陳貝貝，趙楠，湯旭磊

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000； 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，蘭州 730000)

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組包括肥胖、高血壓、高血糖、血脂紊亂多種心血管疾病危險(xiǎn)因素的癥候群，而非單一疾病[1]。近年來(lái)，MS患病率在全球范圍內(nèi)增加，在我國(guó)隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人們生活水平提高、生活方式的西方化，MS患病率也明顯升高。MS嚴(yán)重危害健康，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已成為亟待解決的公共衛(wèi)生及臨床問(wèn)題。尋找MS的危險(xiǎn)因素以采取有效的預(yù)防措施極為重要。靜坐行為是指清醒狀態(tài)下能量消耗在1～1.5代謝當(dāng)量?jī)?nèi)的坐位或臥位的行為活動(dòng)(看電視或電影、讀書(shū)、伏案工作、使用電腦、駕駛車輛等)；體力活動(dòng)不足是MS患病的危險(xiǎn)因素，靜坐行為是體力活動(dòng)不足的組成部分，區(qū)別于體力活動(dòng)不足在于達(dá)到體力活動(dòng)量的個(gè)體可以有較高水平的靜坐行為[2]。隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和科技的進(jìn)步，機(jī)械取代人力體現(xiàn)在日常勞作的各個(gè)方面，伏案工作為主的工作種類較前顯著增多，靜坐行為對(duì)健康影響的研究正迅猛發(fā)展，同時(shí)，靜坐行為與MS的相關(guān)性也受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注?，F(xiàn)就靜坐行為與MS關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述，為MS的防治和健康的生活方式提供參考。

1 靜坐行為與MS的關(guān)系

靜坐行為可能獨(dú)立于體力活動(dòng)與MS相關(guān)。1980年，Buell和Eliot[3]在研究影響獲得性心血管疾病的社會(huì)心理行為因素時(shí)首次提出靜坐行為的概念，并且呼吁將社會(huì)心理行為因素的影響提到公共衛(wèi)生的層面加以關(guān)注。近年來(lái)，靜坐行為在MS方面的研究在世界范圍內(nèi)多個(gè)中心展開(kāi)，大型薈萃分析(21 393例，包含10項(xiàng)橫斷面研究)顯示，靜坐時(shí)間較長(zhǎng)組MS患病風(fēng)險(xiǎn)增加73%[4]。前瞻性研究(930例，隨訪9.6年)顯示，調(diào)整體力活動(dòng)因素后，中(12～19 h/周)、高(> 19 h/周)水平靜坐行為的男性比低(<12 h/周)水平靜坐行為的男性MS患病風(fēng)險(xiǎn)分別高65%和76%[5]。使用加速度計(jì)客觀計(jì)量靜坐行為的橫斷面研究(40～75歲，2 497例參與者)顯示，調(diào)整體力活動(dòng)因素后，靜坐行為每增加1 h，MS患病風(fēng)險(xiǎn)增加39%[6]。然而，有前瞻性研究得出不一致的結(jié)果，Shuval等[7]對(duì)1 269例參與者隨訪9.3年，在體力活動(dòng)因素基礎(chǔ)上進(jìn)一步調(diào)整心肺耐力因素后，發(fā)現(xiàn)靜坐行為與MS患病無(wú)顯著相關(guān)性(P=0.97)。大多數(shù)大樣本的靜坐行為與MS相關(guān)性研究屬于回顧性、自我報(bào)告形式的橫斷面研究。靜坐行為與MS關(guān)系的前瞻性研究較少，而研究結(jié)果存在的不一致性使靜坐行為是MS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的結(jié)論尚不明確。

不同國(guó)家的不同研究中心對(duì)靜坐行為與MS的關(guān)系進(jìn)行了多方面的研究，然而靜坐行為的形式、性質(zhì)缺乏統(tǒng)一規(guī)定，自我報(bào)告和客觀測(cè)量的靜坐時(shí)間存在差異。一項(xiàng)大型薈萃分析結(jié)果顯示，每日靜坐時(shí)間閾值為6～8 h，看電視時(shí)間閾值為3～4 h，超過(guò)此閾值糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)增加[8]。目前尚無(wú)靜坐行為增加MS患病的明確時(shí)間閾值?；陟o坐行為增加心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)證據(jù)，澳大利亞和英國(guó)發(fā)布了減少靜坐行為的指導(dǎo)意見(jiàn)，但并未對(duì)成年人做出具體的量化建議[2]。然而，靜坐時(shí)所處的環(huán)境及靜坐行為內(nèi)容對(duì)健康的影響也很重要。有研究顯示，被動(dòng)靜坐時(shí)間(包括看電視時(shí)間、坐著聽(tīng)、看)與超重的患病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)(OR=1.39，95%CI1.08～1.79)，而思維活躍的靜坐行為(包括使用電腦和閱讀、寫(xiě)作、計(jì)算等)與超重?zé)o相關(guān)性(OR=0.88，95%CI0.68～1.14)[9]。

2 不同靜坐行為與MS的關(guān)系

2.1看電視和使用電腦 目前有關(guān)靜坐行為的研究大部分集中于看電視。我國(guó)一項(xiàng)針對(duì)50歲以上的2 196名常住居民進(jìn)行的隊(duì)列研究顯示，在女性中每日看電視2～4 h及>4 h組MS患病風(fēng)險(xiǎn)分別增加45%和90%，在男性中分別增加9%和47%[10]。有國(guó)外研究顯示，有時(shí)看電視及經(jīng)?？措娨暯M的MS患病率分別增加49%和77%[11]?？措娨晻r(shí)間每增加1 h，MS患病風(fēng)險(xiǎn)增加3.1%[12]。前瞻性研究顯示，調(diào)整體力活動(dòng)后，16歲時(shí)看電視較多(每日看數(shù)個(gè)節(jié)目)者43歲時(shí)MS患病風(fēng)險(xiǎn)增加96%[13]。

而使用電腦與MS患病的相關(guān)性結(jié)論不一。例如，以健康成年人為研究對(duì)象(3 429例)的橫斷面研究顯示，使用電腦時(shí)間與血脂(b=0.03，95%CI0.00～0.05)、腰圍(b=0.71，95%CI0.24～1.17)、舒張壓(b=0.51，95%CI0.16～0.85)、餐后2 h血糖(b=0.17，95%CI0.11～0.23)呈正相關(guān)[14]。一項(xiàng)納入2 517例45歲以上人群的隊(duì)列研究顯示，使用電腦時(shí)間增加與MS患病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性(OR=1.007，95%CI0.969～1.042)[12]。中國(guó)臺(tái)灣一項(xiàng)針對(duì)1 046例65歲及以上居民進(jìn)行的橫斷面研究顯示，使用電腦時(shí)間與2型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著相關(guān)性(OR=0.85，95%CI0.56～1.29)[15]。也有小樣本(622例)、短時(shí)間(2年)前瞻性研究結(jié)果顯示，看電腦時(shí)間與體重(Beta=0.11，95%CI-0.10～0.32)、血糖(Beta=-0.01，95%CI-0.03～0.00)、舒張壓(Beta=-0.09，95%CI-0.33～0.17)、總膽固醇(Beta=-0.01，95%CI-0.04～0.01)、三酰甘油(Beta=0.02，95%CI-0.01～0.04)等代謝指標(biāo)均無(wú)相關(guān)性[16]。

2.2伏案工作及使用交通工具 隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，伏案工作及使用交通工具的靜坐行為逐漸增多，在美國(guó)，以靜坐行為為主的工作占總工作崗位的比例自1960年的15%增加至2008年的20%[17]。以工作人員為研究對(duì)象的(4 303例)橫斷面研究顯示，辦公室人員MS的患病風(fēng)險(xiǎn)是農(nóng)業(yè)、林業(yè)和漁業(yè)工作者的2倍，每日靜坐>7 h者較靜坐<7 h者M(jìn)S患病風(fēng)險(xiǎn)增加21%，靜坐>7 h的辦公室人員MS患病風(fēng)險(xiǎn)較靜坐<7 h的農(nóng)業(yè)、林業(yè)、漁業(yè)者增加141%[18]。對(duì)于交通工具使用者分為駕駛交通工具和乘坐交通工具。研究顯示，重型車輛駕駛員和乘用車駕駛員的MS患病率分別為36.7%和43.9%，高于同期人群的MS患病率[19]。使用私家車上下班者肥胖患病風(fēng)險(xiǎn)分別為步行和騎車者的1.25倍和1.59倍，2型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)為步行或騎車者的2倍[20]。澳大利亞一項(xiàng)針對(duì)2 800例34～65歲參與者的橫斷面研究顯示，與每日乘車<15 min者相比，每日乘車>1 h者體質(zhì)指數(shù)、腰圍、空腹血糖均較高[21]。

3 靜坐行為對(duì)MS各組分的影響

MS共包含中心性肥胖、血糖升高、血壓升高、高三酰甘油血癥和低高密度脂蛋白膽固醇血癥5個(gè)組成成分，靜坐行為對(duì)MS各組分的影響是否有所側(cè)重還需要進(jìn)一步分析。目前流行病學(xué)數(shù)據(jù)基本一致顯示靜坐行為增加2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，大多數(shù)研究顯示可以增加肥胖風(fēng)險(xiǎn)。例如，每天看電視時(shí)間增加2 h可使2型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)增加20%[22]；看電視時(shí)間每增加1 h，肥胖患病風(fēng)險(xiǎn)增加13%[23]；靜坐時(shí)長(zhǎng)每增加1 h腰圍增加0.02 mm[24]。靜坐行為與血壓關(guān)系的研究結(jié)果不一致。Lee等[25]對(duì)28篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析顯示，每日靜坐增加1 h，收縮壓升高0.06 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓升高0.20 mmHg，高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)增加2.0%，其中加速度計(jì)評(píng)估的靜坐行為與收縮壓(95%CI-0.001～0.21，P=0.06)及舒張壓(95%CI-0.05～0.16，P=0.33)均無(wú)顯著相關(guān)性，而自我報(bào)告的靜坐行為與收縮壓(95%CI0.006～0.10，P=0.03)及舒張壓(95%CI0.14～0.36，P<0.002)均呈正相關(guān)。

4 靜坐行為影響MS的可能機(jī)制

隨著社會(huì)進(jìn)步及人們生活節(jié)奏加快，社會(huì)心理行為和生活方式作為發(fā)病因素越來(lái)越被重視。靜坐行為與MS患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性可能存在潛在的機(jī)制，需要進(jìn)一步探討。

4.1胰島素抵抗 胰島素抵抗是指胰島素與其靶組織受體結(jié)合的敏感性降低，導(dǎo)致葡萄糖的攝取及利用率降低，出現(xiàn)代償性的高胰島素血癥狀態(tài)。胰島素抵抗是MS發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制。在正能量平衡條件下進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)，與無(wú)體力活動(dòng)并靜坐時(shí)間<6 h組相比，靜坐時(shí)間>16 h組糖負(fù)荷后2 h的胰島素量增加41%[26]。

脂代謝方面，研究顯示，靜坐行為的慢性肌纖維收縮使骨骼肌中脂蛋白脂肪酶(水解富含三酰甘油的脂蛋白的酶)活性顯著降低，中-高體力運(yùn)動(dòng)的訓(xùn)練并不增加脂蛋白脂肪酶活性；脂蛋白脂肪酶活性降低后減少組織細(xì)胞對(duì)三酰甘油的再攝取，增加高密度脂蛋白水平，增加胰島素抵抗[27]。這可能是靜坐行為獨(dú)立于體力活動(dòng)導(dǎo)致MS患病的病理機(jī)制之一。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ參與脂肪酸氧化，與脂肪儲(chǔ)存相關(guān)，激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ可降低血漿三酰甘油水平，升高高密度脂蛋白膽固醇水平，增加組織對(duì)胰島素的敏感性[28]。另有研究顯示，靜坐行為可降低過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ表達(dá)，從而導(dǎo)致MS[29]。此外，肌細(xì)胞產(chǎn)生的肌肉因子——鳶尾素分泌量與肌肉容積及活動(dòng)量相關(guān)，通過(guò)促進(jìn)肌肉分泌促代謝因子誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的增殖[30]，靜坐狀態(tài)下骨骼肌產(chǎn)生鳶尾素減少，胰島素抵抗增加[31]。

4.2能量過(guò)剩和肥胖 靜坐行為能量消耗較少，剩余能量以脂肪形式儲(chǔ)存，尤其是內(nèi)臟脂肪積累，可導(dǎo)致腹型肥胖。另外，靜坐看電視可能與一些易導(dǎo)致肥胖的食物(香腸、啤酒和軟飲料等)攝入直接相關(guān)。腸道菌群與肥胖發(fā)生相關(guān)，通過(guò)補(bǔ)充益生菌能改善肥胖[32]。研究顯示，與運(yùn)動(dòng)者相比，靜坐者的腸道菌群種類減少，且有11種腸道菌屬存在顯著差異[33]。因此，靜坐行為可能通過(guò)導(dǎo)致腸道益生菌群種類減少參與肥胖的發(fā)生。

骨骼肌收縮時(shí)分泌的β氨基異丁酸是一種新型內(nèi)源性保護(hù)性肌動(dòng)蛋白，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞中線粒體解偶聯(lián)蛋白1及線粒體生物轉(zhuǎn)錄過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α和呼吸鏈蛋白細(xì)胞色素C的基因表達(dá)，誘導(dǎo)白色脂肪組織向棕色脂肪表型轉(zhuǎn)變，增加脂肪燃燒，同時(shí)可降低糖異生酶的基因表達(dá)，增加胰島素受體底物1、蛋白激酶B和腺苷一磷酸依賴的蛋白激酶磷酸化，改善胰島素敏感性[34]。β氨基異丁酸誘導(dǎo)的體脂減少與機(jī)體的氧耗量相關(guān)，靜坐行為時(shí)耗氧量較低，骨骼肌分泌β氨基異丁酸減少。

4.3炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激 炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激是MS發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制。線粒體功能障礙是氧化應(yīng)激的重要來(lái)源。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴的去酰化3可促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞中線粒體質(zhì)量和功能的調(diào)節(jié)因子——過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α的表達(dá)，而靜坐行為可導(dǎo)致煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴的去酰化3的水平降低，參與線粒體功能障礙引起氧化應(yīng)激[2]。

研究顯示，靜坐行為與抑郁癥患病相關(guān)[35]，靜坐行為可增加抑郁和睡眠障礙，抑郁反過(guò)來(lái)又加重靜坐行為[36]。抑郁患者白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎癥細(xì)胞因子水平較高，腸道功能通透性增加，使機(jī)體全身處于炎癥狀態(tài)[37]。抑郁與睡眠障礙可導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂、亞臨床型高糖皮質(zhì)激素及日皮質(zhì)醇節(jié)律減弱，參與多種代謝紊亂，可能導(dǎo)致MS[38]。

腸道益生菌分解膳食中纖維產(chǎn)生的小分子短鏈脂肪酸作用于其受體產(chǎn)生飽腹感，參與腸道黏膜的修復(fù)，促進(jìn)腸道屏障完整性[39]。靜坐行為可導(dǎo)致腸道菌群改變[33]。腸道有益菌種類減少后腸道屏障功能減弱，內(nèi)毒素吸收增加，這與靜坐行為導(dǎo)致的腸蠕動(dòng)減弱、內(nèi)毒素吸收增加共同加重慢性低度炎癥狀態(tài)[40]。

4.4血流減慢 靜坐行為時(shí)耗氧量較體力活動(dòng)時(shí)減少，血流量隨耗氧量減少而減少，心排血量也隨之減少，導(dǎo)致舒張血管活性物質(zhì)生成減少[41]，靜坐行為所致的血流動(dòng)力學(xué)血管信號(hào)可促進(jìn)炎癥因子介導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化[42]。血壓受腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)，而此調(diào)節(jié)過(guò)程涉及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶。腸道益生菌可通過(guò)水解和發(fā)酵乳蛋白產(chǎn)生具有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制作用的活性肽來(lái)降低血壓[39]，而靜坐行為可能通過(guò)腸道菌群的改變，進(jìn)而導(dǎo)致血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制作用的活性肽產(chǎn)生減少，從而參與高血壓的發(fā)生[33]。

4.5表觀遺傳修飾 MS除與環(huán)境因素密切相關(guān)外，遺傳因素在其發(fā)病中也起著重要作用。表觀遺傳在核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下可導(dǎo)致基因表達(dá)的變化，是調(diào)節(jié)正常細(xì)胞功能的重要機(jī)制，同時(shí)在疾病發(fā)展過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用。表觀遺傳修飾的分子機(jī)制可以被某些內(nèi)在和外在因素改變，異常的表觀遺傳可能導(dǎo)致病理結(jié)果(如MS)。研究顯示，運(yùn)動(dòng)可上調(diào)凋亡相關(guān)斑點(diǎn)蛋白的C端胱天蛋白酶募集結(jié)構(gòu)域甲基化，下調(diào)相關(guān)基因表達(dá)，減少炎癥細(xì)胞因子生成[43]。

5 小 結(jié)

靜坐行為獨(dú)立于體力活動(dòng)與MS呈正相關(guān)，不同靜坐行為與MS的相關(guān)性可能不同，需要進(jìn)一步對(duì)不同靜坐行為進(jìn)行研究。目前靜坐行為的研究證據(jù)多為自我報(bào)告性，未來(lái)研究需要客觀量化靜坐時(shí)間，同時(shí)結(jié)合自我報(bào)告的靜坐行為環(huán)境及背景進(jìn)行。期待更多的高質(zhì)量的前瞻性研究來(lái)揭示靜坐行為與MS的因果關(guān)系，為指導(dǎo)調(diào)整生活方式來(lái)預(yù)防MS提供理論依據(jù)。關(guān)于靜坐行為增加MS患病風(fēng)險(xiǎn)的病理生理學(xué)機(jī)制還需要研究進(jìn)一步探索。