楊 麗，肖雁冰，韓 磊

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬婦幼保健院婦科，貴州 遵義 563000)

子宮腺肌病是由子宮內(nèi)膜腺體和/或間質(zhì)侵入子宮肌層引起的雌激素依賴性的良性疾病，具有侵襲鄰近組織、遠(yuǎn)處種植轉(zhuǎn)移、快速增殖等類似惡性腫瘤的生物學(xué)行為，常被稱為“不死的癌癥”。該病與多次孕產(chǎn)史、人工流產(chǎn)等造成子宮內(nèi)膜基底層損傷及高雌激素刺激有關(guān)，常伴有經(jīng)量改變、繼發(fā)痛經(jīng)及不孕等癥狀，給患者的生活帶來嚴(yán)重影響。由于子宮腺肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)和方法受限，患病率報道不一，有研究報道其患病率為5%～70%[1],且總體呈逐年增加趨勢，逐漸年輕化，備受業(yè)界關(guān)注。本文結(jié)合國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，就子宮腺肌病保留子宮的治療方法進(jìn)行綜述，以期為更多的子宮腺肌病患者在臨床治療中得以保留子宮，獲得良好預(yù)后提供參考。

1 子宮腺肌病臨床分型

病理學(xué)上將子宮腺肌病分為彌漫性子宮腺肌病和子宮腺肌瘤。彌漫性子宮腺肌病指有活性的異位內(nèi)膜進(jìn)入子宮肌層并呈彌漫性生長，而部分患者病灶呈局限性生長，與子宮肌壁間肌瘤類似，但其病灶無明顯界限，此類子宮腺肌病稱為子宮腺肌瘤。

2 子宮腺肌病治療現(xiàn)狀

子宮腺肌病治療方法多，臨床將其視為特殊類型的子宮內(nèi)膜異位癥，故治療也遵循子宮內(nèi)膜異位癥的“28字規(guī)范化治療方針”[2]，視患者年齡、癥狀、有無生育要求以及既往治療情況等制訂適宜方案，主要為解決疼痛、包塊、不孕問題。子宮具有形成月經(jīng)、孕育及分娩胎兒、維持卵巢正常血供及血液動力學(xué)、維持盆底正常解剖結(jié)構(gòu)和功能、維持內(nèi)分泌及輔助記憶等功能，是一個功能復(fù)雜的生殖器官[3-4]。子宮切除導(dǎo)致的盆底功能障礙、卵巢早衰、認(rèn)知和情感障礙等問題，會給患者身心健康、家庭及生活質(zhì)量等造成巨大影響。越來越多患者渴望保留子宮的完整性和生殖能力，但保守治療的高復(fù)發(fā)率及低生育率一直是棘手的問題。目前子宮腺肌病治療方案呈現(xiàn)多元化狀態(tài)，主張依照基本原則和具體情況，采用聯(lián)合或續(xù)貫療法。各種治療方法都有一定效果，但均無法徹底治愈疾病。

2.1 藥物治療

對癥狀輕、無生育要求或近絕經(jīng)患者可定期隨訪，對癥狀明顯、有生育要求患者可予藥物治療。常用藥物有非甾體類抗炎藥、甾體激素、促性腺激素釋放激素類似物、孕激素類藥物、中醫(yī)中藥等。

2.1.1 非甾體類抗炎藥 非甾體類抗炎藥屬解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎類藥物，通過抑制前列腺素的合成緩解疼痛，適用于臨床癥狀較輕，特別是圍絕經(jīng)期患者。但約18%痛經(jīng)患者對非甾體類抗炎藥不敏感，且長期使用該藥物有胃腸道反應(yīng)、肝腎損傷以及血液系統(tǒng)損傷等不良反應(yīng)，故臨床上現(xiàn)已很少單獨使用[5]。

2.1.2 甾體激素 部分甾體激素具有降低雌激素水平或促進(jìn)子宮內(nèi)膜分化的作用，可使子宮內(nèi)膜萎縮，抑制異位病灶增殖，減輕疼痛。若無用藥禁忌，甾體激素可用于任何年齡的患者，但對于臨床癥狀嚴(yán)重、宮腔較大患者療效較差[6]。常用的甾體藥物有復(fù)方口服避孕藥、雄激素類衍生物、單純孕激素類藥物等。常用的復(fù)方口服避孕藥有屈螺酮炔雌醇片及炔雌醇環(huán)丙孕酮片等，主要作用為抑制排卵，減少經(jīng)量，緩解痛經(jīng)，同時降低雌激素水平，使子宮內(nèi)膜萎縮，但連續(xù)使用可造成類似妊娠的人工閉經(jīng)，即假孕療法[7]；該藥物常用于年輕及輕、中度痛經(jīng)患者，具有安全、有效、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點。但長期口服避孕藥會增加血栓風(fēng)險[8]，故血栓高?；颊呱饔?。常用的雄激素類衍生物有達(dá)那唑、孕三烯酮等，均可抑制卵泡刺激素、黃體生成素及卵巢合成甾體激素，降低雌激素水平，使子宮內(nèi)膜萎縮而導(dǎo)致暫時性閉經(jīng)。雄激素類衍生物對緩解痛經(jīng)及月經(jīng)異常均有一定作用，但存在停藥后復(fù)發(fā)的問題，且雄激素不良反應(yīng)發(fā)生率較高，對肝功能也有影響[9]，故如何減少藥物副作用仍需進(jìn)一步探討。米非司酮被臨床醫(yī)師稱為婦科界的“圣藥”，兼具終止早孕、抗排卵、抗著床、誘導(dǎo)月經(jīng)、促宮頸成熟和軟化宮頸等多重作用。有研究發(fā)現(xiàn)，5～40 mg/d米非司酮對改善子宮腺肌病的癥狀及縮小子宮體積均有一定作用，但大劑量米非司酮嚴(yán)重?fù)p害肝功能，易出現(xiàn)潮熱等低雌激素癥狀，臨床上推薦小劑量使用，故常將5 mg/d作為米非司酮首選治療劑量[10]。盡管米非司酮在我國已被批準(zhǔn)用于治療子宮肌瘤，但其用于子宮腺肌病的治療尚未獲得批準(zhǔn)。而國內(nèi)已有很多研究表明，短期內(nèi)(一般推薦3個月)使用小劑量米非司酮治療子宮腺肌病安全有效，但臨床上應(yīng)嚴(yán)格準(zhǔn)確掌握其禁忌證及適應(yīng)證，使用前應(yīng)獲得患者知情同意，謹(jǐn)慎使用，以在發(fā)揮最佳藥效的同時提高藥物安全性。

2.1.3 促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone angonist，GnRH-a) GnRH-a是一種天然GnRH的類似物，其作用類似于體內(nèi)的GnRH，對GnRH受體的親和力比天然GnRH更高。GnRH-a是目前治療子宮腺肌病較為有效的藥物，可使性激素短暫升高，但長期使用可抑制垂體功能，引起化學(xué)性卵巢切除，還可導(dǎo)致骨質(zhì)丟失以及引起低雌激素癥狀，故常需在使用GnRH-a 3～6個月時，可酌情給予反向添加治療，如妊馬雌酮0.625 mg加甲羥孕酮2 mg，每日1次；或使用替勃龍1.25 mg,每日1次，以改善低雌激素癥狀，減少骨質(zhì)丟失。但停藥后復(fù)發(fā)和價格昂貴限制了GnRH-a在臨床上的廣泛使用。

2.1.4 孕激素類藥物 地諾孕素具有19-去甲睪酮和孕酮衍生物的生物學(xué)特性，兼?zhèn)涮烊缓秃铣稍屑に氐乃幚硖匦?，可與孕激素受體高度結(jié)合，對雄激素、糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素的作用極小，對臟器功能及新陳代謝的影響較小，可中度抑制生殖-內(nèi)分泌軸，同時具有降低雌激素水平、抗炎、抗血管生成、抑制瘢痕形成等作用，可減輕疼痛，縮小病灶及促進(jìn)生育[11]。有研究表明，2 mg/d地諾孕素對緩解子宮腺肌病患者盆腔痛癥狀療效確切，可預(yù)防復(fù)發(fā)，具有良好的安全性和耐受性[12]。也有研究發(fā)現(xiàn)，地諾孕素存在乳房不適、頭痛、痤瘡等不良反應(yīng)，高劑量的地諾孕素(20 mg/d 持續(xù)24周)并不會對子宮腺肌病患者乳腺腺體、乳暈或?qū)Ч艿仍斐刹涣加绊慬13]。但我國使用地諾孕素治療子宮腺肌病時間不長，其對子宮腺肌病的治療仍處于初試階段，需進(jìn)一步探討其對子宮腺肌病患者的安全性和有效性。地屈孕酮結(jié)構(gòu)與孕酮相似，具有單純的孕激素活性，無雄激素、雌激素及鹽皮質(zhì)激素活性，可使子宮異位內(nèi)膜萎縮，對在位內(nèi)膜無抑制作用，且不抑制排卵，患者用藥期間月經(jīng)周期規(guī)律，仍可妊娠[14]。有研究顯示，子宮腺肌病合并不孕的患者服用地屈孕酮妊娠率高達(dá)56.7%[15]。地屈孕酮代謝產(chǎn)物為雙羥地屈孕酮，半衰期短，口服后被迅速吸收，可使子宮內(nèi)膜進(jìn)入分泌相，預(yù)防長期雌激素作用導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜增生，對代謝功能無明顯影響，血栓風(fēng)險發(fā)生率較低[16]，這也是其獨特的優(yōu)勢。有研究發(fā)現(xiàn)，地屈孕酮聯(lián)合來曲唑可有效降低雌二醇、血管內(nèi)皮生長因子以及CA125水平，降低雌激素癥狀發(fā)生率[16]。地屈孕酮副作用小、安全性較高，更易被輕度、有妊娠意愿和不規(guī)則出血的子宮腺肌病患者接受，依從性更好。

2.1.5 中醫(yī)中藥 我國在使用中醫(yī)中藥治療子宮腺肌病方面具有長期的經(jīng)驗，國內(nèi)相關(guān)指南也提出“某些中藥對痛經(jīng)有明顯的緩解作用，可以試用”的建議[17]。何菊[18]研究認(rèn)為活血化瘀為治療子宮腺肌病的基本方法：月經(jīng)前期以活血化瘀理氣為主，方中桃仁、紅花、丹參、益母草活血化瘀，川楝子、香附、烏藥疏肝理氣，王不留行活血通經(jīng)；月經(jīng)期以活血通經(jīng)止痛為主，方中川芎、乳香、沒藥、元胡、蒲黃活血通經(jīng)、行氣止痛，三七粉活血化瘀、止痛、止血，白芍養(yǎng)血柔肝、緩急止痛，桂枝溫經(jīng)散瘀；月經(jīng)后期以活血祛痰、消瘕散結(jié)為主，方中貝母、夏枯草、牡蠣化痰散結(jié)，三棱、莪術(shù)破血行氣、消積止痛，水蛭逐瘀消瘕，地龍通經(jīng)活絡(luò)，當(dāng)歸養(yǎng)血活血調(diào)經(jīng)。但傳統(tǒng)的中藥湯劑需煎煮，耗時耗力，故臨床上常用中成藥，如止痛化癥膠囊、丹黃祛瘀膠囊、散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊等。目前中醫(yī)對子宮腺肌病尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，且機(jī)理研究尚不夠系統(tǒng)、明確，故如何合理地結(jié)合中西醫(yī)以更好地治療子宮腺肌病值得深入探討。

2.1.6 其他藥物 近年來，一些新的藥物也被嘗試用于子宮腺肌病的治療，如縮宮素受體抑制劑、選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑等可減輕痛經(jīng)程度及減少月經(jīng)量等，但其應(yīng)用往往是個例報道或臨床前用藥，缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)支持。另外，是否可以通過宮腔內(nèi)用藥，比如將抗前列腺素藥物載入宮內(nèi)節(jié)育器通過局部釋放藥物起到治療作用也正在研究中[19]。

2.2 曼月樂三方案

子宮腺肌病的程度輕重不一，由于缺乏分度治療的理念，輕度患者在隨診觀察中可能被貽誤治療，導(dǎo)致子宮切除；而重癥患者因缺乏有效的治療手段和術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的措施而直接切除子宮。此外，由于缺乏分度治療的理念，難以客觀評價療效，不利于經(jīng)驗總結(jié)、推廣及學(xué)術(shù)交流，因此，在子宮腺肌病的治療中引入分度或分期的理念非常必要。基于對子宮腺肌病治療的長期探究，多位研究者提出的基于分度治療的“曼月樂三方案”為系統(tǒng)治療子宮腺肌病和保留子宮提供了新的思路與方法，其研究根據(jù)子宮肌壁厚度或腺肌瘤最大直徑(maximum diameter，MD)將子宮腺肌病分為輕度(MD<30 mm)、中度(MD為30～39 mm)和重度(MD≥40 mm)，再根據(jù)分度選擇基于曼月樂的三方案進(jìn)行治療，即曼月樂方案、曼月樂聯(lián)合GnRH-a/高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)方案、曼月樂聯(lián)合肌壁大部切除-子宮重建術(shù)(major uterine wall resection and reconstruction of the uterus,MURU)方案[20-23]。

2.2.1 曼月樂方案 曼月樂即左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，近年來在臨床上被廣泛應(yīng)用。有研究發(fā)現(xiàn)，曼月樂對病灶較小或子宮體積較小的患者療效較好，而對病灶較大或子宮體積較大的患者療效較差，因此，提出曼月樂治療子宮腺肌病存在病灶閾值現(xiàn)象的觀點，并篩選出治療子宮腺肌病的有效病灶閾值為肌壁厚度或腺肌瘤MD≤35 mm，對應(yīng)子宮體積為(140.0±35.4)mL；最佳的病灶閾值為MD<30 mm，對應(yīng)子宮體積為(117.4±34.1)mL[21-24]。進(jìn)一步研究則發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MD<30 mm時，曼月樂緩解癥狀和逆轉(zhuǎn)體征作用明顯；當(dāng)MD為30～35 mm時，經(jīng)量及痛經(jīng)癥狀得到很好控制，但縮小子宮體積和下調(diào)CA125的效果不明顯，遠(yuǎn)期有復(fù)發(fā)現(xiàn)象；當(dāng)MD>35 mm時，單獨使用對子宮腺肌病無效。Lee等[25]的研究結(jié)果也表明當(dāng)子宮體積>150 mL時，曼月樂治療子宮腺肌病效果不佳，孟胤妤等[24]的研究結(jié)果與之相似，均證明曼月樂治療子宮腺肌病確實存在病灶閾值現(xiàn)象。

2.2.2 曼月樂聯(lián)合GnRH-a/HIFU方案 曼月樂聯(lián)合GnRH-a治療中、重度子宮腺肌病的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：當(dāng)MD為30～39 mm時，曼月樂聯(lián)合GnRH-a可有效縮小子宮體積并下調(diào)CA125，緩解痛經(jīng)及月經(jīng)過多癥狀，復(fù)發(fā)率低；當(dāng)MD≥40 mm時，復(fù)發(fā)率增高，易復(fù)發(fā)的閾值為(43.17±2.12)mm[20]。因此，推薦MD<40 mm患者使用該方案。另一項關(guān)于曼月樂聯(lián)合HIUF治療中、重度子宮腺肌病的研究則發(fā)現(xiàn)，該方案對中度患者痛經(jīng)、經(jīng)量、子宮體積及血清CA125均有顯著改善，安全性高，病灶位于前壁的療效優(yōu)于病灶位于后壁，局灶性病灶的療效優(yōu)于彌漫性病灶，但遠(yuǎn)期有復(fù)發(fā)現(xiàn)象[26]。

2.2.3 曼月樂聯(lián)合MURU方案 該方案適用于無生育要求的中、重度或其他方法治療失敗者。有研究發(fā)現(xiàn)，MURU聯(lián)合曼月樂對中、重度子宮腺肌病的近遠(yuǎn)期作用明顯，安全性較高，近期不影響患者的卵巢功能及子宮血流動力學(xué)，但遠(yuǎn)期影響仍有待進(jìn)一步研究[27]。MURU是“曼月樂三方案”的最后保證，是重癥(中、重度)患者和其他方法治療失敗者治療疾病、保留子宮的最終保障，從方法學(xué)上避免了因子宮腺肌病而切除子宮。值得注意的是，MURU畢竟是一種手術(shù)，術(shù)中可破壞雙側(cè)宮角結(jié)構(gòu)，術(shù)后不能妊娠，故術(shù)前需要充分告知患者，即使通過體外授精-胚胎移植受孕后，由于子宮瘢痕明顯，妊娠風(fēng)險極大。

2.3 其他保守性手術(shù)治療

臨床上常用的保留子宮的手術(shù)方式有子宮動脈介入栓塞術(shù)、子宮病灶切除術(shù)等。郎景和等[28]提出對有生育要求、藥物治療依從性差、拒絕手術(shù)者可行子宮動脈介入栓塞術(shù)治療，但子宮動脈介入栓塞術(shù)可能導(dǎo)致卵巢損傷或子宮內(nèi)膜壞死致繼發(fā)不孕，故對有生育要求者并不推薦此手術(shù)。子宮病灶切除術(shù)常用于有生育要求或年輕的子宮腺肌病患者。Nishida等[29]提出對彌漫性子宮腺肌病患者應(yīng)行切除部分病灶保留子宮的術(shù)式，但這僅僅是一種改良的病灶切除術(shù)，沒有分度思想及手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后缺乏有效的預(yù)防措施，遠(yuǎn)期效果并不理想，因而未被廣泛認(rèn)可及推廣。

3 展望

子宮腺肌病的各種保守性手術(shù)都僅僅是一種治療手段，只能減少病灶，難以完全切除，且術(shù)后缺乏有效預(yù)防復(fù)發(fā)的措施，遠(yuǎn)期療效并不理想。由于對該病的診治缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，故保守性治療常有治療不足或治療過度的現(xiàn)象發(fā)生，導(dǎo)致大多數(shù)嚴(yán)重子宮腺肌病患者最終被迫切除子宮。而基于分度思想的“曼月樂三方案”使子宮腺肌病的規(guī)范化治療成為了可能，在治療和預(yù)防疾病復(fù)發(fā)的同時，能延緩疾病的進(jìn)展，最終達(dá)到保留子宮的治療目的。需注意的是，在對“曼月樂三方案”進(jìn)行一系列研究的過程中，因科研設(shè)計要求盡可能設(shè)置單一因素，但在實際臨床中，“曼月樂三方案”常與其他多種方法聯(lián)用，以達(dá)到最佳的治療目的。

隨著對子宮腺肌病研究的不斷深入，逐漸完善分度治療的思想、方法、標(biāo)準(zhǔn)、方案、手術(shù)、藥品/器械研發(fā)的整套體系，可實現(xiàn)子宮腺肌病的分度治療和改變切除子宮的治療模式，造福更多的子宮腺肌病患者。