姚澤欣綜述，程 飚審校

0 引 言

腫瘤嚴重威脅著人類健康和生命安全，放射治療是腫瘤臨床上主要的治療手段之一，約70%的腫瘤患者需接受放射治療，但放射治療在殺傷癌細胞的同時，對周圍正常的組織細胞也會造成不同程度的損害[1]。放射性皮膚損傷是放療過程中最常見的不良反應之一，發(fā)生率高達90%，是一類易被忽視的急慢性創(chuàng)面，輕者皮膚疼痛、紅斑、脫皮，重者可出現(xiàn)水泡、出血，甚至是經(jīng)久不愈的潰瘍，引起局部或全身感染，繼而影響放療的進程和最終療效[2-3]。放射性皮膚損傷的出現(xiàn)不僅加重醫(yī)藥經(jīng)濟負擔，還給患者身心帶來極大痛苦，甚至整體狀況惡化。如何預防急性皮膚損傷的發(fā)生和發(fā)展，確保放療計劃的順利進行，是腫瘤和創(chuàng)面修復臨床醫(yī)護工作面臨的重要課題[4-8]?；颊咦陨硪蛩亍⒎暖熂夹g、放療劑量分割方案、放化療方案、腫瘤的分期和部位等多種因素均可影響放療后損傷的發(fā)生與發(fā)展[9-10]。不同放化療方案對放射性損傷的影響不盡相同，在對不同病情和人群進行放化療的同時，應密切關注其可能出現(xiàn)的相關放射性損傷，針對高危人群提前給予積極的防護措施，有助于持續(xù)推進治療，以取得良好的療效及預后[11]。因此，有必要對現(xiàn)有腫瘤治療方案進行研究，為腫瘤患者放化療過程中的創(chuàng)面管理提供科學的理論依據(jù)，本文就腫瘤患者行不同放化療方案出現(xiàn)放射性皮膚損傷的研究進展作一綜述。

1 放射性皮膚損傷的分級

美國放射腫瘤協(xié)作組(radiation therapy oncology group，RTOG)標準將放射性皮膚損傷按照損傷程度分為5級：0級：皮膚基本無變化；Ⅰ級：輕度紅斑，出現(xiàn)干性脫皮，毛發(fā)易脫落，汗出量減少；Ⅱ級：皮膚有觸痛感，出現(xiàn)明顯紅斑，片狀濕性脫皮，中度水腫；Ⅲ級：出現(xiàn)除皮膚皺褶處之外的融合性濕性脫皮，重度水腫；Ⅳ級：潰瘍、出血、組織壞死。級別的高低與患者放射性皮膚損傷的程度呈正相關，級別越高越難治愈[12-13]。

2 放射性皮膚損傷的機制

放射性皮膚損傷的發(fā)生主要分為細胞生物學和分子生物學兩種機制。細胞生物學機制：放療穿透皮膚對腫瘤進行照射時，射線通過電離在組織中產(chǎn)生大量活性氧類自由基，可損傷皮膚基底層細胞和皮下血管。放療初期毛細血管反射性擴張，形成充血反應，表現(xiàn)為紅斑和色素沉著，隨著放療進行和累積劑量的增加，基底層內(nèi)的前細胞完全破壞，導致角化減少，出現(xiàn)瘙癢和干性脫皮[14]。隨后出現(xiàn)血管損傷和微循環(huán)障礙，引起放射野局部供血不足，影響物質營養(yǎng)交換，導致皮膚出現(xiàn)不同程度的缺血、水腫，進而發(fā)生濕性脫皮甚至潰瘍、壞死，甚至形成慢性難愈合創(chuàng)面[15]。

分子生物學機制：核酸對電離輻射非常敏感，放射線可引起p53、Bax等凋亡誘導基因過表達和Bcl-2、Ras等凋亡抑制基因低表達，使細胞凋亡過度，從而引起皮膚損傷[16]。黑色素細胞為保護基底層細胞免受進一步損傷釋放大量黑色素入血，出現(xiàn)色素沉著[17]。

3 不同放療劑量分割方案所致放射性皮膚損傷

腫瘤放療多采用常規(guī)分割方式，每次給予腫瘤計劃靶區(qū)1.8～2.0格瑞(gray, Gy)的放療劑量，每周5次(fraction, F)[18]。研究報道放射性皮膚損傷與放療累積劑量呈正相關，皮膚受照射累積5 Gy可形成紅斑，20～40 Gy可造成上皮脫落和皮膚潰瘍。但常規(guī)分割存在療程長和費用高等不利因素，部分患者常中途放棄治療，造成一定程度的醫(yī)療資源浪費[19]。大分割放療(hypofractionated irradiation, HFI)是在常規(guī)分割等效生物劑量的前提下，通過增加分次放療劑量(>2 Gy/F)，來減少分割次數(shù)及縮短放療時程，腫瘤組織對單次放療劑量變化比較敏感，HFI模式對癌癥的療效可能更好，且相等的生物學效應劑量也不會使正常組織的損傷加重[20]。

隨著HFI方案的廣泛應用，其產(chǎn)生的急性皮膚損傷也成為研究的熱點。研究發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)外多項隨機臨床研究將HFI應用于乳腺癌、食管癌和鼻咽癌等患者，與常規(guī)分割相比療效相當，但能有效減輕皮膚損傷的程度[21-23]。Kawaguchi等[24]關于乳腺癌患者保乳手術后應用大分割全乳房放療(41.6Gy/16F)與常規(guī)分割全乳房放療(50Gy/25F)的研究發(fā)現(xiàn)，HFI發(fā)生2級以上放射性皮膚損傷和乳房疼痛的發(fā)生率明顯降低。Patel等[25]關于全乳房臨床靶區(qū)進行HFI的研究顯示，3級以上放射性皮膚損傷可降低5%。相關的研究結果表明HFI的安全性及有效性更高，更有利于保護正常組織，奠定了HFI的臨床基礎[26]。但大分割模式下保護器官的限制劑量尚未有統(tǒng)一標準，仍需更多的前瞻性臨床試驗進一步探索，以助臨床治療選擇合適的放射分割方式，減少皮損的發(fā)生[27]。

4 不同放化療方案所致放射性皮膚損傷

4.1 聯(lián)合放化療方案加重皮膚損傷的機制聯(lián)合放化療方案的應用可誘發(fā)組織水解和自身免疫反應，通過氧化應激產(chǎn)生氧自由基從而損傷正常組織[28]。放療初期主要引起皮下組織炎癥反應和調控增殖，炎癥期釋放的細胞因子過表達，激活成纖維細胞分化為成肌纖維細胞，導致過度的基質沉積和纖維化。增殖期則表現(xiàn)為肉芽組織增生、再上皮化和新血管形成，可誘導Ⅲ型膠原蛋白沉積和降低一氧化氮水平，導致創(chuàng)面強度減弱，不利于其愈合。在重塑階段，不穩(wěn)定的Ⅲ型膠原蛋白轉化為更穩(wěn)定的Ⅰ型膠原蛋白來構建新的細胞外基質，導致膠原沉積紊亂從而加劇皮膚損傷[29]。

化療藥物的聯(lián)合應用存在多方毒性從而損害患者機體免疫，阻礙細胞的分化、生長和成熟，導致黏膜細胞萎縮和膠原破壞，引發(fā)皮膚損傷。放療期間同步應用化療藥物可引起中性粒細胞減少，免疫力降低，持續(xù)上皮細胞丟失、剝脫，而加重皮損。尤其是應用于免疫檢查點阻斷治療的靶向化療藥物，如以表皮生長因子受體抑制劑為例的西妥昔單抗，可能會改變上皮細胞的生長和分化，導致角質層受損和細胞凋亡[30]。其色素沉著可能與抑制干細胞因子、血小板衍生生長因子受體、受體酪氨酸激酶或其他信號有關，這些信號在調節(jié)黑素細胞增殖中發(fā)揮著重要的作用[31]。

4.2同步放化療(concurrentchemoradiotherapy,CCRT)CCRT是指在放療過程中同時接受化療，通過應用小劑量、短周期的全身化療與放療起到協(xié)同和增敏作用，以提高治療效果。CCRT能殺死局部腫瘤細胞和遠處轉移病灶，阻止腫瘤損傷修復，有效減少轉移和復發(fā)，改善患者預后，故其以顯著的臨床療效被廣泛應用于多種癌癥的治療中，已成為中晚期癌癥患者的標準治療方案[32]。但CCRT的應用也增加了患者出現(xiàn)急性損傷的機率，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)放射性皮膚損傷的發(fā)生率存在差異，可能與調查對象、損傷評價標準及調查時間點不同有關，但普遍認為，CCRT可加重皮膚損傷的程度[33]。

與單純放療或誘導化療(induction chemotherapy, IC)后放療相比，CCRT具有更好的療效，但也出現(xiàn)了更嚴重的放射性皮膚損傷，尤其是頭頸部、鼻咽等部位，出現(xiàn)3級以上的發(fā)生率高于40%。Cai等[34]在乳房切除術后局部復發(fā)性乳腺癌應用紫杉醇CCRT的過程中，1～3級皮膚損傷的發(fā)生率分別為35.3%、45.1%和19.6%。Bonomo等[35]關于CCRT治療頭頸部鱗狀細胞癌的研究中，3、4級放射性皮膚損傷的發(fā)生率為41.1%，其中應用西妥昔單抗和順鉑的發(fā)生率分別為50%和36.6%，且其發(fā)生率及其程度與皮膚接受照射劑量呈正相關。CCRT在聯(lián)合調強放療(intensity modulated radiotherapy，IMRT)或三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)的方案中，IMRT組發(fā)生皮膚損傷的風險更低，而3D-CRT組的發(fā)生率及其程度顯著增加[36]。IMRT時代的CCRT在大多數(shù)的腫瘤治療中有著較高的療效和更低的放射性皮膚損傷水平，取得了良好的效益。

CCRT可與單種或多種化療藥物聯(lián)合治療，但不同的治療方案之間療效不等，出現(xiàn)不良反應的類型及嚴重程度也各異。Chang等[37]關于N2-3鼻咽癌IC后進行單純放療和同期IMRT聯(lián)合單藥順鉑化療，放射性皮膚損傷的發(fā)生率分別為16.9%和48.3%，組間無生存差異，但CCRT出現(xiàn)的皮膚損傷更嚴重。Tamaki等[38]對晚期食管癌患者分組進行多西他賽、順鉑和5-氟尿嘧啶同時放化療(docetaxel, cisplatin and 5-Fluorouracil，TPF)與順鉑和5-氟尿嘧啶(cisplatin and 5-Fluorouracil，PF)CCRT的比較中，TPF-CCRT治療后生存率和有效緩解率得到顯著改善，但放射性皮膚損傷無顯著差異。一項多中心Ⅲ期臨床試驗治療局部晚期食管鱗狀細胞癌的研究中，與PF組相比，紫杉醇加5-氟尿嘧啶組的療效無顯著變化，但3級急性皮膚損傷發(fā)生率更高[39]。Xiang等[40]分別應用順鉑和西妥昔單抗單藥同時放化療治療頭頸部癌，順鉑的生存療效較高、放射性皮膚損傷發(fā)生率較低。以上研究證實了在單藥方案中，順鉑為首選的化療藥物，多藥聯(lián)合方案中以TPF為佳。總之，CCRT在多種腫瘤的應用中大部分展現(xiàn)出了積極的效果，但一定程度上增加了發(fā)生放射性皮膚損傷的風險，在治療時應更多關注患者照射部位不良反應的發(fā)生，及時予以防護和治療。

4.3ICIC又稱新輔助化療，指在根治性放療前先給予2～3個周期的全身化療方案。IC不僅有利于提升腫瘤組織對化療的敏感性，殺死早期體內(nèi)微小轉移灶，降低遠處轉移的風險，還可通過縮小腫瘤體積來減少照射劑量，更好保護周圍器官和正常組織[41]。部分化療藥物可提升腫瘤組織中心的氧合度，降低腫瘤細胞亞致死性放射損傷的修復能力，提升射線對腫瘤組織的殺滅。目前，常用的IC方案多使用含鉑雙藥或三藥方案，包括紫杉醇與順鉑聯(lián)合化療方案(docetaxel and cisplatin, TP)、PF和TPF[42]。IC聯(lián)合CCRT(IC-CCRT)在臨床上應用廣泛，已成為癌癥綜合治療的新趨勢。研究發(fā)現(xiàn)，在CCRT的基礎上加用IC可增強放療效果，顯著提高局部晚期癌癥患者的總生存率和無進展生存率，相比單純的CCRT方案或CCRT聯(lián)合輔助化療(adjuvant chemotherapy，AC)方案，IC-CCRT可顯著改善局部晚期癌癥患者的預后，有望成為局部晚期癌癥患者的標準治療方案[43]。但高劑量IC藥物的應用也可能增加放射性皮膚損傷發(fā)生的風險，IC治療過程中的不良反應可導致CCRT的延遲，也存在腫瘤細胞增殖并抵消局部區(qū)域控制和生存獲益的可能，現(xiàn)關于IC-CCRT方案所致急性損傷的發(fā)生及其程度報道較少且存在爭議[44]。

國內(nèi)外關于IC-CCRT方案治療不同癌癥過程中放射性皮膚損傷報道的發(fā)生率存在較大爭議，研究結果表明IC-CCRT并沒有增加或者減輕放射性皮膚損傷的發(fā)生，但3級以上的發(fā)生率相比單純的CCRT方案較低[45]。Mitsudo等[46]在關于IC-CCRT治療3、4期口腔癌的研究中報道了放射性皮膚損傷的發(fā)生率為28.6%。Keil等[47]應用TPF的IC方案聯(lián)用西妥昔單抗CCRT治療頭頸部局部晚期鱗狀細胞癌，發(fā)現(xiàn)3級以上皮膚損傷的發(fā)生率為59%，在類似的研究中，Levy等[48]發(fā)現(xiàn)1～4級急性皮損的發(fā)生率分別為24%，41%，32%和0%，在應用西妥昔單抗的IC-CCRT治療鼻咽癌比單純CCRT具有更高的生存率，且放射性皮膚損傷的發(fā)生率未增加，但也有研究得出相反的結果，Liu等[49]在應用CCRT和IC-CCRT治療晚期鼻咽癌中有31%和16%的患者分別出現(xiàn)了皮膚損傷，但2組生存率無明顯差異。IC-CCRT在IMRT和3D-CRT后的放射性皮膚損傷也取得積極效益，IMRT下的IC-CCRT與CCRT-AC治療局部晚期鼻咽癌的急性皮膚損傷發(fā)生率為22.2%和23.6%，2組之間無明顯差異[50]。關于TP、TPF、PF不同的IC方案對鼻咽癌和頭頸癌具有良好的腫瘤局部控制率和生存率，對皮膚損傷的控制效果也相類似[51]。既往研究報道，IC-CCRT聯(lián)合方案在癌癥治療過程中還受其他放化療因素的影響，如放療的技術、放療的劑量、IC藥物、CCRT藥物及其劑量等，與CCRT相比，IC-CCRT是否增加放射性皮膚損傷的發(fā)生及其程度仍需進一步研究。

4.4ACAC又稱為鞏固化療，指患者結束放療后再進行2～4個化療療程，清除照射野外的微小病灶及鞏固放化療局部療效。目前關于CCRT-AC與CCRT相比是否能提高癌癥患者的遠期療效尚存在爭議，較多研究報道AC并未提高患者的無進展生存率和生存期，且有可能增加放射性皮膚損傷的風險。由于CCRT易引起患者發(fā)生較重的放療急性反應，部分患者在堅持完成放療后，拒絕或者放棄后續(xù)的AC，從而影響了療效。一項前瞻性研究結果認為AC在鼻咽癌綜合治療中的作用并不明顯，現(xiàn)仍需進行一系列的Ⅲ期臨床試驗，從而為AC制定相應的標準。

5 結語與展望

不同的放化療方案在腫瘤治療中呈現(xiàn)著不同的價值，采取單純放療或化療的患者其長期生存率低、局部復發(fā)率高，而同期放化療能夠共同抑制原發(fā)病灶和微小轉移病灶，具有顯著療效，但同時也增加了患者發(fā)生急性皮膚損傷等的機率。HFI和IC-CCRT作為迄今放化療的新方案已在臨床一線取得較多應用，具有更高的療效和生存獲益，能更好控制放射性皮膚損傷的發(fā)生及其嚴重程度。在腫瘤臨床治療中，須更多地關注患者身心健康，保證療效和預后的前提下，針對不同身體狀況的患者選擇化療方案、化療藥物和放療方式，并且控制放療范圍、劑量，采用有效的防護措施避免急性損傷的產(chǎn)生，積極應用敷料等減緩皮膚損傷的程度。目前，針對放射性皮膚損傷的防治產(chǎn)品及其應用尚存在空缺，亟需在臨床上推廣和推動開發(fā)有效的功能防護材料，加速創(chuàng)面愈合，今后可開發(fā)更多化療效果好、毒副反應小的新型化療藥物，探索更優(yōu)的聯(lián)合放化療治療方案，以期減輕患者痛苦，提高生命質量。總之，放射性皮膚損傷作為創(chuàng)面管理中的一個重要組成部分，制定和完善全面、系統(tǒng)和有針對性的創(chuàng)面防治方案，須貫徹于腫瘤診治之中，確保癌癥患者在治療中更有信心，以提高其耐受性，能順利完成有效的治療。