鄭曉彤，劉大軍

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腎臟內(nèi)科，沈陽 110000)

近年來，隨著人口老齡化速度的加快，缺血性腎臟病(ischemic renal disease，IRD)所致終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的發(fā)病率逐年上升。動(dòng)脈粥樣硬化是主要的病因之一，我國(guó)約90%的腎動(dòng)脈狹窄由動(dòng)脈粥樣硬化引起[1]。動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄通過減少腎臟血流灌注激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致血管收縮和水鈉潴留，最終引發(fā)繼發(fā)性高血壓。腎動(dòng)脈重度狹窄則激活壓力調(diào)節(jié)系統(tǒng)，引起惡性高血壓、腎小球?yàn)V過功能下降，導(dǎo)致IRD的發(fā)生。IRD不僅可導(dǎo)致ESRD，還可增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。目前，對(duì)IRD的防治是我國(guó)衛(wèi)生事業(yè)面臨的重要問題，傳統(tǒng)治療方式(如控制血壓、飲食限制、ESRD替代治療等)已較為成熟，但仍需要尋找更有效的改善患者預(yù)后的干預(yù)方式，以控制IRD的發(fā)生、節(jié)約衛(wèi)生資源。脂聯(lián)素是血漿含量最豐富的多功能細(xì)胞因子，不僅可在代謝過程中發(fā)揮作用，還可通過受體依賴機(jī)制保護(hù)細(xì)胞，避免細(xì)胞凋亡，并減少各種細(xì)胞炎癥，進(jìn)而保護(hù)機(jī)體器官[3]?，F(xiàn)就脂聯(lián)素的生物學(xué)作用及其機(jī)制在IRD中的潛在臨床應(yīng)用前景予以綜述。

1 脂聯(lián)素及其受體

脂聯(lián)素又稱脂肪細(xì)胞補(bǔ)體相關(guān)蛋白30，是一種分子量為30 000的脂肪細(xì)胞衍生血管活性肽,其編碼基因位于人染色體3q27，稱apM 1基因。既往研究認(rèn)為，脂聯(lián)素僅由脂肪細(xì)胞合成[4]。但另有研究表明，其他類型的細(xì)胞，如內(nèi)皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞和上皮細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生脂聯(lián)素[5-6]。脂聯(lián)素翻譯后由分子量為30 000的單體蛋白質(zhì)修飾成不同的多聚體亞型(低分子量或三聚體、中分子量或六聚體、高分子量)并分泌到循環(huán)中[7]。每一種亞型都能激活不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)各種生物功能[8]。血漿中脂聯(lián)素的含量豐富，其血漿濃度為5～30 μg/mL，約占總血漿蛋白的0.01%[7]。脂聯(lián)素在細(xì)胞葡萄糖和脂肪酸等能量代謝過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，還可參與細(xì)胞增殖肥大和免疫功能的調(diào)控。研究表明，提高血漿脂聯(lián)素水平可激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，并可減輕代謝功能障礙對(duì)腫瘤發(fā)展和進(jìn)展的有害影響[9]。

脂聯(lián)素通過與脂聯(lián)素受體(adiponectin receptor，AdipoR)1和AdipoR2結(jié)合，啟動(dòng)一系列組織依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)和p38促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)等通路。AdipoR1在機(jī)體內(nèi)廣泛存在，主要在肝細(xì)胞和白色脂肪組織表達(dá)[10]。在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，AdipoR1和AdipoR2直接與包含普列克底物蛋白同源結(jié)構(gòu)域、磷酸酪氨酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域和亮氨酸拉鏈基序的適配器蛋白結(jié)合[6]。亮氨酸拉鏈基序是脂聯(lián)素作用于能量穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[11]。據(jù)報(bào)道，脂聯(lián)素通過刺激AdipoR1和AdipoR2激活絲氨酸/蘇氨酸激酶，進(jìn)而激活蛋白激酶復(fù)合物[12]。此外，脂聯(lián)素還能有效刺激與AdipoR1和AdipoR2相關(guān)神經(jīng)酰胺酶的活性，增強(qiáng)神經(jīng)酰胺酶分解代謝，并促進(jìn)抗凋亡代謝產(chǎn)物1-磷酸鞘氨醇的形成[13]。脂聯(lián)素還可以調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3信號(hào)。Yang等[14]研究證實(shí)，AMPK是脂聯(lián)素誘導(dǎo)的單核細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化以及骨髓來源單核細(xì)胞基質(zhì)蛋白表達(dá)的主要介質(zhì)。Song等[15]認(rèn)為，脂聯(lián)素AdipoR1通過保護(hù)血腦屏障治療阿爾茨海默病。脂聯(lián)素可通過AdipoR1和AdipoR2信號(hào)機(jī)制減少各種細(xì)胞的炎癥?？梢姡?lián)素是能量代謝和炎癥的重要調(diào)節(jié)因子[16]。

2 IRD的發(fā)病機(jī)制

IRD是指腎動(dòng)脈顯著狹窄，腎動(dòng)脈灌注壓的下降超過其自動(dòng)調(diào)節(jié)代償能力(低于60～70 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)而引起的缺血性腎損傷。在大多數(shù)情況下，腎小球動(dòng)脈粥樣硬化是IRD發(fā)生的根本原因。缺血的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間的增加可能導(dǎo)致腎小管結(jié)構(gòu)損傷，進(jìn)一步加重腎功能損害。ATP的耗竭引起腎小管細(xì)胞缺血和缺氧損傷，并可激活一系列代謝變化[17]。有研究表明，腎組織缺血過程中產(chǎn)生大量的活性氧類(reactive oxygen species，ROS)極易與各種細(xì)胞成分發(fā)生反應(yīng)，引起氧化應(yīng)激，進(jìn)一步引發(fā)炎癥損傷及細(xì)胞凋亡等病理過程[18]。

3 脂聯(lián)素的生物學(xué)效應(yīng)對(duì)IRD的保護(hù)作用

脂聯(lián)素具有多種有益的生物學(xué)效應(yīng)，對(duì)心肌缺血再灌注損傷和腦缺血損傷具有保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素敲除(ko)小鼠模型的心肌細(xì)胞凋亡及梗死面積均明顯增加，給予球形脂聯(lián)素后可明顯降低上述影響[19]。脂聯(lián)素的生物學(xué)效應(yīng)也對(duì)IRD具有保護(hù)作用。

3.1脂聯(lián)素的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 IRD主要由腎動(dòng)脈粥樣硬化引起。巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的主要因素。巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞由單核細(xì)胞附壁、分化形成。脂聯(lián)素通過抑制單核細(xì)胞的增殖分化減少巨噬細(xì)胞對(duì)膽固醇酯的攝取利用，使A類清道夫受體基因的表達(dá)下降，進(jìn)而減弱炎癥反應(yīng)，并減少巨噬細(xì)胞的泡沫化，從而阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[20]。此外，動(dòng)脈粥樣硬化還與脂蛋白代謝有關(guān)。低密度脂蛋白和高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)是具有不同致動(dòng)脈粥樣硬化或保護(hù)動(dòng)脈粥樣硬化顆粒的異質(zhì)性蛋白。脂蛋白質(zhì)量較其循環(huán)水平更易引起心血管疾病的發(fā)生。氧化型低密度脂蛋白是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的觸發(fā)因子，ESRD患者氧化型低密度脂蛋白增加[21]。據(jù)報(bào)道，脂聯(lián)素與大HDL呈顯著正相關(guān)，與中、小HDL呈顯著負(fù)相關(guān)。脂聯(lián)素增強(qiáng)可以誘導(dǎo)具有保護(hù)作用的HDL增加，即大HDL增加，中、小HDL減少[22]。

脂聯(lián)素可能在改善透析患者的氧化應(yīng)激中發(fā)揮作用。Wang等[23]通過建立動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型，用表達(dá)脂聯(lián)素DNA腺病毒干預(yù)發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素通過抑制核因子κB核p65蛋白的表達(dá)可有效抑制核因子κB通路的激活，減少動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。另有研究稱，較低脂聯(lián)素水平與透析前慢性腎臟病患者動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而且脂聯(lián)素還可作為早期腎功能不全動(dòng)脈粥樣硬化狀態(tài)的潛在替代標(biāo)志物[24]。此外，血清總脂聯(lián)素水平也是IgA腎病患者動(dòng)脈硬化的獨(dú)立決定因素。高分子量脂聯(lián)素水平與動(dòng)脈硬化程度的相關(guān)性更強(qiáng)，故認(rèn)為，脂聯(lián)素可以預(yù)防腎動(dòng)脈硬化[25]。由此可見，脂聯(lián)素在IRD中可能具有明顯的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

3.2脂聯(lián)素的抗炎作用 脂聯(lián)素還具有較強(qiáng)的抑制炎癥因子的作用。多項(xiàng)研究表明，脂聯(lián)素可抑制促炎因子、下調(diào)黏附分子的表達(dá)、拮抗Toll樣受體及其配體等作用[26-28]。巨噬細(xì)胞由循環(huán)髓樣來源的血液?jiǎn)魏思?xì)胞產(chǎn)生，具有吞噬細(xì)胞異質(zhì)性，進(jìn)入靶組織后可獲得所在組織的表型和功能屬性[29]。巨噬細(xì)胞在炎癥和心血管疾病的發(fā)展過程中發(fā)揮主要作用。有報(bào)道稱，脂聯(lián)素通過抑制單核/巨噬細(xì)胞的遷移、巨噬細(xì)胞的泡沫化、巨噬細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)積累來抑制炎癥過程和動(dòng)脈粥樣硬化的形成[30]。但也有報(bào)道稱，巨噬泡沫細(xì)胞中脂聯(lián)素的表達(dá)可通過降低細(xì)胞對(duì)氧化型低密度脂蛋白的吸收，增強(qiáng)HDL介導(dǎo)的膽固醇排泄或降低細(xì)胞中三酰甘油和膽固醇的累積來實(shí)現(xiàn)保護(hù)作用[31]。重組脂聯(lián)素蛋白可減少ROS產(chǎn)生，進(jìn)而減輕氧化應(yīng)激，從而起到抗炎作用[32]。

腎功能障礙會(huì)導(dǎo)致脂聯(lián)素/AdipoR1/AMPK信號(hào)下調(diào)，心肌的氧化和氮化應(yīng)激水平增加[33]。Ohashi等[34]的研究表明，脂聯(lián)素通過抑制炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)阻止腎小球和腎小管間質(zhì)的損傷。Zha等[35]發(fā)現(xiàn)，腎功能不全和腎小管損傷可能通過增加腎臟脂聯(lián)素的生物降解、消除以及脂肪組織中脂聯(lián)素的產(chǎn)生，對(duì)糖尿病腎病患者血清和尿脂聯(lián)素水平的升高發(fā)揮作用。脂聯(lián)素水平的升高可改善蛋白尿、腎小球肥厚和腎臟組織炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素的腎臟保護(hù)作用還與腎小球足細(xì)胞特異性蛋白Nephrin的表達(dá)、血管內(nèi)皮功能及抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)[36]。脂聯(lián)素水平與慢性腎衰竭存在復(fù)雜關(guān)聯(lián)。對(duì)于慢性腎衰竭患者，尤其ESRD患者的脂聯(lián)素循環(huán)水平較高，且ESRD患者脂聯(lián)素水平的升高與全身炎癥標(biāo)志物的水平呈正相關(guān)，并與較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[37]。由此可見，脂聯(lián)素在腎臟組織中具有抗炎作用，故可推測(cè)，脂聯(lián)素在IRD的發(fā)生發(fā)展過程中具有抗炎作用。

3.3脂聯(lián)素的抗纖維化作用 纖維化是炎癥損傷后細(xì)胞外基質(zhì)過度積累的常見過程。脂聯(lián)素通過AMPK穿過腎小球?yàn)V過屏障，抑制腎臟炎癥、纖維化和氧化應(yīng)激[38]。Tian等[39]對(duì)轉(zhuǎn)基因誘導(dǎo)的脂聯(lián)素過表達(dá)小鼠模型的研究證實(shí)，脂聯(lián)素過表達(dá)小鼠通過限制腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活的氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化通路降低蛋白尿、腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。研究表明，羅格列酮可通過提高脂聯(lián)素水平抑制炎癥因子白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-β1等的釋放，從而下調(diào)腎臟腫瘤壞死因子-β1的水平，在一定程度上減輕慢性腎臟病的進(jìn)展和腎小管的間質(zhì)纖維化[40]。對(duì)不同心臟疾病動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可減輕心臟細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)所致的不良反應(yīng)[41]。與野生型小鼠相比，脂聯(lián)素敲除小鼠的心肌纖維化、心肌肥厚更明顯，死亡率更高[42]。故推測(cè)，脂聯(lián)素對(duì)腎臟纖維化可能具有類似的作用。

骨髓來源的成纖維細(xì)胞可能通過細(xì)胞外基質(zhì)的過度產(chǎn)生和堆積在腎纖維化發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。對(duì)腎小管間質(zhì)纖維化小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素是單核細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腎纖維化過程的關(guān)鍵調(diào)控因子，提示脂聯(lián)素/AMPK信號(hào)通路可能是纖維化腎病的新的治療靶點(diǎn)[14,43]。在長(zhǎng)期血液供應(yīng)不足及缺氧情況下，IRD的腎臟纖維化進(jìn)一步加重。由此可見，脂聯(lián)素在抗纖維化治療過程中具有重要作用。

3.4脂聯(lián)素的抗細(xì)胞凋亡作用 凋亡與正常生理活動(dòng)、各種組織系統(tǒng)結(jié)構(gòu)發(fā)育以及疾病惡變等密切相關(guān)。在IRD中，長(zhǎng)期缺血缺氧導(dǎo)致大量腎細(xì)胞凋亡，在細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與蛋白質(zhì)的合成、折疊和轉(zhuǎn)運(yùn)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是一種對(duì)過度刺激引起的蛋白質(zhì)未折疊和錯(cuò)誤折疊的保護(hù)反應(yīng)。細(xì)胞凋亡由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度應(yīng)激引起，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的相互作用在氧化應(yīng)激和代謝穩(wěn)態(tài)中非常重要[44]。同時(shí)，線粒體在細(xì)胞的存活和死亡中也發(fā)揮重要作用?？寡趸烙镔|(zhì)與自由基平衡失調(diào)極易導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生，這是許多慢性疾病的病理基礎(chǔ)。ROS是一些生物反應(yīng)(如增殖和凋亡)的預(yù)激活介質(zhì)，可通過線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生。低水平ROS可作為第二信使參與細(xì)胞的信號(hào)傳遞過程，但過量的ROS可對(duì)細(xì)胞成分(如核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì))造成破壞性和不可逆性的損害，因此，降低ROS所引起的氧化應(yīng)激可減少細(xì)胞凋亡。

脂聯(lián)素不僅是一種具有體內(nèi)保護(hù)作用的脂肪因子，還可與腎小管遠(yuǎn)端脂質(zhì)受體結(jié)合激活A(yù)MPK并抑制糖原合成。脂聯(lián)素也是尿蛋白的主要調(diào)節(jié)因子，可作用于腎小球，激活A(yù)MPK通路，減少足細(xì)胞內(nèi)的NADPH氧化酶4，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激。Ding等[45]對(duì)慢性間歇性低氧的腎臟損傷的研究發(fā)現(xiàn)，ROS可能是誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的重要調(diào)節(jié)因子，補(bǔ)充脂聯(lián)素后ROS產(chǎn)生減少，表明脂聯(lián)素可通過抑制ROS產(chǎn)生和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制腎細(xì)胞凋亡。Cheng等[46]也報(bào)道，脂聯(lián)素可以保護(hù)腎臟免受缺血再灌注損傷，首次證明，脂聯(lián)素通過過氧化物酶體增殖物激活受體α/血紅素加氧酶-1依賴通路直接作用于腎小管發(fā)揮抗凋亡作用，保護(hù)腎臟免受缺血再灌注損傷?？傊?，脂聯(lián)素可通過抗氧化應(yīng)激減少細(xì)胞凋亡，進(jìn)而對(duì)IRD起到保護(hù)作用。

4 小 結(jié)

脂聯(lián)素作為一種多功能的細(xì)胞因子，通過抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎癥因子、抗纖維化以及抗凋亡等作用對(duì)多器官系統(tǒng)起到保護(hù)作用。脂聯(lián)素可通過抑制腎小管上皮細(xì)胞的凋亡及抗氧化應(yīng)激機(jī)制改善IRD的發(fā)生發(fā)展。脂聯(lián)素對(duì)腎臟具有明顯的保護(hù)作用，可作為治療IRD的新靶點(diǎn)，對(duì)脂聯(lián)素作用信號(hào)通路的深入研究將為腎臟疾病的臨床治療提供新的思路。