唐均成，周渝陽，代國華，董曉靈

(重慶江津區(qū)中心醫(yī)院肝膽外科，重慶 江津 402260)

血管平滑肌脂肪瘤多發(fā)生于腎，而肝血管平滑肌脂肪瘤(hepatic angiomyolipoma，HAML)是一種罕見的間葉組織來源的良性腫瘤，臨床尚缺乏對該病的診治經(jīng)驗(yàn)，術(shù)前誤診率高。5%～10%的HAML與腎血管平滑肌脂肪瘤同時(shí)發(fā)生，且伴有結(jié)節(jié)性硬化。HAML發(fā)病隱匿，多數(shù)患者無特殊臨床表現(xiàn)，影像學(xué)表現(xiàn)差異較大，給臨床診治帶來較大困難。本研究通過回顧分析我科收治的5例HAML患者的臨床資料，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)，分析其術(shù)前誤診原因、治療及預(yù)后情況等，旨在提高對HAML的認(rèn)識，減少術(shù)前誤診并明確其診治特點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2013年2月至2019年7月我科經(jīng)術(shù)后病理確診為HMAL的5例患者臨床資料。患者均為女性，年齡30～67歲，平均50.8歲，均無肝腫瘤家族病史。其中3例患者無明顯癥狀，均為體檢時(shí)行腹部B超發(fā)現(xiàn)肝腫瘤；1例患者因輸尿管結(jié)石就診，行腹部CT發(fā)現(xiàn)肝占位；1例患者因右上腹反復(fù)隱痛行腹部B超發(fā)現(xiàn)肝腫物。4例患者腫瘤標(biāo)志物均正常，1例甲胎蛋白輕度異常(13.4 ng/mL)。5例患者術(shù)前谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素均正常；4例無病毒性肝炎病史，1例為乙肝病毒攜帶者。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均對治療方式知情并簽署手術(shù)知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前影像學(xué)檢查 5例患者術(shù)前均行常規(guī)腹部二維超聲檢查。5例患者中，行超聲造影檢查2例，行上腹部增強(qiáng)CT掃描4例，行上腹部增強(qiáng)MRI掃描2例，使用釓塞酸二鈉注射液造影劑行MRI檢查1例。

1.2.2 手術(shù)方式 3例患者術(shù)前診斷考慮為肝腫瘤，1例患者考慮可能為肝腺瘤，1例患者考慮可能為肝局灶性結(jié)節(jié)性增生(focal nodular hyperplasia,FNH)。5例患者均在全身麻醉下行肝腫瘤切除術(shù)，根據(jù)腫瘤大小及位置，選擇腹腔鏡下手術(shù)或開腹手術(shù)；根據(jù)腫瘤位置選擇行肝腫瘤局部切除或部分肝葉切除；根據(jù)術(shù)中情況選擇是否行肝門阻斷。術(shù)中均使用超聲刀離斷肝組織，肝切除線距腫瘤邊緣至少2 cm，使用縫線或結(jié)扎夾結(jié)扎離斷后肝組織斷面的管道結(jié)構(gòu)。術(shù)中徹底止血，觀察術(shù)區(qū)無活動性出血及膽漏后，常規(guī)于肝斷面放置引流管。

1.3 術(shù)后病理及免疫組化檢查

所有術(shù)后標(biāo)本均使用10%中性甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，常規(guī)HE染色后于顯微鏡下觀察。免疫組織化學(xué)采用SP兩步法，高壓抗原修復(fù)，DAB顯色。一抗HMB45、Melan-A、CD34、SMA、S100、Ki67均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司。結(jié)果以顯微鏡下觀察到的棕黃色顆粒附著細(xì)胞數(shù)來判定，小于10%為陰性(-)，10%～30%為弱陽性(+)，31%～50%為陽性(++)，大于50%為強(qiáng)陽性(+++)。

1.4 隨訪

5例患者均通過電話隨訪，術(shù)后1個月、6個月行腹部B超及CT檢查，術(shù)后1年行腹部B超檢查，之后每年行腹部B超檢查，觀察肝腫瘤有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

2 結(jié)果

2.1 影像學(xué)結(jié)果

5例患者腫瘤均為單發(fā)，直徑2.5～8 cm，平均5.3 cm。其中2例患者包塊位于左肝外葉(S2/S3)，1例位于肝S4，1例位于肝S8，1例位于右肝后葉(S6/S7)，見表1。常規(guī)二維超聲檢查結(jié)果顯示，2例患者包塊呈高回聲，1例包塊呈中強(qiáng)回聲，2例包塊呈低回聲。超聲造影提示病灶動脈期迅速增強(qiáng)，門脈相呈稍低增強(qiáng)影，延遲相呈低增強(qiáng)，超聲造影支持肝癌診斷。上腹部增強(qiáng)CT檢查呈典型“快進(jìn)快出”影像，考慮為肝癌(見圖1)，其中1例考慮為FNH，1例考慮為肝良性腫瘤(腺瘤？)。經(jīng)上腹部增強(qiáng)MRI檢查1例考慮為良性腫瘤，1例考慮為肝腺瘤，不排除有肝癌的可能。

a：S3腫瘤動脈期，可見強(qiáng)化明顯，箭頭標(biāo)記處為提前強(qiáng)化的引流靜脈；b：S3腫瘤門脈期，可見強(qiáng)化明顯消退圖1 肝S3腫瘤CT圖像

2.2 手術(shù)情況

2例患者腫瘤位于左肝外葉，行經(jīng)腹腔鏡左肝外葉切除術(shù)；1例患者腫瘤位于肝S4，行經(jīng)腹腔鏡肝腫瘤切除術(shù)；另2例中1例腫瘤位于S8，1例腫瘤位于S6/S7，且腫瘤較大，考慮行腹腔鏡切除困難，采用開腹肝腫瘤切平均除術(shù)。所有患者術(shù)中均行肝門阻斷，手術(shù)時(shí)間98～186 min，平均(144.6±35.7)min(表1)，術(shù)中出血量50～300 mL，術(shù)后均恢復(fù)順利，無膽漏、腹腔感染、急性肝衰竭等并發(fā)癥發(fā)生。

2.3 病理及免疫組化結(jié)果

5例患者手術(shù)切除標(biāo)本體積2.3 cm×2.7 cm×3.2 cm～6.5 cm×6.5 cm×8 cm，腫瘤多為類圓形，邊界清楚，均無完整包膜結(jié)構(gòu)，腫瘤切面呈灰黃色、黃白色、褐色(圖2a)，質(zhì)地中等，可見不同程度壞死或出血灶。顯微鏡下可見腫瘤由分化成熟的脂肪細(xì)胞、不規(guī)則的厚壁血管、平滑肌細(xì)胞按不同比例組成。免疫組化檢查見腫瘤內(nèi)HMB45、Melan-A、CD34、SMA表達(dá)呈不同程度的陽性；4例患者S100表達(dá)呈不同程度陽性，但1例患者為陰性；Ki67表達(dá)均較低，均為陰性。5例中HMB45、Melan-A強(qiáng)陽性表達(dá)各有3例(圖2b、c及表1)。

表1 患者一般資料及病理特點(diǎn)

a：HMAL術(shù)后肝S2/S3標(biāo)本；b：免疫組化示HMB45表達(dá)呈強(qiáng)陽性(×100)；c：免疫組化示Melan-A表達(dá)呈強(qiáng)陽性(×40)圖2 HAML病理結(jié)果

2.4 隨訪結(jié)果

隨訪8～53個月，5例患者均按時(shí)隨訪，行腹部B超及腹部CT均未見肝及腹腔內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中1例患者末次隨訪時(shí)因腦出血死亡。

3 討論

Ishak[1]于1976年報(bào)道了第1例HAML患者，HAML多發(fā)生于中年女性，男女比例約為1∶5，且多數(shù)患者無明顯臨床癥狀，部分患者可出現(xiàn)腹痛或腹脹等不適，但也有突發(fā)腫瘤破裂導(dǎo)致腹腔內(nèi)出血的病例報(bào)道[2]。本研究中5例患者均為女性，3例無明顯癥狀，均通過體檢發(fā)現(xiàn)，1例因輸尿管結(jié)石就診發(fā)現(xiàn)，1例有右上腹隱痛癥狀，與該病已報(bào)道的發(fā)病及臨床特點(diǎn)相符。HAML由平滑肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及畸形的血管組成，有學(xué)者按HAML的不同構(gòu)成比例將其分為混合型、平滑肌型、脂肪型和血管瘤型，其中以混合型最為常見[3]。HAML組織構(gòu)成的多變性導(dǎo)致其影像學(xué)表現(xiàn)呈多樣性，術(shù)前診斷正確率較低，誤診率較高。

HAML的影像學(xué)診斷依據(jù)是在實(shí)質(zhì)性腫瘤中發(fā)現(xiàn)成熟的脂肪細(xì)胞，而HAML的脂肪細(xì)胞比例為5%～90%，當(dāng)脂肪細(xì)胞比例較高時(shí)，通過CT或MRI診斷較容易；當(dāng)腫瘤中脂肪細(xì)胞比例較低時(shí)，CT和MRI通常無法顯示出確切的脂肪信號，因此診斷較困難。在本研究中，1例患者病理檢查S100呈陰性表達(dá)，提示脂肪細(xì)胞比例較低，其余患者腫瘤中脂肪細(xì)胞含量稍高，但術(shù)前通過影像學(xué)仍難以確診。HAML在增強(qiáng)CT掃描的動脈期常可見明顯強(qiáng)化，多數(shù)呈不均勻強(qiáng)化，這與其腫瘤成分的多樣性有關(guān)。

HAML在B超下常表現(xiàn)為高回聲或不均質(zhì)的混合回聲包塊，在超聲造影的動脈期常表現(xiàn)為明顯的高強(qiáng)回聲，這與原發(fā)性肝癌在超聲造影動脈期的表現(xiàn)相似。而部分HAML在超聲造影的門脈期和延遲期表現(xiàn)為快速出現(xiàn)的低回聲，這與原發(fā)性肝癌在超聲造影中表現(xiàn)為典型的“快進(jìn)快出”相同，所以常被誤診為原發(fā)性肝癌。本報(bào)道中有2例患者術(shù)前行超聲造影檢查也被誤診為肝癌。同樣，HMAL在增強(qiáng)CT或MRI下也可能存在與肝癌相似的影像學(xué)表現(xiàn)，所以容易被誤診為肝癌。本研究5例患者CT或MRI在動脈期的強(qiáng)化均較顯著，在靜脈期強(qiáng)化減退也較為明顯，提示腫瘤的血供較為豐富，且以肝動脈供血為主，這可能是其易誤診為肝癌的原因之一。有報(bào)道顯示，HMAL術(shù)前誤診為肝癌的比例甚至高達(dá)50%[4]。有學(xué)者認(rèn)為，多數(shù)HAML在強(qiáng)化早期可發(fā)現(xiàn)腫瘤的引流靜脈，且多數(shù)引流進(jìn)入肝靜脈，這也是HAML的一項(xiàng)特征性表現(xiàn)[5]。在本研究中，1例患者的CT檢查可見提前強(qiáng)化顯影的引流靜脈。

HAML較為罕見，目前術(shù)前確診率也普遍較低。本研究5例患者術(shù)前均未確診，可能與以下方面有關(guān)：①臨床醫(yī)生對HAML的認(rèn)識不足，缺乏臨床診治經(jīng)驗(yàn)。術(shù)前未充分結(jié)合HAML的臨床特點(diǎn)，如肝癌患者為男性多發(fā)，而HAML為女性多發(fā)；HAML多無特殊臨床癥狀、病毒性肝炎病史、肝癌家族史等。因此，對HAML充分認(rèn)識，熟悉其臨床診治特點(diǎn)，是降低其術(shù)前誤診率的首要條件。②未充分結(jié)合相關(guān)影像學(xué)檢查。結(jié)合多種影像學(xué)檢查，綜合分析肝占位的影像學(xué)特征，如注意腫瘤周圍提前強(qiáng)化顯影的引流靜脈、腫瘤假薄膜等特點(diǎn)可降低其誤診率[6]。在本研究中，5例患者術(shù)前以上腹部增強(qiáng)CT檢查為主，僅2例進(jìn)行了腹部增強(qiáng)MRI，其中僅1例應(yīng)用肝特異性造影劑。其術(shù)前誤診率高可能與影像學(xué)檢查不全面也有一定關(guān)系。③對肝腫瘤未行術(shù)前穿刺活檢。多項(xiàng)回顧性研究認(rèn)為，盡管結(jié)合多種影像學(xué)檢查，HAML的術(shù)前確診率仍然較低。Klompenhouwer等[2]的一項(xiàng)國際多中心研究顯示，HAML的術(shù)前確診率為28.2%，但術(shù)前對肝腫瘤行穿刺活檢，HAML的術(shù)前確診率可達(dá)84%，因此穿刺活檢對HAML的術(shù)前確診十分重要。在本研究中，術(shù)前考慮5例患者均為單發(fā)肝腫瘤，手術(shù)方案與肝惡性腫瘤相同，且均可通過一期手術(shù)切除，因此均未行術(shù)前穿刺活檢。這避免了穿刺活檢引起出血、針道轉(zhuǎn)移等發(fā)生，但同時(shí)也明顯降低了術(shù)前確診率。

目前術(shù)后病理檢查是確診HAML的金標(biāo)準(zhǔn)，HMB45對HAML的確診具有重要意義[3]。本研究免疫組化結(jié)果提示HMB45及Melan-A呈不同程度陽性表達(dá)，其中3例HMB45或Melan-A呈強(qiáng)陽性。此外，腫瘤中含有可表達(dá)肌動蛋白和肌間線蛋白的紡錘樣及多邊形細(xì)胞，因此SMA也可能為陽性。在腎血管平滑肌脂肪瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，Ki67的高表達(dá)與腫瘤的惡性程度有關(guān)[7]。本研究中5例患者術(shù)后未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，可能與Ki67的表達(dá)均較低有一定關(guān)系。

手術(shù)切除是目前治療HAML的主要方式。隨著微創(chuàng)外科的發(fā)展，肝腫瘤腹腔鏡下切除越來越普遍。洪杰海等[8]的研究表明，腹腔鏡肝切除術(shù)治療HAML安全可靠且具有微創(chuàng)優(yōu)勢。本研究中3例患者采用腹腔下肝腫瘤切除，取得了滿意效果，且預(yù)后良好。但目前，已有HAML患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的報(bào)道。Dalle等[9]報(bào)道了首例HAML患者在腫瘤切除術(shù)后5個月出現(xiàn)復(fù)發(fā)伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移和門靜脈癌栓形成。Klompenhouwer等[10]在一項(xiàng)多中心的回顧性分析中隨訪發(fā)現(xiàn)，38例HAML患者有2例在術(shù)后1年左右復(fù)發(fā)，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)10%。Wang等[11]報(bào)道了1例HAML患者在切除術(shù)后3年復(fù)發(fā)，最終行肝移植治療并取得了較好的效果。因此，HAML有一定的潛在惡變可能。本研究中，5例患者均未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，可能與隨訪時(shí)間有限和病例數(shù)量相對較少有關(guān)。目前也有對HAML行經(jīng)肝動脈化療栓塞治療、射頻消融、化療等的報(bào)道[10，12]，但治療效果有一定爭議。也有研究認(rèn)為對于穿刺活檢已明確、瘤體直徑小于5 cm且無病毒性肝炎的HAML患者可行隨訪觀察[13]。當(dāng)然，由于HAML的潛在惡性特性，不管采取哪種治療手段，患者都應(yīng)該進(jìn)行嚴(yán)格的隨訪和復(fù)查。

綜上所述，HAML患者多為女性，無明顯癥狀，發(fā)病較隱匿，多通過超聲或CT檢查發(fā)現(xiàn)肝腫物。但其術(shù)前影像學(xué)檢查的差異較大，導(dǎo)致術(shù)前診斷困難，誤診率較高。病理及免疫組化檢查仍是HAML的主要確診手段，穿刺活檢是降低術(shù)前誤診率的重要手段。對于診斷明確的HAML及術(shù)前難以確診的腫瘤，目前仍建議行積極手術(shù)治療，且大多數(shù)HAML的預(yù)后良好；但由于其潛在惡性的特點(diǎn)，在積極手術(shù)治療的同時(shí)，術(shù)后隨訪也非常重要。