李湘杰，沈磊

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，武漢 430060)

消化道是人類癌癥的多發(fā)部位，也是癌癥的主要影響部位,約25%的癌癥位于消化道，其原因可能是消化道長期暴露于器官損傷和慢性炎癥中[1]。食管癌是人類常見的上消化道惡性腫瘤之一，居世界癌癥死因前十位，主要類型有食管鱗癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)和食管腺癌(esophageal adenocarcinoma,EAC)。我國食管癌以ESCC為主，但近年來EAC的發(fā)病率也呈上升趨勢。EAC多見于歐洲、北美、澳大利亞等西方國家，其發(fā)病率也逐年增高。許多西方國家EAC的發(fā)病率甚至已經(jīng)超過了ESCC[2]。據(jù)統(tǒng)計，2012年全球約有5.2萬例(男女比例約4∶1)EAC，全球發(fā)病率約為0.7/10萬[3]。因此，EAC應(yīng)起人們的重視。正常食管上皮發(fā)展到EAC具有雙向發(fā)展不穩(wěn)定的特性，其發(fā)展模式主要為正常食管上皮→食管固有腺過度增生→齒狀線上移→Barrett食管→EAC。在這一模式中，癌前病變可以順序進展為腺癌，也可長時間處于某一過程，也可好轉(zhuǎn)為輕度病變。高危因素的長期暴露以及人為的干預(yù)和治療對EAC的進展程度有很大影響。EAC的預(yù)后普遍較差，總體5年生存率低于20%[4]，因此，早期預(yù)防、控制和治療對減輕癌癥帶來的各方面影響至關(guān)重要。現(xiàn)就EAC的危險因素和治療進展進行綜述。

1 EAC的危險因素

EAC的進展由多種因素引起，其中包括遺傳因素與環(huán)境因素及其相互作用。部分EAC患者存在遺傳易感性，家族性患者發(fā)病普遍更早[5]。此外，EAC患者中男性較女性更常見，白種人較非白種人更常見[6]。盡管遺傳因素對EAC的發(fā)病有一定影響，但其作用較小。因此，環(huán)境因素可能在其中發(fā)揮著不可忽視的作用。除遺傳因素外，影響EAC發(fā)展的危險因素主要有胃食管反流(gastroesophageal reflux，GERD)、肥胖和吸煙等。

1.1GERD GERD是EAC的一種相關(guān)性較強且劑量依賴性的危險因素，也是最重要的危險因素[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)反流癥狀的患者EAC相關(guān)的風(fēng)險較無反流癥狀增加了6倍[8]。從GERD發(fā)展為EAC，首先開始于食管炎癥性改變，繼而發(fā)展為Barrett食管，最終發(fā)展為EAC。Barrett食管是指食管下段的鱗狀上皮被柱狀上皮所取代的病理改變。在GERD過程中，正常的食管黏膜不斷受胃酸的侵蝕而發(fā)展為Barrett食管?？狗戳髦委熓欠裼欣跍p緩EAC的發(fā)展尚存在爭議，一項對9項研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，抗反流藥物與EAC患病風(fēng)險之間沒有關(guān)聯(lián)[9]。而另一項對12項研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，與單純抗反流藥物治療患者相比，GERD患者抗反流手術(shù)后EAC的風(fēng)險降低了24%[10]。因此，有效的抗反流治療可能在一定程度上延緩EAC的進展，對于有GERD患者的早期積極治療必不可少。

1.2肥胖 體質(zhì)指數(shù)與EAC的發(fā)病風(fēng)險也存在相關(guān)性。體質(zhì)指數(shù)越高，EAC風(fēng)險越高。其機制可能是內(nèi)臟脂肪組織代謝釋放促炎癥脂肪細胞因子，參與細胞化生和癌變。孟德爾隨機化分析證實了體質(zhì)指數(shù)增加與EAC風(fēng)險之間的關(guān)系(體質(zhì)指數(shù)每升高一個單位EAC的發(fā)生風(fēng)險增加16%)[11]。其中，相同體質(zhì)指數(shù)的肥胖人群中，腹型肥胖的人風(fēng)險更高。其原因可能是肥胖會導(dǎo)致腹內(nèi)壓力增加，從而加重反流。目前體重減輕能否降低EAC風(fēng)險尚不確定，仍需通過長期和完整的隨訪大型調(diào)查進行評估[12]。但肥胖可協(xié)同GERD進一步提高EAC的發(fā)病率是確定的。此外，肥胖也是其他多種疾病的高危因素，因此，肥胖人群減輕體重仍是一個良好的舉措。

1.3吸煙 吸煙與食管癌發(fā)病風(fēng)險有關(guān)。吸煙已被確認為ESCC的主要危險因素之一，但其在EAC中的作用尚沒有定論。但有研究發(fā)現(xiàn)，與非吸煙者相比，吸煙者的EAC風(fēng)險增加了約2倍[13]。其機制可能是吸煙可以誘發(fā)短暫的食管下括約肌松弛，從而引起GERD的癥狀。此外，煙草的煙霧和焦油中含有多種致癌物，如苯并芘等多環(huán)芳烴、環(huán)氧化物、內(nèi)酯、過氧化物及鹵醚等。煙霧中還有大量NO、NO2和烴類反應(yīng)生成的烷類和烷氧自由基，這些物質(zhì)對食管細胞有一定的毒性作用，而且可增加致癌性亞硝酸胺的積累作用。有研究發(fā)現(xiàn)，與從不吸煙者相比，吸煙者患EAC的風(fēng)險更高，戒煙者患EAC的風(fēng)險僅略低于現(xiàn)在的吸煙者，而且只有在戒煙20年以上的參與者中才發(fā)現(xiàn)EAC的風(fēng)險有所降低[14]。因此，盡早戒煙對降低EAC的患病風(fēng)險有益。

1.4飲食及藥物 目前飲食是否會對EAC的進展產(chǎn)生影響尚無定論。有研究發(fā)現(xiàn)，攝入較多的水果和蔬菜，膳食纖維和一些膳食補充劑(如β-胡蘿卜素、維生素C和維生素E)有利于降低EAC的風(fēng)險[15]。有研究指出，攝入水量和蔬菜對降低EAC風(fēng)險的證據(jù)有限，補充多種維生素對降低EAC病死率無益處[16]。但保持良好的飲食習(xí)慣也是可以采取的措施之一。在藥物方面，有研究報道單獨或聯(lián)合使用非甾體抗炎藥和他汀類藥物也可降低EAC進展的風(fēng)險[17-18]。但有研究顯示這些藥物并沒有預(yù)防EAC的作用[19]。因此，這些藥物對EAC風(fēng)險的作用仍有待商榷。

1.5其他影響因素 對于ESCC，酒精是已知的危險因素。目前的流行病學(xué)研究顯示飲酒與EAC風(fēng)險增加之間的聯(lián)系尚不明確[20]。另外，感染胃幽門螺桿菌可使EAC風(fēng)險降低40%～60%[2]。其具體機制尚不明確，一種可能的解釋是幽門螺桿菌感染常引起萎縮性胃炎，從而引起胃液體積減小、酸度降低，起到中和胃潰瘍的作用，從而降低GERD的風(fēng)險。除幽門螺桿菌外，其他消化道菌群的作用尚不可知。有研究發(fā)現(xiàn)，有關(guān)消化道的人乳頭瘤病毒暴露和性行為也是EAC的重要危險因素[21]。在EAC的患者中，男性普遍多于女性，可能與激素有一定聯(lián)系[22]，然而因各種偏倚的存在，這些結(jié)論仍有待進一步證實。

2 EAC的治療

EAC進展過程中，患者最常見的癥狀是進行性吞咽困難，從固體食物吞咽困難一直進展到飲水困難。患者對輕度癥狀往往不夠重視，錯失最佳的預(yù)防和治療時機，導(dǎo)致最終進展為EAC，加大了治療難度，這也是導(dǎo)致EAC患者預(yù)后普遍較差的主要原因。近年來，人們更加重視定期體檢，增加了早發(fā)現(xiàn)的可能性，也為治愈提供了可能。為實現(xiàn)患者的個體化治療，提高患者預(yù)后水平，多種治療方式不斷創(chuàng)新和提高。目前，根據(jù)患者EAC的進展情況，臨床上應(yīng)用較多的主要為內(nèi)鏡下治療、外科手術(shù)以及放化療。

2.1內(nèi)鏡下治療 早期EAC被定義為一種局部腫瘤，由于其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險較低，在完全切除后提供了治愈的機會。在TNM分期系統(tǒng)中表現(xiàn)為Tis和T1,T1也可根據(jù)黏膜下是否浸潤分為T1a和T1b。內(nèi)鏡下治療EAC的適應(yīng)證：①所有黏膜癌(T1M1～3/T1a)；②浸潤深度≤500 μm(T1sM1)，分化良好至中等，無淋巴血管浸潤，根治性切除[23]。內(nèi)鏡下治療早期EAC的方式主要分為內(nèi)鏡下切除和內(nèi)鏡下輔助治療。內(nèi)鏡下切除分為內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)和內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)。內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)操作相對簡單、快捷，主要用于黏膜內(nèi)癌的切除。對于浸潤深度不超過黏膜固有層的早期食管癌，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)后5年生存率可達97%[24]。對于較大的病灶(直徑>2 cm)，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)難以一次性切除，增加術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性。對于這類病灶，需行內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)。與內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)相比，內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)的根治性切除率較高，但有其局限性：技術(shù)難度大，手術(shù)時間長，術(shù)中出現(xiàn)出血、穿孔等并發(fā)癥的風(fēng)險較大[25]。在內(nèi)鏡下治療中，狹窄是一個需要關(guān)注的問題。內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)的狹窄率為1%～4.6%；內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)的狹窄更常見，發(fā)生率為5%～18%[26]。

除內(nèi)鏡下切除病灶外，輔助治療技術(shù)也有很大發(fā)展，內(nèi)鏡下輔助治療主要包括射頻消融、光動力治療、冷凍治療等。射頻消融是通過電磁波的熱效應(yīng)達到對病變組織損傷的效果，在根除Barrett食管和降低食管癌進展的風(fēng)險方面是有效的，其穿孔率低，但容易并發(fā)食管狹窄。同時，治療后患者仍需進行內(nèi)鏡檢測以預(yù)防復(fù)發(fā)的可能。光動力治療是利用食管病變區(qū)域光敏劑濃聚，在患者口服光敏劑后，通過對病變區(qū)域進行激光照射達到治療目的，主要用于伴有異型增生的Barrett食管的治療，但由于不良反應(yīng)較多，臨床上使用較少。冷凍治療通過液氮或液體二氧化碳使病變組織快速冷凍從而達到組織損傷的目的，多用于不耐受手術(shù)的姑息治療或內(nèi)鏡治療失敗的補救治療[24]。內(nèi)鏡下治療早期EAC正逐步取代傳統(tǒng)手術(shù)治療，其效果好、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、耐受性好，更容易被人們接受。

2.2外科手術(shù)治療 窄帶成像等新技術(shù)的突破有利于醫(yī)師對早期癌癥進行內(nèi)鏡下診斷和分期。隨著內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)的發(fā)展，R0切除率提高，復(fù)發(fā)風(fēng)險降低，有療效的內(nèi)鏡下切除次數(shù)增多[27]。與內(nèi)鏡下治療相比，外科手術(shù)的主要優(yōu)勢在于降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，以及評估局部疾病的淋巴結(jié)情況。因此，侵犯黏膜下層(T1b)或更深的食管腫瘤應(yīng)行食管切除術(shù)。此外，表現(xiàn)為低分化、淋巴浸潤、血管浸潤或神經(jīng)周圍浸潤的病變或癌癥應(yīng)手術(shù)切除。大腫瘤，多處病變灶，長段Barrett食管內(nèi)的腫瘤，裂孔疝附近的腫瘤，內(nèi)鏡技術(shù)不能切除的腫瘤也應(yīng)進行食管切除術(shù)[28]。外科手術(shù)以往選擇開放手術(shù)，但存在術(shù)中死亡率高、術(shù)后并發(fā)癥多等缺點。隨著科技的發(fā)展，外科微創(chuàng)手術(shù)開始逐步取代開放手術(shù)。目前，外科微創(chuàng)手術(shù)主要包括胸腔鏡下食管癌切除術(shù)、腹腔鏡下食管癌切除術(shù)和胸腔鏡、腹腔鏡聯(lián)合食管癌切除術(shù)[29]。與外科開放手術(shù)相比，外科微創(chuàng)手術(shù)可以縮短住院時間，提高術(shù)后生活質(zhì)量，減少肺部并發(fā)癥的發(fā)生[30]。內(nèi)鏡下治療EAC的應(yīng)用越來越廣泛，但外科手術(shù)治療仍有其不可替代的作用，對EAC的治療具有重要意義。

2.3放化療 單純放化療主要用于不適宜手術(shù)治療的患者。放療藥物作用于放射野外的微小轉(zhuǎn)移灶，可以消滅微小轉(zhuǎn)移灶，達到降低遠處轉(zhuǎn)移率的目的；化療藥物則直接作用于病灶，可以有效地縮小腫瘤病灶，提高放療敏感性。此外，化療藥物還可以促進放療后腫瘤細胞亞致死性及潛在致死性損傷修復(fù)；放療也可以促進化療藥物的釋放，從而在一定程度上對化療產(chǎn)生增敏效果；兩者除各自單一作用外，可在一定程度上發(fā)揮協(xié)同促進作用，對改善EAC患者的病情具有重要意義[31]。

隨著研究的深入，選擇單一放化療的情況越來越少，術(shù)前新輔助放化療已成為大多數(shù)晚期可切除EAC的標準治療方法。術(shù)前新輔助放化療可以達到局部控制并縮小病灶的效果，從而提高手術(shù)的治療效果。隨著新輔助治療的逐漸完善，包括新輔助放化療，已顯示出有利于食管癌或胃食管交界處癌患者的治療，而且術(shù)前接受新輔助放化療可以明顯提高食管癌患者的5年總生存率[32]。近年來，內(nèi)鏡下注射化療藥物的技術(shù)開始發(fā)展，該技術(shù)可以有效地控制藥物在病灶范圍內(nèi)，有效提高藥物濃度及作用時間，減少藥物的不良反應(yīng)。因此，內(nèi)鏡下注射化療藥物治療具有良好的治療效果，且安全性較高。有研究發(fā)現(xiàn)，利用近紅外吸收還原氧化石墨烯進行光熱放療對EAC的治療也有一定作用[33]。

2.4其他治療方式 除以上治療方式外，新的治療方法也不斷出現(xiàn)。其中包括生物治療、靶向治療等。生物治療主要通過利用、激發(fā)機體的免疫反應(yīng)達到腫瘤抑制、殺滅效果，適用于多發(fā)病灶以及具有廣泛轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者。生物治療在一定程度上能提高患者免疫功能和生活質(zhì)量，在臨床上結(jié)合其他傳統(tǒng)治療方式有一定的應(yīng)用前景。靶向治療主要使用靶向藥物進行治療，適用于不適合手術(shù)治療的患者，能夠緩解患者的病情，提高手術(shù)不耐受患者的生活質(zhì)量[31]。但這些技術(shù)目前在臨床上普及率較低，主要處于研究階段。

對于晚期EAC患者，多數(shù)有食管狹窄、食管瘺、進食困難等伴隨癥狀，嚴重影響患者日常生活[34]。以往臨床上多采用胃造瘺、激光切開松解、單純擴張等手段進行治療，但存在創(chuàng)傷大、效果不佳等弊端。食管內(nèi)支架治療很好地彌補了這些弊端，對改善晚期患者生活質(zhì)量有重要作用，盡管支架治療不能滅殺腫瘤細胞，但在臨床工作中也不容忽視。

3 小 結(jié)

EAC的發(fā)病率不斷升高，除遺傳因素外，以GERD、肥胖、吸煙等為主的環(huán)境因素作為EAC的高危因素應(yīng)引起人們的重視，正確引導(dǎo)人們認識這些危險因素，指導(dǎo)人們保持良好的生活習(xí)慣，有意識地遠離危險因素。EAC的治療手段不斷地更新發(fā)展，從最早傳統(tǒng)的外科手術(shù)治療到內(nèi)鏡下治療、放化療及各種新型的治療方式不斷出現(xiàn)，EAC的治療水平得到了顯著提高。正確診斷患者病情，選擇正確的治療方式是患者治愈的基礎(chǔ)。雖然EAC患者的整體預(yù)后在過去幾十年有所改善，但5年生存率仍較低，這是EAC急需攻克的一大難關(guān)。此外，如何在治療過程中減輕患者痛苦，提高患者的生活質(zhì)量也不容忽視。