平[39]。由此可見，IL-33極有可能成為氣道炎癥中的潛在治療靶點(diǎn)。但值得注意的是，以上試驗(yàn)結(jié)果均來自于動物實(shí)驗(yàn)，試驗(yàn)對象并非慢阻肺患者，所以其實(shí)驗(yàn)結(jié)果的臨床參考價(jià)值還有待進(jìn)一步考證。