劉曉相，劉玉盒，高曉燕，陳慧

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，蘭州 730030)

Graves病是一種常見的器官特異性自身免疫性疾病，是甲狀腺功能亢進(jìn)最常見的病因。Graves病每年發(fā)病率為(20～50)/10萬，大約3%的女性和0.5%的男性終身患有Graves病[1]。Graves病的發(fā)病涉及甲狀腺結(jié)構(gòu)免疫耐受的破壞，甲狀腺自身免疫與針對(duì)各種甲狀腺抗原的自身抗體存在有關(guān)，包括促甲狀腺激素受體抗體(thyrotropin receptor antibodies，TRAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體和抗甲狀腺球蛋白抗體，其中TRAb在Graves病的發(fā)病過程以及病情評(píng)估中起關(guān)鍵作用[2-3]。TRAb在Graves病治療過程中及治療后的變化是Graves病病理生理學(xué)的重要方面。本研究旨在觀察新診斷的Graves病患者接受抗甲狀腺藥物治療過程中其血清TRAb陽性率及滴度的變化規(guī)律，分析藥物治療過程中TRAb滴度與甲狀腺功能、藥物劑量、治療時(shí)間的相關(guān)性，為臨床診治工作提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年12月至2018年8月蘭州大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科收治的32例新診斷的Graves病患者為研究對(duì)象，其中男8例，女24例，年齡10～64歲，平均(37±13)歲。

1.2診斷與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn) ①具有臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀和體征；②經(jīng)觸診及甲狀腺超聲證實(shí)甲狀腺彌漫性腫大，少數(shù)病例可無甲狀腺腫大；③血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平降低，甲狀腺激素水平升高；④眼球突出和其他浸潤性眼征；⑤脛前黏液性水腫；⑥TRAb或甲狀腺刺激抗體陽性。其中①②③項(xiàng)為診斷必備條件，④⑤⑥項(xiàng)為診斷輔助條件[4]。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①接受131I治療或甲狀腺切除術(shù)后復(fù)發(fā)者；②合并心、肝、腦、腎等疾病及高血壓、糖尿病、感染、腫瘤、精神疾病、下丘腦及垂體疾病等；③存在外科手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷等應(yīng)激性刺激；④檢測甲狀腺功能1個(gè)月內(nèi)服用含碘藥物、避孕藥、抗癲癇藥物、抗精神病藥物、多巴胺、糖皮質(zhì)激素等；⑤合并其他自身免疫性疾??；⑥妊娠及哺乳期婦女；⑦有甲狀腺疾病家族史；⑧回答不可靠，檢查治療不配合，依從性差，中途轉(zhuǎn)向131I治療或手術(shù)治療。

1.3治療方法 初治期：新診斷的Graves病患者給予甲巰咪唑(methimazole，MMI)(德國Merck KGaA)15～30 mg/d治療。每4周復(fù)查一次血清甲狀腺激素水平。減藥期：一旦患者癥狀消失，血清甲狀腺激素水平恢復(fù)正常，MMI的劑量開始減少，每2～4周減藥1次，每次減量5～10 mg/d。每4周復(fù)查一次血清甲狀腺激素水平。維持期：藥物劑量減至最低有效劑量，即MMI為5～10 mg/d，檢測血清甲狀腺激素水平仍能維持正常時(shí)開始維持治療，每2個(gè)月復(fù)查一次血清甲狀腺激素水平，治療時(shí)間達(dá)到6個(gè)月后每4～6個(gè)月復(fù)查一次血清甲狀腺激素水平。總療程為12～18個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)及檢測方法 比較初治期、減藥期、維持期的甲狀腺功能[TSH、游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)]及TRAb，并計(jì)算初治期及減藥期的藥物劑量及治療時(shí)間。分析治療過程中TRAb滴度與甲狀腺功能、藥物劑量、治療時(shí)間的相關(guān)性。所有患者采血前禁食12 h，次日清晨08:00～11:00采集空腹靜脈3 mL,采用化學(xué)發(fā)光法檢測(ADVIA Centaur系列，美國西門子醫(yī)學(xué)診斷股份有限公司)血清TSH(正常參考范圍0.55～4.78 kU/L)、FT3(正常參考范圍3.5～6.5 pmol/L)、FT4(正常參考范圍11.5～22.7 pmol/L)；采用化學(xué)發(fā)光法(深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司的Maglumi化學(xué)發(fā)光測定儀及配套試劑)檢測血清TRAb(正常參考范圍0～1.5 IU/L)。

2 結(jié) 果

2.1治療過程中血清TRAb陽性率及滴度的變化 新診斷的32例Graves病患者接受MMI治療初治期、減藥期、維持期的TRAb陽性率分別為84.3%(27/32)、75.0%(24/32)、65.6%(21/32)。血清TRAb滴度在初治期、減藥期、維持期分別為7.73(2.74，15.28) IU/L、5.08(1.49，9.21) IU/L、2.27(1.26，5.75) IU/L，三個(gè)時(shí)期TRAb滴度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=47.688，P<0.001)，減藥期與維持期的血清TRAb滴度低于初治期，維持期低于減藥期(均P<0.05)；27例血清TRAb滴度呈下降趨勢，3例(9.4%)患者血清TRAb滴度變化不明顯或呈上升趨勢。

2.2治療過程中患者血清TSH、FT3、FT4水平的變化 三個(gè)時(shí)期TSH、FT3、FT4水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，維持期TSH高于初治期和減藥期，維持期和減藥期FT3、FT4低于初治期(P<0.05)，見表1。

表1 治療過程中血清TSH、FT3、FT4水平比較 [n=32,M(P25,P75)]

TSH：促甲狀腺激素；FT3：游離三碘甲腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素；a與初治期比較，P<0.05；b與減藥期比較，P<0.05

2.3治療過程中血清TRAb滴度與TSH、FT3、FT4水平的相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，初治期、減藥期、維持期血清TRAb滴度與TSH、FT3、FT4之間均無相關(guān)性(P>0.05)，見表2。

表2 治療過程中血清TRAb滴度與TSH、FT3、FT4的相關(guān)性分析 (n=32)

TRAb：促甲狀腺激素受體抗體；TSH：促甲狀腺激素；FT3：游離三碘甲腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素

2.4初治期及減藥期血清TRAb滴度與藥物劑量及治療時(shí)間的相關(guān)性分析 初治期、減藥期的藥物劑量分別為(1.46±0.58) g、(1.62±0.62) g，治療時(shí)間分別為(1.68 ±0.57)個(gè)月、(2.85±0.75)個(gè)月。 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，初治期血清TRAb滴度與藥物劑量呈低度正相關(guān)(r=0.363，P=0.041)，與治療時(shí)間無相關(guān)性(r=0.301，P=0.094)；減藥期血清TRAb滴度與藥物劑量和治療時(shí)間呈顯著正相關(guān)(r=0.679，P=0.001；r=0.640，P=0.001)。

3 討 論

針對(duì)促甲狀腺激素受體的自身免疫是Graves病的關(guān)鍵致病因素，結(jié)果引起TRAb升高。新診斷的Graves病患者血清TRAb陽性率為80%～100%[5]。Graves病的治療方式包括抗甲狀腺藥物(antithyroid drug，ATD)、手術(shù)及131I治療3種，ATD因在短時(shí)間內(nèi)使甲狀腺功能恢復(fù)正常、幾乎不引起甲狀腺功能減退、在避免輻射暴露和侵入性手術(shù)的同時(shí)改善免疫紊亂等優(yōu)點(diǎn)被患者和臨床醫(yī)師普遍接受，其主要作用是通過干擾甲狀腺過氧化物酶介導(dǎo)的甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基碘化來抑制甲狀腺激素的合成[6-7]。TRAb在Graves病患者血清中的滴度與Graves病的病程密切相關(guān)[8]。

新診斷的Graves病患者接受ATD治療后，自身免疫異常逐漸緩解，血清TRAb滴度逐漸下降，其緩解的機(jī)制可能為ATD對(duì)免疫系統(tǒng)造成的直接或間接影響[9-10]。ATD的直接免疫抑制作用被認(rèn)為是最可能的緩解機(jī)制[6]，Graves病患者的總輔助、抑制/細(xì)胞毒性和活化的T細(xì)胞數(shù)顯著降低，在服用ATD后總輔助細(xì)胞和調(diào)節(jié)/細(xì)胞毒性T細(xì)胞的數(shù)量增加，并逐漸恢復(fù)正常[11]。Ochi等[12]報(bào)道，當(dāng)Graves病患者接受ATD治療時(shí)，由于其類似于還原劑的還原作用而使促甲狀腺激素受體與甲狀腺刺激抗體結(jié)合失效，血清中的甲狀腺刺激抗體對(duì)甲狀腺細(xì)胞不起刺激作用，但其生物活性不受影響，雖然ATD被認(rèn)為通過免疫抑制作用降低Graves病患者血清甲狀腺刺激抗體水平，但沒有證據(jù)表明能引起任何具體的免疫功能障礙，因?yàn)锳TD在甲狀腺外沒有免疫抑制作用，其作用仍有爭議。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，Graves病的緩解可能與患者的免疫調(diào)節(jié)功能恢復(fù)有關(guān)，而不是與ATD直接相關(guān)，因?yàn)闊o論使用ATD還是手術(shù)治療Graves病，當(dāng)患者甲狀腺功能恢復(fù)正常時(shí)，兩種治療方法的緩解率相近，兩者引起的TRAb下降程度幾乎完全一致[13]。甲狀腺功能亢進(jìn)本身對(duì)自身免疫有直接的影響，當(dāng)接受ATD治療后，甲狀腺功能亢進(jìn)被控制，甲狀腺功能恢復(fù)正常，自身免疫功能紊亂逆轉(zhuǎn)[13-14]。

本研究結(jié)果顯示，隨著ATD治療時(shí)間的推移，從初治期到減藥期，再到維持期，TRAb陽性率從84.3%降至75.0%，再降至65.6%，血清TRAb滴度呈顯著下降趨勢，表明甲狀腺功能亢進(jìn)患者進(jìn)入維持期后甲狀腺功能雖然恢復(fù)正常狀態(tài)，但仍有一部分患者TRAb滴度較高，而整個(gè)治療過程中約9%的患者血清TRAb滴度變化不明顯或呈上升趨勢。Laurberg等[15]在一項(xiàng)為期5年的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，71例Graves病患者大部分治療6個(gè)月后血清TRAb水平較治療前明顯下降，治療1年后血清TRAb水平逐漸下降到正常參考范圍上限，大約5%的患者治療前顯示較高水平的TRAb，而接受藥物治療后TRAb輕度下降或未下降，約10%的患者隨訪5年后TRAb仍顯示陽性。Nalla 等[16]研究報(bào)道，Graves病患者無論接受ATD還是手術(shù)治療，治療過程中TRAb均呈下降趨勢，新診斷的Graves病患者治療1年后血清中仍可檢測到TRAb呈陽性，盡管絕大多數(shù)患者血清TRAb顯示下降，但有12%的患者在治療過程中血清TRAb水平保持不變或有所升高。ATD治療后停藥時(shí)的TRAb水平與Graves病患者的預(yù)后相關(guān)，停藥期間TRAb陽性的Graves病患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高[17]。美國甲狀腺協(xié)會(huì)指南建議，ATD治療12～18個(gè)月后，若監(jiān)測甲狀腺功能仍維持正常，通常建議檢測TRAb水平，若TRAb水平正常表明該患者有可能獲得緩解，可以停藥，復(fù)發(fā)率為20%～30%，若TRAb滴度仍持續(xù)高水平狀態(tài)，其復(fù)發(fā)率接近80%～100%，可以選擇繼續(xù)使用ATD治療或改用其他治療方法[18]。

本研究結(jié)果還顯示，Graves病患者血清TRAb滴度在初治期與藥物劑量存在低度正相關(guān)，與治療時(shí)間無相關(guān)性，而在減藥期與藥物劑量及治療時(shí)間呈正相關(guān)。TRAb水平越高提示免疫紊亂越嚴(yán)重，可能需要更大劑量的藥物和更長的治療時(shí)間，TRAb從陽性轉(zhuǎn)為陰性可能意味著Graves病患者ATD治療后免疫紊亂減輕[17,19]。國內(nèi)一項(xiàng)臨床研究觀察Graves病患者接受ATD治療后血清TRAb滴度的變化，將患者血清TRAb滴度按高低程度不同進(jìn)行分組，分析其治療期滴度變化，結(jié)果顯示隨著TRAb滴度逐漸升高，ATD治療的時(shí)間越長，治療所需藥物總量逐漸增大，且高低滴度之間有差異[20]，本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果[20]大部分一致。

章清華等[21]研究Graves病發(fā)病時(shí)及在抗甲狀腺藥物治療過程中TRAb和甲狀腺過氧化物酶抗體的變化，結(jié)果顯示TRAb與甲狀腺功能之間無相關(guān)性。Graves病患者接受ATD治療過程中，F(xiàn)T3、FT4水平逐漸下降并恢復(fù)正常，被抑制的TSH逐漸升高至正常水平，而血清TRAb滴度與甲狀腺功能之間無相關(guān)性。本研究結(jié)果與上述報(bào)道[2,21]一致。雖然在整個(gè)治療過程中隨著甲狀腺功能的逐漸恢復(fù)，TRAb整體水平逐漸下降，但是TRAb滴度與TSH、FT3、FT4之間無明顯相關(guān)性。TRAb和TSH均與促甲狀腺激素受體結(jié)合，但TSH受甲狀腺激素負(fù)反饋的影響，TRAb滴度在Graves病患者中存在個(gè)體差異，少數(shù)患者在治療過程中TRAb滴度并未見明顯下降，仍呈上升趨勢。

綜上所述，新診斷的Graves病患者接受MMI治療過程中TRAb滴度呈下降趨勢，TRAb滴度越高，所需治療時(shí)間越長，用藥劑量越大。因此，在考慮停藥時(shí)不僅要參照甲狀腺功能，還需要結(jié)合TRAb水平。