李文艷 ，李招鳳 ，李靜 ，羅美鳳

（1.南昌市第一醫(yī)院藥劑科，南昌 330008；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200000）

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）引起血栓栓塞和頸內(nèi)動(dòng)脈支架術(shù)（carotid artery stenting，CAS）術(shù)后血栓栓塞是導(dǎo)致缺血性腦卒中的兩個(gè)重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這兩個(gè)危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的二次缺血性腦卒中明顯增加神經(jīng)功能障礙加重、致殘，并使死亡率風(fēng)險(xiǎn)。為了預(yù)防缺血性腦卒中復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期抗栓治療、改善患者依從性至關(guān)重要[1]。本文通過(guò)一例房顫腦卒中患者CAS術(shù)后的抗栓治療進(jìn)行分析討論，為臨床提供借鑒參考。

1 病例資料

患者，男，66歲，心悸半年余，加重1周，突發(fā)左側(cè)肢體無(wú)力1h入院，半年來(lái)反復(fù)心悸，2019年7月就診。心電圖示：房顫1周前自覺(jué)心悸加重，心率快而明顯不齊，1h前左側(cè)肢體無(wú)力，行走不穩(wěn)，左上肢上抬困難，伸舌左偏，言語(yǔ)含糊，有小便失禁；急診心電圖示：房顫。急診頭顱CT示：未見(jiàn)出血。急診診斷：⑴房顫；⑵腦梗死。既往：家屬訴患者自幼心臟病史，心律不齊，但無(wú)明顯不適，未予治療。2016年腦梗死個(gè)史，2019年7月房顫、再發(fā)腦梗死入院治療（具體不詳）。2019年7月底出院后規(guī)律口服阿托伐他汀鈣40mg qd，華法林1.5mg qd，美托洛爾23.75mg qd，家屬訴近2個(gè)月以來(lái)口服華法林后監(jiān)測(cè)PT國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)比率（INR）有3次達(dá)標(biāo)，3次未達(dá)標(biāo)，具體不詳。

吸煙史40余年，近3-4年平均每天3-4支/天，戒煙2個(gè)月；有飲白酒史40余年，近3年飲啤酒，近2個(gè)月節(jié)假日偶服啤酒100ml。否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。

入院查體：T 36.0℃，P 78次/min，R 20 次/min，BP 118/68mmHg。神清，查體合作，心界不大，心率78次/min，律不齊，第一心音強(qiáng)弱不等。言語(yǔ)含糊；雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈及鎖骨下動(dòng)脈可聞及血管雜音。左側(cè)肢體肌力減弱，余未見(jiàn)明顯異常，美國(guó)卒中量表（NIHSS）評(píng)分9分。實(shí)驗(yàn)室檢查：凝血功能檢查：INR：1.27，血常規(guī)未見(jiàn)明顯異常，心電圖示：房顫。

診療經(jīng)過(guò)：第1天（2019年10月8日）入院2h急診血管造影報(bào)告單示：右頸內(nèi)開(kāi)口中度狹窄，狹窄率約65%，右頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端閉塞；左椎動(dòng)脈開(kāi)口中度狹窄，血流向前減慢，狹窄率約65%，左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1遠(yuǎn)端閉塞。行血管內(nèi)機(jī)械取栓手術(shù)+頸動(dòng)脈架術(shù)，植入頸部支架一枚，給予美托洛爾緩釋片23.75mg qd po，阿托伐他汀鈣片40mg qd po、依達(dá)拉奉注射液30ml qd ivgtt，藥物治療。入院第2天（10 月 9 日）INR：1.22，氯吡格雷 CYP2C19 基因多態(tài)性報(bào)告示：CYP2C19*2/*2，血常規(guī)、肝腎功能未見(jiàn)明顯異常，大小便常規(guī)未見(jiàn)明顯異常。入院第4天（10月11日）患者無(wú)明顯心悸，肢體無(wú)力癥狀明顯改善；考慮患者2019年7月出院后能監(jiān)測(cè)INR，但達(dá)標(biāo)率低，擬新型口服抗凝藥（NOAC）抗凝治療。但患者訴經(jīng)濟(jì)困難，無(wú)法承擔(dān)NOAC藥費(fèi)，并表示會(huì)積極配合醫(yī)生檢查，臨床藥師建議可繼續(xù)華法林抗凝，但需密切監(jiān)測(cè)INR，根據(jù)INR調(diào)整華法林劑量，并進(jìn)行了相關(guān)用藥教育?；颊呷朐篘IHSS：9分，建議第6天開(kāi)始小劑量1.5mg qd po服用，醫(yī)生認(rèn)為患者栓塞風(fēng)險(xiǎn)大，擬以大劑量4.5mg qd開(kāi)始服用，盡快INR達(dá)到2-3；監(jiān)測(cè)患者INR及出血情況。今日加用阿司匹林腸溶片100mg qd po、氯吡格雷片300mg qd po抗血小板治療；INR：1.24，華法林片4.5mg qd po抗凝?；颊呗冗粮窭證YP2C19*2*2，請(qǐng)臨床藥師會(huì)診抗血小板藥物調(diào)整，臨床藥師建議氯吡格雷基因抵抗影響療效，建議將氯吡格雷換用西洛他唑，建議被采納。余治療不變。入院第5天（10月12日）患者未訴不適，INR：1.19；頸動(dòng)脈彩超：右側(cè)頸動(dòng)脈支架植入術(shù)后；雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚并斑塊（多發(fā)）；右側(cè)頸動(dòng)脈球部管徑局部狹窄（50%-69%）右側(cè)頸動(dòng)內(nèi)脈管徑局部狹窄（50%-69%）；右側(cè)鎖骨下動(dòng)脈斑塊；今日給予西洛他唑片100mg bid po替代氯吡格雷片治療，余治療不變，入院第6天 （10月13日）INR：1.33；入院第 7 天（10 月 14 日）INR：1.62；入院第8天（10月15日）患者訴前兩天早上各有1次流鼻血，量少，今日未出現(xiàn)。INR：1.8，臨床藥師告訴患者不必?fù)?dān)心，暫時(shí)觀察，如有再出血立即告知醫(yī)生。入院第 9天（10月 16日）；INR：2.19；將華法林片劑量調(diào)整為3.75mg qd po，入院第10天（10月17日）INR：2.32，血常規(guī)、肝腎功能未見(jiàn)明顯異常，二便常規(guī)未見(jiàn)明顯異常。入院第11天（10月18日）患者病情好轉(zhuǎn)，INR：2.7，故將華法林片調(diào)整為3mg qd po，予以出院。臨床藥師建議出院2d后到醫(yī)院復(fù)查INR。

2 討論

2.1 患者抗栓方案的制定 AF可以增加患者的死亡率，合并CAS術(shù)后和復(fù)發(fā)卒中者發(fā)生房顫比單獨(dú)房顫發(fā)作者的年死率可增加亡2-7倍[2]。AF患者長(zhǎng)期和短期發(fā)作均會(huì)使心房和全身凝血系統(tǒng)激活，需要進(jìn)行抗凝治療[3，4，5]。

患者右頸內(nèi)動(dòng)脈開(kāi)口處、左椎開(kāi)口處，大腦中動(dòng)脈等多血管、開(kāi)口處病變，還伴有頸部血流減慢、雙側(cè)頸內(nèi)多發(fā)斑塊、CAS手術(shù)對(duì)頸部?jī)?nèi)膜損傷及氯吡格雷藥物抵抗。這些均使患者CAS術(shù)后栓塞風(fēng)險(xiǎn)增高，CAS術(shù)后以支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及破裂為主，需要抗血小板治療[6]。

AF患者預(yù)防血栓栓塞需要評(píng)估腦卒中和系統(tǒng)性栓塞危險(xiǎn)，目前應(yīng)用最廣泛的是CHA2DS2-VASc栓塞評(píng)分，其能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)栓塞事件；≥2分為栓塞高危人群，需抗凝治療?；颊逤HA2DS2-VASc：4分，為栓塞高危人群[2]?？鼓委熐斑€需對(duì)患者進(jìn)行抗凝出血危險(xiǎn)評(píng)估，常用的工具是HASBLED出血評(píng)分系統(tǒng)，≥2分為出血高危人群；患者HAS-BLED：3分，為出血高危人群[2]?；颊呒仁撬ㄈ呶Ｈ巳河质浅鲅呶Ｈ巳?，其具備抗凝治療的適應(yīng)證應(yīng)進(jìn)行抗凝治療，因?yàn)檫@些高危人群接受抗凝治療的臨床凈獲益可能更大[7]?；颊邿o(wú)肝腎功能異常、用藥簡(jiǎn)單，可選用華法林或新型口服抗凝藥（NOAC）。華法林為維生素K及其衍生物抑制劑，可使房顫患者發(fā)生卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度降低64%[4]。NOAC抗凝藥效果與華法林相當(dāng)，缺點(diǎn)是價(jià)格貴。由于經(jīng)濟(jì)因素，患者一直服用華法林，自訴定期復(fù)查INR。考慮患者需要終身服用抗凝藥的依從性問(wèn)題及患者的訴求，臨床藥師建議華法林抗凝治療，每天固定時(shí)間服用?；颊呤羌毙匀毖宰渲谢颊撸韪鶕?jù)患者病情嚴(yán)重程度（NIHSS評(píng)分）啟動(dòng)抗凝治療，建議中度卒中（NIHSS 8～16分），第6天啟動(dòng)抗凝藥物治療[8]?；颊逳IHSS評(píng)分：9分，臨床藥師建議患者入院的第6天開(kāi)始抗凝治療，并根據(jù)INR調(diào)整劑量。考慮患者栓塞風(fēng)險(xiǎn)高，華法林1.5mg qd po達(dá)標(biāo)率低，預(yù)防血栓栓塞效果差；臨床藥師建議應(yīng)從小劑量3mg qd po開(kāi)始，3d后根據(jù)INR調(diào)整劑量。但醫(yī)生認(rèn)為患者房顫伴CAS術(shù)后栓塞風(fēng)險(xiǎn)大，故在第4天給予患者華法林4.5mg qd po大劑量口服，密切監(jiān)測(cè)INR和觀察患者有無(wú)不良反應(yīng)。

患者CAS術(shù)后還需要二聯(lián)抗血小板治療（DAPT），以減少患者頸部支架內(nèi)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)[6]。患者氯吡格雷基因報(bào)告示：CYP2C19*2*2，慢代謝型（PM）。氯吡格雷是一種無(wú)活性的前藥，需要通過(guò)CYP2C19轉(zhuǎn)化成活性代謝物，在代謝過(guò)程任何一個(gè)環(huán)節(jié)都可能產(chǎn)生抵抗，文獻(xiàn)報(bào)道氯吡格雷的抵抗在亞洲人中發(fā)生率較高[7]。CYP2C19基因多態(tài)位點(diǎn)中，CYP2C19*2、CYP2C19*3稱為失功能等位基因，這2個(gè)基因與氯吡格雷的抗血小板反應(yīng)變異性密切相關(guān)[6，9]?？紤]患者氯吡格雷基因慢代謝型，首劑給予氯吡格雷300mg qd po，臨床藥師建議行血栓彈力圖檢查[10]，評(píng)估是否增加氯吡格雷劑量達(dá)到抗血小板抑制率，因未進(jìn)行檢查而無(wú)法評(píng)估。有研究發(fā)現(xiàn)患者這種CYP2C2*2純合子藥物抵抗人群，通過(guò)增加劑量并不能增加抗血小板活性，在雙抗治療腦卒中發(fā)生率也未顯著降低，并增加栓塞風(fēng)險(xiǎn) 2～3 倍[7，11，12，13]。 腦卒中指南未提及氯吡格雷抵抗的干預(yù)措施，臨床藥師需要評(píng)估氯吡格雷替代治療方案。與氯吡格雷相比，普拉格雷或替格瑞洛主要的不良反應(yīng)主要是顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)更高，應(yīng)當(dāng)避免使用這兩種藥作為三聯(lián)治療的一部分，除非明確必需這兩種藥物 （如在阿司匹林加氯吡格雷時(shí)發(fā)生支架內(nèi)血栓）[14，15]。而與氯吡格雷相比，西洛他唑出血風(fēng)險(xiǎn)更少，能減緩患者的右頸總動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈閉塞進(jìn)展，降低卒中復(fù)發(fā)危險(xiǎn)41.7%[16]。在亞洲人群西洛他唑與氯吡格雷療效同等，對(duì)于患者這種顱外需要進(jìn)行抗血小板治療的人群，且明確氯吡格雷基因抵抗的可以考慮給予西洛他唑，推薦西洛他唑100mg bid po，該劑量出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更低，安全性更高[17-21]。臨床藥師建議西洛他唑替代氯吡格雷，西洛他唑100mg bid po，建議被采納。

患者目前抗栓治療三聯(lián)抗栓 （抗凝+DAPT），從理論上講，三聯(lián)抗栓治療強(qiáng)度越大，療程越長(zhǎng)，血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)則越低。但實(shí)際上，三聯(lián)抗栓疊加出血風(fēng)險(xiǎn)。為減少出血事件的發(fā)生，臨床藥師要評(píng)估三聯(lián)抗栓療程的獲益風(fēng)險(xiǎn)比?；颊咚ㄈu(píng)分（4分）高于出血評(píng)分（3分），抗栓治療和預(yù)防出血兩手都要抓。國(guó)外對(duì)于患者這種AF伴CAS術(shù)后有出血高危人群建議4周三聯(lián)抗栓，INR控制在2～2.5；1個(gè)月后NOAC或華法林+阿司匹林或氯吡格雷雙聯(lián)抗栓至少 12 個(gè)月[5，22，23]。 國(guó)內(nèi)同樣推薦三聯(lián)抗栓治療至少4周，INR應(yīng)控制在2.0～2.5，但對(duì)于1個(gè)月后的抗栓治療未提及[2，7]。根據(jù)患者情況結(jié)合文獻(xiàn)，臨床藥師建議患者4周的三聯(lián)抗栓療，如無(wú)嚴(yán)重出血事件，再進(jìn)行12個(gè)月的華法林+阿司匹林或西洛他唑二聯(lián)抗栓治療，INR調(diào)至2～2.5，用藥過(guò)程密切監(jiān)測(cè)有無(wú)不良反應(yīng)。

2.2 抗栓管理 患者2個(gè)月前開(kāi)始服用華法林1.5mg qd po，門診監(jiān)測(cè)次數(shù)少，INR達(dá)標(biāo)率＜65%，增加栓塞、嚴(yán)重出血和死亡率風(fēng)險(xiǎn)[5]。臨床藥師建議患者：⑴準(zhǔn)備記錄本：記錄患者每次INR值，每日服藥名稱、劑量、時(shí)間、保健品名稱及飲食菜單，復(fù)診時(shí)交給醫(yī)生或臨床藥師查閱，尋找INR不穩(wěn)定原因，并糾正不良因素；⑵加強(qiáng)監(jiān)測(cè)INR，患者INR達(dá)標(biāo)率低，需每周2-3次監(jiān)測(cè)INR，待穩(wěn)定（連續(xù)兩次INR在2-3之間）后可1周1次，再穩(wěn)定后改兩周1次，穩(wěn)定達(dá)標(biāo)后至少4周1次[2]?；颊呷朐旱?天給予華法林，入院第7-9天INR1.62呈逐漸上升趨勢(shì)，劑量暫不調(diào)整，第10天INR上升較快，降低華法林劑量的15%，患者出院前INR2.7，降低約15-20%劑量[2]。患者目前INR不穩(wěn)定，建議患者出院2日后復(fù)查INR，使INR穩(wěn)定在2.0-2.5。

患者入院第6和第7天少量流鼻血，考慮患者現(xiàn)在服用三聯(lián)抗栓治療，這可能是導(dǎo)致患者流鼻血的原因；但是患者也是栓塞高危人群，不宜停用抗栓藥物治療?；颊弑浅鲅獙儆谳p微出血，包括牙齦出血和皮膚黏膜淤斑都屬于輕微出血，無(wú)需停藥，臨床藥師告訴患者這些用抗栓藥后的不良反應(yīng)，囑患者再有類似癥狀應(yīng)記錄出血時(shí)間及出血量，不可自行停藥，及時(shí)就醫(yī)。如出現(xiàn)嚴(yán)重出血，包括肉眼可見(jiàn)血尿、大便變黑，柏油樣，頭痛等，立即至最近醫(yī)院就醫(yī)。

本病例是1例AF導(dǎo)致腦卒中并急診行ACS手術(shù)，住院發(fā)現(xiàn)氯吡格雷基因抵抗的案例；請(qǐng)臨床藥師會(huì)診調(diào)整三聯(lián)抗栓治療方案。經(jīng)血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)合患者治療依從性和意愿，臨床藥師建議給予華法林、阿司匹林、西洛他唑三聯(lián)抗栓治療，療程建議4周；如無(wú)嚴(yán)重出血事件，再進(jìn)行12個(gè)月的華法林+阿司匹林或西洛他唑二聯(lián)抗栓治療，INR安全范圍調(diào)整為2～2.5，并對(duì)患者進(jìn)行了藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥指導(dǎo)，患者INR經(jīng)劑量調(diào)整后逐漸達(dá)，好轉(zhuǎn)出院，門診隨訪監(jiān)測(cè)INR和調(diào)整藥物。針對(duì)這種高?；颊咝鑲€(gè)體化選擇抗栓治療方案，臨床藥師需要加強(qiáng)與醫(yī)生溝通交流，促進(jìn)合理用藥，減少不良事件的發(fā)生，使臨床獲益最大化。