鐘琳,劉琳,周澤平
(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科,昆明 650101)
分化綜合征(differentiation syndrome,DS)為急性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)患者經(jīng)全反式維A酸(all-trans retinoic acid,ATRA)或三氧化二砷(arsenic trioxide,ATO)誘導(dǎo)治療過程中出現(xiàn)的一種危及生命的并發(fā)癥。DS發(fā)病率為2%~31%,不同研究中差異較大[1-2]。導(dǎo)致差異較大的主要原因有兩種,一是無(wú)統(tǒng)一DS定義;二是治療APL時(shí)誘導(dǎo)緩解與支持性治療不同。DS通常發(fā)生在APL初始治療的第10~12天(范圍為2~46 d),發(fā)病高峰期為ATRA使用后第1周及第3周[1]。DS的主要癥狀有白細(xì)胞增加、發(fā)熱、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺間質(zhì)浸潤(rùn)、胸腔積液、心包積液、頭痛、體重增加、低血壓、急性腎衰竭、肝毒性等。發(fā)熱和呼吸窘迫一般在80%以上的患者中出現(xiàn),而肺部浸潤(rùn)、胸膜或心包浸潤(rùn)及腎衰竭則分別約占50%、30%和10%[1]。DS相關(guān)病死率高,Montesinos等[3]報(bào)道,輕度DS對(duì)APL患者病死率影響較小,而重度DS,尤其是早期重度DS,病死率較高,DS患者易進(jìn)展為嚴(yán)重出血導(dǎo)致死亡,其中重度DS較輕度DS出血所致病死率更高。DS的血栓發(fā)生率、凝血功能障礙、出血風(fēng)險(xiǎn)、血漿、血小板和紅細(xì)胞輸注率、3~4級(jí)肝毒性損害均增加[3-4]。由于DS發(fā)展迅速、影響生存質(zhì)量、危及生命、增加病死率,因此早期預(yù)測(cè)、及時(shí)發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療尤為重要。現(xiàn)就APL出現(xiàn)DS的診療進(jìn)展予以綜述。
研究DS發(fā)病機(jī)制可為DS治療方向提供指導(dǎo)。DS發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜,目前尚不明確,比較明確的是DS發(fā)生與過度炎癥反應(yīng)有關(guān)。ATRA能激活炎癥瀑布機(jī)制,導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征、上皮損傷致毛細(xì)血管滲漏[5-6]、微循環(huán)障礙及組織器官浸潤(rùn)[7],主要與趨化因子、黏附分子、細(xì)胞因子分泌增多密切相關(guān)。ATRA可顯著增加肺泡上皮細(xì)胞分泌趨化因子,包括CC趨化因子配體[chemokine(C-C motif) ligand,CCL]2和CXC趨化因子配體[chemokine(C-X-C motif) ligand,CXCL]8,增加APL分化細(xì)胞肺部浸潤(rùn)能力;此外,ATRA可增加APL細(xì)胞分泌趨化因子,包括CCL1(I-309)、CCL2、CCL3、CCl4、CCL7、CCL20、CCL22、CCL24及CXCL8,促進(jìn)白血病細(xì)胞從血液移行至組織中,加重組織炎癥反應(yīng)[2]。ATRA或ATO分泌的黏附分子整合素(CD11a/CD18)及細(xì)胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule,ICAM)-1(CD54)能介導(dǎo)白血病細(xì)胞黏附于肺毛細(xì)血管,使大量表達(dá)黏附分子的白血病細(xì)胞滯留在肺循環(huán)中,導(dǎo)致嚴(yán)重的通氣功能障礙甚至急性呼吸窘迫綜合征[8-9]。ATRA還可上調(diào)細(xì)胞因子,如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1、IL-β、IL-6以及IL-8,上述細(xì)胞因子可使白細(xì)胞從血液中滲出,遷移至器官組織,進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)[8]。
探究DS發(fā)生預(yù)測(cè)因素有利于及早發(fā)現(xiàn)DS。對(duì)于DS發(fā)生的因素,多項(xiàng)研究對(duì)年齡、性別、發(fā)熱、血小板等指標(biāo)進(jìn)行分析[3-4,10-11],但尚無(wú)明確預(yù)測(cè)因素。有研究稱,白細(xì)胞增加是DS發(fā)生的高危因素,使DS的患病率增加,但白細(xì)胞增加界值定義尚不明確[3,10-12]。有研究報(bào)道,高體質(zhì)指數(shù)患者患DS風(fēng)險(xiǎn)更高[13]。瘦素由骨髓中脂肪細(xì)胞分泌,瘦素受體由APL細(xì)胞表達(dá),不表達(dá)于正常中性粒細(xì)胞,高體質(zhì)指數(shù)的APL患者脂肪組織分泌瘦素及APL細(xì)胞分泌瘦素受體較體質(zhì)指數(shù)正常者增加,瘦素受體可在ATRA作用下分泌產(chǎn)生更多細(xì)胞因子,細(xì)胞因子作用于白血病細(xì)胞,導(dǎo)致白血病細(xì)胞增多,浸潤(rùn)肺部[11]。東部合作腫瘤組通過多元分析指出,白蛋白<3.5 mg/dL(350 g/L)被認(rèn)為是DS病死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。Montesinos等[3]報(bào)道,重度DS的預(yù)測(cè)因素包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)> 50×109/L、血肌酐異常、Fms樣酪氨酸激酶3-內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)序列突變、S型急性早幼粒細(xì)胞白血病/維A酸受體α,其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)> 50×109/L、血肌酐異常可作為預(yù)測(cè)重度DS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;而輕度DS預(yù)測(cè)因素包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L,乳酸脫氫酶高于正常值上限,外周血原始細(xì)胞>70%,其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L可作為預(yù)測(cè)輕度DS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Elemam和Abdelmoety[14]研究顯示,DS的發(fā)生與CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD33、CD34及CD45無(wú)明顯關(guān)系。有學(xué)者稱,經(jīng)典型APL較微晶體型APL(M3V)DS發(fā)病率更高[15];而Tallman等[16]在大樣本數(shù)據(jù)中觀察到APL分型對(duì)DS發(fā)病率的影響無(wú)明顯差別。Dore等[17]報(bào)道,ICAM-1上第469號(hào)密碼子為AA基因型患者,DS發(fā)病率高,考慮與黏附分子基因突變使DS易感性增加有關(guān)。
目前DS尚缺乏統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn),多根據(jù)Frankel等[18]對(duì)DS的定義,即出現(xiàn)以下癥狀與體征:呼吸窘迫、不明原因發(fā)熱、體重增加>5 kg,胸腔積液、心包積液、低血壓及急性腎衰竭等診斷為DS,若能用臨床并發(fā)癥來(lái)解釋的肺出血、感染性休克、肺炎、心力衰竭癥狀,不能歸為DS。有學(xué)者根據(jù)出現(xiàn)的上述癥狀與體征,又進(jìn)一步將DS分為輕度和重度,若出現(xiàn)4種及以上癥狀或體征歸為重度DS,若出現(xiàn)2~3種癥狀或體征歸為輕度DS[3]。由于DS發(fā)展迅速,病死率高,早期癥狀不典型,故早期發(fā)現(xiàn)尤為重要。DS的癥狀與體征很難與菌血癥、敗血癥、肺出血、充血性心力衰竭、高白細(xì)胞性AML引起的肺損害、ATRA誘導(dǎo)緩解APL期間出現(xiàn)的高白細(xì)胞綜合征相鑒別,因此,DS極易誤診、漏診。為早期發(fā)現(xiàn)DS,需同時(shí)結(jié)合發(fā)病時(shí)間、臨床特征、影像學(xué)等表現(xiàn)進(jìn)行綜合性分析。
DS發(fā)病時(shí)間存在2個(gè)高峰,多數(shù)患者出現(xiàn)在ATRA使用第1周及第3周,極少部分為第1周及第4周,早期重度DS(使用ATRA少于3周)主要表現(xiàn)為肺部浸潤(rùn)、體重增加、高機(jī)械通氣率及高誘導(dǎo)緩解率;晚期重度DS(使用ATRA大于3周)主要表現(xiàn)為低血壓、不明原因發(fā)熱、腎衰竭[7]。而菌血癥、敗血癥、肺出血、充血性心力衰竭、高白細(xì)胞性AML引起的肺損害、APL誘導(dǎo)出現(xiàn)高白細(xì)胞綜合征等發(fā)病時(shí)間及臨床特點(diǎn)與DS不同。
有學(xué)者稱,胸部X線、胸部CT、肺部超聲可第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)DS,對(duì)早期發(fā)現(xiàn)DS有較大意義[19]。胸部X線、胸部CT對(duì)發(fā)現(xiàn)DS的敏感性欠佳,而肺部超聲敏感性及陰性預(yù)測(cè)值較高,胸部X線片可表現(xiàn)為心胸比增大、血管徑增寬、間質(zhì)水腫伴支氣管周圍迂曲、Kerley線;胸部CT可表現(xiàn)為肺間質(zhì)病變、心包積液、胸腔積液、肺部感染[20]。肺部超聲可見肺水腫中含液腔隙與含氣肺泡所形成的彗星尾征[21]。
侵襲性操作(如支氣管鏡檢、肺活檢)雖可用于DS診斷,但一般不建議使用,因有加重患者病情的風(fēng)險(xiǎn)。侵襲性操作僅用于臨床治療不滿意、需氣管插管機(jī)械通氣、支氣管肺泡灌洗的患者,使用支氣管鏡檢查,可用于排除肺出血、肺部感染等情況,以協(xié)助DS的診療[19]。
診斷DS時(shí)需與其他疾病相鑒別。使用超聲心動(dòng)圖、微生物學(xué)檢查有助于鑒別感染、左心衰竭、肺出血等疾病。然而,由于臨床的復(fù)雜性,可出現(xiàn)上述疾病同時(shí)合并DS的可能性。因此,經(jīng)驗(yàn)性及預(yù)防性治療時(shí),需警惕此種情況的發(fā)生,用藥以能覆蓋包括DS在內(nèi)為佳。
4.1預(yù)防 是否預(yù)防性使用類固醇激素防止DS,國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了多項(xiàng)研究,但目前仍存較大爭(zhēng)議,尚無(wú)確切證據(jù)表明預(yù)防性使用類固醇激素可防止DS發(fā)生[22-23]。預(yù)防性用藥主要包括潑尼松及地塞米松,于整個(gè)治療過程中使用或在一定時(shí)間內(nèi)使用5~15 d[22]。De la Serna等[4]對(duì)LPA96組與LPA99組患者進(jìn)行分析,LPA96組中白細(xì)胞計(jì)數(shù)>5×109/L APL患者預(yù)防性使用地塞米松(10 mg,每12小時(shí)一次,連續(xù)7 d);LPA99組中所有APL患者預(yù)防性使用潑尼松[0.5 mg/(kg· d),連續(xù)15 d],結(jié)果顯示,兩組輕度DS病死率相近,而LPA99組重度DS發(fā)生率更低。Sanz等[22]對(duì)LPA2005組進(jìn)行研究,白細(xì)胞計(jì)數(shù)>5×109/L的APL患者,在ATRA使用前或使用中預(yù)防性使用小劑量地塞米松[2.5 mg/(m2·12 h),連續(xù)15 d],進(jìn)行中期分析發(fā)現(xiàn),可減少約1%的DS相關(guān)病死率。De la Serna等[4]回顧性研究發(fā)現(xiàn),在誘導(dǎo)治療的前15 d內(nèi)使用潑尼松雖無(wú)法降低DS相關(guān)病死率,但可顯著降低重度DS的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。除激素可用于預(yù)防DS外,Kojima等[24]對(duì)14例伴凝血功能異常的APL患者使用重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)素,結(jié)果顯示無(wú)一例發(fā)生DS,重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)素能夠抑制維A酸誘導(dǎo)的p38和鈣黏蛋白磷酸化,降低EA.hy926細(xì)胞中ICAM-1表達(dá)及血管通透性,有效預(yù)防DS的發(fā)生。
4.2治療 DS臨床表現(xiàn)不典型,發(fā)病迅速,因此,當(dāng)出現(xiàn)容量負(fù)荷過重、肺功能或腎功能降低、白細(xì)胞增加、發(fā)熱等情況時(shí),需進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè),警惕DS的發(fā)生。若診斷為DS,應(yīng)立即予積極治療,降低APL患者病死率。目前使用類固醇激素已被認(rèn)為是治療DS的標(biāo)準(zhǔn)方案。研究表明,首次出現(xiàn)DS相關(guān)癥狀及體征時(shí),早期使用大劑量地塞米松可使DS相關(guān)病死率從30%降低至5%,甚至更低[3,22]。類固醇激素可以減少肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子,減少APL細(xì)胞移行至肺部,降低視黃醇結(jié)合蛋白Ⅰ和視黃酸受體信使RNA的濃度,以及炎癥細(xì)胞因子(IL-6、IL-8、C反應(yīng)蛋白)、中性粒細(xì)胞及ICAM-1(CD54)水平,從而有效抑制DS的炎癥反應(yīng)過程;同時(shí),類固醇激素可增加全身血管阻力及平均動(dòng)脈壓,減小腎小球滲透壓,穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué),從而減少低血壓、腎衰竭的發(fā)生[25]。推薦盡早靜脈滴注地塞米松(每次10 mg,每日2次),直至癥狀體征完全緩解。短期使用激素存在一定不良反應(yīng),包括暫時(shí)性血糖升高、高血壓、消化性潰瘍、感染風(fēng)險(xiǎn)增高等[19]。因此,在使用激素治療時(shí),需針對(duì)上述不良反應(yīng)予以預(yù)防性治療。停止使用激素后,一部分患者有出現(xiàn)DS復(fù)發(fā)的可能[15]。當(dāng)DS復(fù)發(fā)時(shí),可再次使用地塞米松直至第二次緩解。有報(bào)道稱,地塞米松對(duì)早期DS有治療效果,而DS發(fā)展至全盛期時(shí),治療效果欠佳,DS發(fā)展至全盛期時(shí),APL細(xì)胞侵犯靶器官,APL分化細(xì)胞產(chǎn)生大量趨化因子,導(dǎo)致組織器官進(jìn)行性炎癥反應(yīng),地塞米松雖然可以阻止肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子,但無(wú)法阻斷APL分化細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子,因此,地塞米松無(wú)法逆轉(zhuǎn)全盛期DS的發(fā)展[2]。對(duì)于全盛期DS,目前尚無(wú)有效治療方法,早期發(fā)現(xiàn),及時(shí)治療,避免DS發(fā)展至全盛期是唯一有效的方法。
4.3是否停用ATRA或ATO 發(fā)生DS時(shí)是否停用ATRA或ATO目前仍存在爭(zhēng)議。目前普遍認(rèn)為,對(duì)于輕度DS患者,靜脈給予地塞米松治療DS時(shí),繼續(xù)使用ATRA或ATO仍然安全;當(dāng)DS迅速進(jìn)展或出現(xiàn)全身癥狀、嚴(yán)重器官功能衰竭(如急進(jìn)性腎衰竭、重度呼吸循環(huán)衰竭),則需立即暫停使用ATRA或ATO,直至DS癥狀、體征完全緩解,此后可再次使用ATRA或ATO[26]。而重新使用ATRA或ATO時(shí),是繼續(xù)原劑量還是原劑量基礎(chǔ)上減量尚不明確[7]。
4.4使用化療藥物 ATRA聯(lián)合化療可有效降低DS發(fā)生率及嚴(yán)重程度[27-28]。近半數(shù)APL患者在接受ATO單用方案時(shí),可出現(xiàn)白細(xì)胞增多癥,發(fā)生于初始治療20 d左右,白細(xì)胞增多可加重APL疾病進(jìn)展,加大DS患病風(fēng)險(xiǎn)[7]。基于此現(xiàn)象,需及時(shí)加用化療藥物降低白細(xì)胞治療,藥物包括羥基脲、蒽環(huán)類等。然而,ATO治療中加用化療藥降低白細(xì)胞對(duì)DS相關(guān)病死率的影響仍不確切。相較之下,高白細(xì)胞APL使用ATRA治療,如若聯(lián)合化療藥物治療,能夠在改善凝血功能障礙的同時(shí)降低DS患病風(fēng)險(xiǎn)[7]。有學(xué)者對(duì)初治低白細(xì)胞(白細(xì)胞計(jì)數(shù)<5×109/L)APL患者單獨(dú)應(yīng)用ATRA治療與ATRA聯(lián)合化療進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)兩者DS的發(fā)生率及病死率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。因此,為避免DS的發(fā)生,對(duì)低白細(xì)胞及高白細(xì)胞APL患者的早期治療,建議聯(lián)合化療藥物。
4.5支持性治療 支持性治療在DS的治療中同樣重要。PETHEMA(Programa Espaol de Tratamientos en Hematología)研究組指出,APL出現(xiàn)體液潴留時(shí),需使用呋塞米利尿緩解癥狀[7]。一些難治性腎衰竭及體液潴留需腎臟替代治療,誘導(dǎo)緩解中常出現(xiàn)凝血功能障礙,因此需輸注較多冷沉淀、纖維蛋白原、凝血因子等血液制品改善凝血功能障礙。一些對(duì)高流量吸氧無(wú)效患者往往需機(jī)械通氣治療。除此之外,很多患者在血管滲漏綜合征的基礎(chǔ)上可發(fā)展為腎前性腎衰竭及低血壓甚至休克,需使用血管活性藥物,穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)。上述支持治療在重度DS患者中常較輕度DS需求性更高。大多數(shù)患者出現(xiàn)DS癥狀及體征時(shí),及時(shí)使用地塞米松及支持性治療可使DS得到有效控制。
4.6新型藥物 結(jié)合DS發(fā)病機(jī)制,國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)DS新型藥物的研究主要致力于阻斷趨化因子、細(xì)胞因子、黏附因子,減輕炎癥反應(yīng),改善微循環(huán)障礙及組織器官浸潤(rùn)。雷公藤紅素可有效抑制ICAM-1、腫瘤壞死因子-α及IL-1β,從而減輕炎癥因子造成肺部浸潤(rùn),且對(duì)白血病細(xì)胞分化無(wú)明顯影響,其過程與減少促分裂原活化的蛋白激酶1/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1活化有關(guān)[29]。西維來(lái)司鈉是一種中性粒細(xì)胞蛋白酶抑制劑,已被證實(shí)為全身炎癥反應(yīng)綜合征動(dòng)物模型的有效抑制劑,可通過抑制中性粒細(xì)胞蛋白酶,減輕肺部浸潤(rùn)及肺泡上皮細(xì)胞損傷,同時(shí)部分改善出血傾向[30]。高遷移率族蛋白B1是一種DNA結(jié)合蛋白,可作為細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)。在DS發(fā)展中,高遷移率族蛋白B1可增加ICAM-1表達(dá),增加白細(xì)胞從血液移行至組織過程中內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用,從而促進(jìn)DS發(fā)生;而高遷移率族蛋白B1抗體能減少小鼠體內(nèi)ICAM-1表達(dá),降低DS相關(guān)病死率,因此,未來(lái)高遷移率族蛋白B1靶向藥或可有效抑制DS的發(fā)生[31]。然而,上述藥物目前由于臨床研究缺乏大量樣本,其安全性及有效性需進(jìn)一步研究。
隨著ATRA和ATO的運(yùn)用,APL的治療理念有了根本性變化。但是這一治療帶來(lái)了另一個(gè)新的問題——DS。DS發(fā)病率高、診斷困難,同時(shí)進(jìn)展迅速、危及生命,早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療至關(guān)重要。目前DS尚無(wú)明確預(yù)測(cè)因子,診斷DS需綜合發(fā)病時(shí)間、臨床特征及影像學(xué)檢查。一旦診斷為DS,需盡快使用類固醇激素治療。類固醇激素治療時(shí),輕度DS可繼續(xù)使用ATRA,重度DS需停用ATRA,直至DS癥狀體征緩解后方可再次使用ATRA。治療期間支持性治療需貫穿其中。新型藥物或可降低DS病死率及嚴(yán)重程度,但目前安全性及有效性仍在研究中。未來(lái)仍需進(jìn)一步探討如何早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及有效干預(yù),從而降低APL患者發(fā)病率及病死率。