鐘琳，劉琳，周澤平

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科，昆明 650101)

分化綜合征(differentiation syndrome，DS)為急性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)患者經(jīng)全反式維A酸(all-trans retinoic acid，ATRA)或三氧化二砷(arsenic trioxide，ATO)誘導(dǎo)治療過程中出現(xiàn)的一種危及生命的并發(fā)癥。DS發(fā)病率為2%～31%，不同研究中差異較大[1-2]。導(dǎo)致差異較大的主要原因有兩種，一是無(wú)統(tǒng)一DS定義；二是治療APL時(shí)誘導(dǎo)緩解與支持性治療不同。DS通常發(fā)生在APL初始治療的第10～12天(范圍為2～46 d)，發(fā)病高峰期為ATRA使用后第1周及第3周[1]。DS的主要癥狀有白細(xì)胞增加、發(fā)熱、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺間質(zhì)浸潤(rùn)、胸腔積液、心包積液、頭痛、體重增加、低血壓、急性腎衰竭、肝毒性等。發(fā)熱和呼吸窘迫一般在80%以上的患者中出現(xiàn)，而肺部浸潤(rùn)、胸膜或心包浸潤(rùn)及腎衰竭則分別約占50%、30%和10%[1]。DS相關(guān)病死率高，Montesinos等[3]報(bào)道，輕度DS對(duì)APL患者病死率影響較小，而重度DS，尤其是早期重度DS，病死率較高，DS患者易進(jìn)展為嚴(yán)重出血導(dǎo)致死亡，其中重度DS較輕度DS出血所致病死率更高。DS的血栓發(fā)生率、凝血功能障礙、出血風(fēng)險(xiǎn)、血漿、血小板和紅細(xì)胞輸注率、3～4級(jí)肝毒性損害均增加[3-4]。由于DS發(fā)展迅速、影響生存質(zhì)量、危及生命、增加病死率，因此早期預(yù)測(cè)、及時(shí)發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療尤為重要。現(xiàn)就APL出現(xiàn)DS的診療進(jìn)展予以綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

研究DS發(fā)病機(jī)制可為DS治療方向提供指導(dǎo)。DS發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜，目前尚不明確，比較明確的是DS發(fā)生與過度炎癥反應(yīng)有關(guān)。ATRA能激活炎癥瀑布機(jī)制，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征、上皮損傷致毛細(xì)血管滲漏[5-6]、微循環(huán)障礙及組織器官浸潤(rùn)[7]，主要與趨化因子、黏附分子、細(xì)胞因子分泌增多密切相關(guān)。ATRA可顯著增加肺泡上皮細(xì)胞分泌趨化因子，包括CC趨化因子配體[chemokine(C-C motif) ligand，CCL]2和CXC趨化因子配體[chemokine(C-X-C motif) ligand，CXCL]8，增加APL分化細(xì)胞肺部浸潤(rùn)能力；此外，ATRA可增加APL細(xì)胞分泌趨化因子，包括CCL1(I-309)、CCL2、CCL3、CCl4、CCL7、CCL20、CCL22、CCL24及CXCL8，促進(jìn)白血病細(xì)胞從血液移行至組織中，加重組織炎癥反應(yīng)[2]。ATRA或ATO分泌的黏附分子整合素(CD11a/CD18)及細(xì)胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule，ICAM)-1(CD54)能介導(dǎo)白血病細(xì)胞黏附于肺毛細(xì)血管，使大量表達(dá)黏附分子的白血病細(xì)胞滯留在肺循環(huán)中，導(dǎo)致嚴(yán)重的通氣功能障礙甚至急性呼吸窘迫綜合征[8-9]。ATRA還可上調(diào)細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-β、IL-6以及IL-8，上述細(xì)胞因子可使白細(xì)胞從血液中滲出，遷移至器官組織，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)[8]。

2 預(yù)測(cè)因素

探究DS發(fā)生預(yù)測(cè)因素有利于及早發(fā)現(xiàn)DS。對(duì)于DS發(fā)生的因素，多項(xiàng)研究對(duì)年齡、性別、發(fā)熱、血小板等指標(biāo)進(jìn)行分析[3-4,10-11]，但尚無(wú)明確預(yù)測(cè)因素。有研究稱，白細(xì)胞增加是DS發(fā)生的高危因素，使DS的患病率增加，但白細(xì)胞增加界值定義尚不明確[3,10-12]。有研究報(bào)道，高體質(zhì)指數(shù)患者患DS風(fēng)險(xiǎn)更高[13]。瘦素由骨髓中脂肪細(xì)胞分泌，瘦素受體由APL細(xì)胞表達(dá)，不表達(dá)于正常中性粒細(xì)胞，高體質(zhì)指數(shù)的APL患者脂肪組織分泌瘦素及APL細(xì)胞分泌瘦素受體較體質(zhì)指數(shù)正常者增加，瘦素受體可在ATRA作用下分泌產(chǎn)生更多細(xì)胞因子，細(xì)胞因子作用于白血病細(xì)胞，導(dǎo)致白血病細(xì)胞增多，浸潤(rùn)肺部[11]。東部合作腫瘤組通過多元分析指出，白蛋白<3.5 mg/dL(350 g/L)被認(rèn)為是DS病死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。Montesinos等[3]報(bào)道，重度DS的預(yù)測(cè)因素包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)> 50×109/L、血肌酐異常、Fms樣酪氨酸激酶3-內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)序列突變、S型急性早幼粒細(xì)胞白血病/維A酸受體α，其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)> 50×109/L、血肌酐異常可作為預(yù)測(cè)重度DS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而輕度DS預(yù)測(cè)因素包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L，乳酸脫氫酶高于正常值上限，外周血原始細(xì)胞>70%，其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L可作為預(yù)測(cè)輕度DS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Elemam和Abdelmoety[14]研究顯示，DS的發(fā)生與CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD33、CD34及CD45無(wú)明顯關(guān)系。有學(xué)者稱，經(jīng)典型APL較微晶體型APL(M3V)DS發(fā)病率更高[15]；而Tallman等[16]在大樣本數(shù)據(jù)中觀察到APL分型對(duì)DS發(fā)病率的影響無(wú)明顯差別。Dore等[17]報(bào)道，ICAM-1上第469號(hào)密碼子為AA基因型患者，DS發(fā)病率高，考慮與黏附分子基因突變使DS易感性增加有關(guān)。

3 DS的診斷

目前DS尚缺乏統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，多根據(jù)Frankel等[18]對(duì)DS的定義，即出現(xiàn)以下癥狀與體征：呼吸窘迫、不明原因發(fā)熱、體重增加>5 kg，胸腔積液、心包積液、低血壓及急性腎衰竭等診斷為DS，若能用臨床并發(fā)癥來(lái)解釋的肺出血、感染性休克、肺炎、心力衰竭癥狀，不能歸為DS。有學(xué)者根據(jù)出現(xiàn)的上述癥狀與體征，又進(jìn)一步將DS分為輕度和重度，若出現(xiàn)4種及以上癥狀或體征歸為重度DS，若出現(xiàn)2～3種癥狀或體征歸為輕度DS[3]。由于DS發(fā)展迅速，病死率高，早期癥狀不典型，故早期發(fā)現(xiàn)尤為重要。DS的癥狀與體征很難與菌血癥、敗血癥、肺出血、充血性心力衰竭、高白細(xì)胞性AML引起的肺損害、ATRA誘導(dǎo)緩解APL期間出現(xiàn)的高白細(xì)胞綜合征相鑒別，因此，DS極易誤診、漏診。為早期發(fā)現(xiàn)DS，需同時(shí)結(jié)合發(fā)病時(shí)間、臨床特征、影像學(xué)等表現(xiàn)進(jìn)行綜合性分析。

DS發(fā)病時(shí)間存在2個(gè)高峰，多數(shù)患者出現(xiàn)在ATRA使用第1周及第3周，極少部分為第1周及第4周，早期重度DS(使用ATRA少于3周)主要表現(xiàn)為肺部浸潤(rùn)、體重增加、高機(jī)械通氣率及高誘導(dǎo)緩解率；晚期重度DS(使用ATRA大于3周)主要表現(xiàn)為低血壓、不明原因發(fā)熱、腎衰竭[7]。而菌血癥、敗血癥、肺出血、充血性心力衰竭、高白細(xì)胞性AML引起的肺損害、APL誘導(dǎo)出現(xiàn)高白細(xì)胞綜合征等發(fā)病時(shí)間及臨床特點(diǎn)與DS不同。

有學(xué)者稱，胸部X線、胸部CT、肺部超聲可第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)DS，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)DS有較大意義[19]。胸部X線、胸部CT對(duì)發(fā)現(xiàn)DS的敏感性欠佳，而肺部超聲敏感性及陰性預(yù)測(cè)值較高，胸部X線片可表現(xiàn)為心胸比增大、血管徑增寬、間質(zhì)水腫伴支氣管周圍迂曲、Kerley線；胸部CT可表現(xiàn)為肺間質(zhì)病變、心包積液、胸腔積液、肺部感染[20]。肺部超聲可見肺水腫中含液腔隙與含氣肺泡所形成的彗星尾征[21]。

侵襲性操作(如支氣管鏡檢、肺活檢)雖可用于DS診斷，但一般不建議使用，因有加重患者病情的風(fēng)險(xiǎn)。侵襲性操作僅用于臨床治療不滿意、需氣管插管機(jī)械通氣、支氣管肺泡灌洗的患者，使用支氣管鏡檢查，可用于排除肺出血、肺部感染等情況，以協(xié)助DS的診療[19]。

診斷DS時(shí)需與其他疾病相鑒別。使用超聲心動(dòng)圖、微生物學(xué)檢查有助于鑒別感染、左心衰竭、肺出血等疾病。然而，由于臨床的復(fù)雜性，可出現(xiàn)上述疾病同時(shí)合并DS的可能性。因此，經(jīng)驗(yàn)性及預(yù)防性治療時(shí)，需警惕此種情況的發(fā)生，用藥以能覆蓋包括DS在內(nèi)為佳。

4 DS的預(yù)防及治療

4.1預(yù)防 是否預(yù)防性使用類固醇激素防止DS，國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了多項(xiàng)研究，但目前仍存較大爭(zhēng)議，尚無(wú)確切證據(jù)表明預(yù)防性使用類固醇激素可防止DS發(fā)生[22-23]。預(yù)防性用藥主要包括潑尼松及地塞米松，于整個(gè)治療過程中使用或在一定時(shí)間內(nèi)使用5～15 d[22]。De la Serna等[4]對(duì)LPA96組與LPA99組患者進(jìn)行分析，LPA96組中白細(xì)胞計(jì)數(shù)>5×109/L APL患者預(yù)防性使用地塞米松(10 mg，每12小時(shí)一次，連續(xù)7 d)；LPA99組中所有APL患者預(yù)防性使用潑尼松[0.5 mg/(kg· d)，連續(xù)15 d]，結(jié)果顯示，兩組輕度DS病死率相近，而LPA99組重度DS發(fā)生率更低。Sanz等[22]對(duì)LPA2005組進(jìn)行研究，白細(xì)胞計(jì)數(shù)>5×109/L的APL患者，在ATRA使用前或使用中預(yù)防性使用小劑量地塞米松[2.5 mg/(m2·12 h),連續(xù)15 d]，進(jìn)行中期分析發(fā)現(xiàn)，可減少約1%的DS相關(guān)病死率。De la Serna等[4]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)治療的前15 d內(nèi)使用潑尼松雖無(wú)法降低DS相關(guān)病死率，但可顯著降低重度DS的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。除激素可用于預(yù)防DS外，Kojima等[24]對(duì)14例伴凝血功能異常的APL患者使用重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)素，結(jié)果顯示無(wú)一例發(fā)生DS，重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)素能夠抑制維A酸誘導(dǎo)的p38和鈣黏蛋白磷酸化，降低EA.hy926細(xì)胞中ICAM-1表達(dá)及血管通透性，有效預(yù)防DS的發(fā)生。

4.2治療 DS臨床表現(xiàn)不典型，發(fā)病迅速，因此，當(dāng)出現(xiàn)容量負(fù)荷過重、肺功能或腎功能降低、白細(xì)胞增加、發(fā)熱等情況時(shí)，需進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，警惕DS的發(fā)生。若診斷為DS，應(yīng)立即予積極治療，降低APL患者病死率。目前使用類固醇激素已被認(rèn)為是治療DS的標(biāo)準(zhǔn)方案。研究表明，首次出現(xiàn)DS相關(guān)癥狀及體征時(shí)，早期使用大劑量地塞米松可使DS相關(guān)病死率從30%降低至5%，甚至更低[3,22]。類固醇激素可以減少肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子，減少APL細(xì)胞移行至肺部，降低視黃醇結(jié)合蛋白Ⅰ和視黃酸受體信使RNA的濃度，以及炎癥細(xì)胞因子(IL-6、IL-8、C反應(yīng)蛋白)、中性粒細(xì)胞及ICAM-1(CD54)水平，從而有效抑制DS的炎癥反應(yīng)過程；同時(shí)，類固醇激素可增加全身血管阻力及平均動(dòng)脈壓，減小腎小球滲透壓，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，從而減少低血壓、腎衰竭的發(fā)生[25]。推薦盡早靜脈滴注地塞米松(每次10 mg，每日2次)，直至癥狀體征完全緩解。短期使用激素存在一定不良反應(yīng)，包括暫時(shí)性血糖升高、高血壓、消化性潰瘍、感染風(fēng)險(xiǎn)增高等[19]。因此，在使用激素治療時(shí)，需針對(duì)上述不良反應(yīng)予以預(yù)防性治療。停止使用激素后，一部分患者有出現(xiàn)DS復(fù)發(fā)的可能[15]。當(dāng)DS復(fù)發(fā)時(shí)，可再次使用地塞米松直至第二次緩解。有報(bào)道稱，地塞米松對(duì)早期DS有治療效果，而DS發(fā)展至全盛期時(shí)，治療效果欠佳，DS發(fā)展至全盛期時(shí)，APL細(xì)胞侵犯靶器官，APL分化細(xì)胞產(chǎn)生大量趨化因子，導(dǎo)致組織器官進(jìn)行性炎癥反應(yīng)，地塞米松雖然可以阻止肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子，但無(wú)法阻斷APL分化細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子，因此，地塞米松無(wú)法逆轉(zhuǎn)全盛期DS的發(fā)展[2]。對(duì)于全盛期DS，目前尚無(wú)有效治療方法，早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療，避免DS發(fā)展至全盛期是唯一有效的方法。

4.3是否停用ATRA或ATO 發(fā)生DS時(shí)是否停用ATRA或ATO目前仍存在爭(zhēng)議。目前普遍認(rèn)為，對(duì)于輕度DS患者，靜脈給予地塞米松治療DS時(shí)，繼續(xù)使用ATRA或ATO仍然安全；當(dāng)DS迅速進(jìn)展或出現(xiàn)全身癥狀、嚴(yán)重器官功能衰竭(如急進(jìn)性腎衰竭、重度呼吸循環(huán)衰竭)，則需立即暫停使用ATRA或ATO，直至DS癥狀、體征完全緩解，此后可再次使用ATRA或ATO[26]。而重新使用ATRA或ATO時(shí)，是繼續(xù)原劑量還是原劑量基礎(chǔ)上減量尚不明確[7]。

4.4使用化療藥物 ATRA聯(lián)合化療可有效降低DS發(fā)生率及嚴(yán)重程度[27-28]。近半數(shù)APL患者在接受ATO單用方案時(shí)，可出現(xiàn)白細(xì)胞增多癥，發(fā)生于初始治療20 d左右，白細(xì)胞增多可加重APL疾病進(jìn)展，加大DS患病風(fēng)險(xiǎn)[7]。基于此現(xiàn)象，需及時(shí)加用化療藥物降低白細(xì)胞治療，藥物包括羥基脲、蒽環(huán)類等。然而，ATO治療中加用化療藥降低白細(xì)胞對(duì)DS相關(guān)病死率的影響仍不確切。相較之下，高白細(xì)胞APL使用ATRA治療，如若聯(lián)合化療藥物治療，能夠在改善凝血功能障礙的同時(shí)降低DS患病風(fēng)險(xiǎn)[7]。有學(xué)者對(duì)初治低白細(xì)胞(白細(xì)胞計(jì)數(shù)<5×109/L)APL患者單獨(dú)應(yīng)用ATRA治療與ATRA聯(lián)合化療進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩者DS的發(fā)生率及病死率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。因此，為避免DS的發(fā)生，對(duì)低白細(xì)胞及高白細(xì)胞APL患者的早期治療，建議聯(lián)合化療藥物。

4.5支持性治療 支持性治療在DS的治療中同樣重要。PETHEMA(Programa Espaol de Tratamientos en Hematología)研究組指出，APL出現(xiàn)體液潴留時(shí)，需使用呋塞米利尿緩解癥狀[7]。一些難治性腎衰竭及體液潴留需腎臟替代治療，誘導(dǎo)緩解中常出現(xiàn)凝血功能障礙，因此需輸注較多冷沉淀、纖維蛋白原、凝血因子等血液制品改善凝血功能障礙。一些對(duì)高流量吸氧無(wú)效患者往往需機(jī)械通氣治療。除此之外，很多患者在血管滲漏綜合征的基礎(chǔ)上可發(fā)展為腎前性腎衰竭及低血壓甚至休克，需使用血管活性藥物，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)。上述支持治療在重度DS患者中常較輕度DS需求性更高。大多數(shù)患者出現(xiàn)DS癥狀及體征時(shí)，及時(shí)使用地塞米松及支持性治療可使DS得到有效控制。

4.6新型藥物 結(jié)合DS發(fā)病機(jī)制，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)DS新型藥物的研究主要致力于阻斷趨化因子、細(xì)胞因子、黏附因子，減輕炎癥反應(yīng)，改善微循環(huán)障礙及組織器官浸潤(rùn)。雷公藤紅素可有效抑制ICAM-1、腫瘤壞死因子-α及IL-1β，從而減輕炎癥因子造成肺部浸潤(rùn)，且對(duì)白血病細(xì)胞分化無(wú)明顯影響，其過程與減少促分裂原活化的蛋白激酶1/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1活化有關(guān)[29]。西維來(lái)司鈉是一種中性粒細(xì)胞蛋白酶抑制劑，已被證實(shí)為全身炎癥反應(yīng)綜合征動(dòng)物模型的有效抑制劑，可通過抑制中性粒細(xì)胞蛋白酶，減輕肺部浸潤(rùn)及肺泡上皮細(xì)胞損傷，同時(shí)部分改善出血傾向[30]。高遷移率族蛋白B1是一種DNA結(jié)合蛋白，可作為細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)。在DS發(fā)展中，高遷移率族蛋白B1可增加ICAM-1表達(dá)，增加白細(xì)胞從血液移行至組織過程中內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用，從而促進(jìn)DS發(fā)生；而高遷移率族蛋白B1抗體能減少小鼠體內(nèi)ICAM-1表達(dá)，降低DS相關(guān)病死率，因此，未來(lái)高遷移率族蛋白B1靶向藥或可有效抑制DS的發(fā)生[31]。然而，上述藥物目前由于臨床研究缺乏大量樣本，其安全性及有效性需進(jìn)一步研究。

5 小 結(jié)

隨著ATRA和ATO的運(yùn)用，APL的治療理念有了根本性變化。但是這一治療帶來(lái)了另一個(gè)新的問題——DS。DS發(fā)病率高、診斷困難，同時(shí)進(jìn)展迅速、危及生命，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療至關(guān)重要。目前DS尚無(wú)明確預(yù)測(cè)因子，診斷DS需綜合發(fā)病時(shí)間、臨床特征及影像學(xué)檢查。一旦診斷為DS，需盡快使用類固醇激素治療。類固醇激素治療時(shí)，輕度DS可繼續(xù)使用ATRA，重度DS需停用ATRA，直至DS癥狀體征緩解后方可再次使用ATRA。治療期間支持性治療需貫穿其中。新型藥物或可降低DS病死率及嚴(yán)重程度，但目前安全性及有效性仍在研究中。未來(lái)仍需進(jìn)一步探討如何早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及有效干預(yù)，從而降低APL患者發(fā)病率及病死率。