疏血通注射液治療慢性肺源性心臟病急性加重期療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

王虎城，王可儀，李 楠，楊豐文，龐穩(wěn)泰，金鑫瑤，鄭文科，張俊華

（天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617）

慢性肺源性心臟?。–PHD），簡稱肺心病，是由支氣管-肺組織、胸廓或肺血管病變導(dǎo)致肺血管阻力增加，肺動(dòng)脈壓力增高，繼而右心室結(jié)構(gòu)或（和）功能改變的疾病[1]。在中國屬于常見病和多發(fā)病，近期發(fā)布的《中國心血管病報(bào)告2018》指出，肺源性心臟病患者約為500萬[2]，病死率約為10%～15%[3]。常因急性呼吸道感染誘發(fā)病情急性加重，表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咯黃色膿痰、呼吸困難、氣喘加重、白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高等[4]。CPHD急性發(fā)作的常規(guī)西藥治療包括抗感染、低流量吸氧、利尿劑、強(qiáng)心藥、血管擴(kuò)張劑、維持水電解質(zhì)平衡等。在控制感染，改善缺氧狀態(tài)等方面西藥有一定優(yōu)勢，但對提高患者生活質(zhì)量，減少復(fù)發(fā)等方面，仍缺乏有效的干預(yù)措施[5]。

CPHD屬于中醫(yī)學(xué)“喘證”“肺脹”“水腫”等范疇，常由于肺部疾病遷延失治，痰瘀稽留，正虛衛(wèi)外不固，外邪侵襲，誘使本病反復(fù)發(fā)作，屬于正虧邪盛，本虛標(biāo)實(shí)之證[4]。急性期發(fā)作期以標(biāo)實(shí)為主，常因痰瘀阻礙肺氣所致，根據(jù)急則治其標(biāo)的原則，常以化痰、祛瘀之法治療?，F(xiàn)代研究表明CPHD急性加重期患者存在血液黏稠度增加、肺細(xì)小動(dòng)脈原位血栓形成等[6-7]，疏血通注射液是由寬體金線蛭和廣地龍兩味中藥經(jīng)提取制備生產(chǎn)的注射液，具有很強(qiáng)的纖溶和抗凝血作用，能夠促進(jìn)有機(jī)物和新鮮血栓溶解[8]，廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的治療中，一些治療CPHD急性發(fā)作的研究發(fā)表，但缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究全面檢索疏血通注射液治療CPHD急性發(fā)作的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），評(píng)價(jià)其臨床有效性和安全性，并進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)估，以期為臨床實(shí)踐和決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，不論是否采用盲法，語種限中、英文。

1.1.2 研究對象 研究納入受試者應(yīng)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》或全國肺心病專業(yè)會(huì)議制定的慢性肺心病急性加重期診斷標(biāo)準(zhǔn)，對種族、性別及年齡均不作限制。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組：使用疏血通注射液或聯(lián)合常規(guī)西藥。對照組：使用常規(guī)西藥治療。兩組干預(yù)措施除疏血通注射液外，保持一致。用藥療程≥7 d。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率。臨床總有效率判定標(biāo)準(zhǔn)參考1977年全國肺心病會(huì)議修訂的綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：間咳，痰為白色泡沫黏痰，易咯出，兩肺偶聞啰音，肺部炎癥大部分吸收，心肺功能改善達(dá)Ⅱ級(jí)，神志清晰，生活自理，癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果恢復(fù)到發(fā)病前情況；有效：陣咳，痰為黏膿痰，不易咯出，兩肺有散在啰音，肺部炎癥部分消失，心肺功能改善達(dá)Ⅰ級(jí)，神志清晰，能在床上活動(dòng)；無效：上述各項(xiàng)指標(biāo)無改善，或有惡化?？傆行?（顯效病例數(shù)＋有效病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。次要結(jié)局指標(biāo)為血?dú)夥治鲋笜?biāo)（氧分壓、二氧化碳分壓）、血黏度指標(biāo)（全血高切黏度、全血低切黏度、全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積）。安全性指標(biāo)為研究報(bào)告的所有不良事件或不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)組的干預(yù)措施含疏血通注射液以外的其他中藥干預(yù)；數(shù)據(jù)缺失，且無法獲取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；綜述類文獻(xiàn)；會(huì)議論文摘要等。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國全文期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、The Cochrane Library和EMbase數(shù)據(jù)庫，同時(shí)追蹤已檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以提高查全率。檢索時(shí)限為建庫至2019年3月6日。中文檢索以CNKI為例，英文檢索式以PubMed為例，檢索式見表1。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 將檢索得到的研究題錄導(dǎo)入NoteExpress3.2.0文獻(xiàn)管理軟件。運(yùn)用NoteExpress自動(dòng)查重功能并結(jié)合手工進(jìn)行查重；通過閱讀標(biāo)題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，余下研究閱讀全文后進(jìn)行判斷。提取內(nèi)容包括：1）納入研究的基本信息，包括標(biāo)題、作者、發(fā)表年份。2）研究對象的基本情況、分組情況、病程、診斷標(biāo)準(zhǔn)、隨機(jī)和盲法的使用情況。3）干預(yù)措施、療程、隨訪時(shí)間等。4）結(jié)局指標(biāo)包括有效性指標(biāo)、安全性指標(biāo)。2位評(píng)價(jià)員獨(dú)自篩選和提取相應(yīng)信息，并將結(jié)果進(jìn)行交叉核對，如有分歧通過討論或請第三方協(xié)助解決。

表1 文獻(xiàn)檢索式Tab.1 Search strategy

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊5.2.3推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、研究者和受試者施盲、研究結(jié)局盲法評(píng)價(jià)、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚。方法運(yùn)用正確為低風(fēng)險(xiǎn)（Low risk），方法運(yùn)用描述不清楚為不明風(fēng)險(xiǎn)（Unclear risk），方法運(yùn)用不正確為高風(fēng)險(xiǎn)（High risk）。

1.6 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià) 應(yīng)用GRADE系統(tǒng)[9]對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)分級(jí)。主要從偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚5方面考慮降級(jí)。兩位研究員對納入研究主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)級(jí)別評(píng)價(jià)，獨(dú)立完成后再將結(jié)果進(jìn)行交叉核對，如有分歧通過討論或請第三方協(xié)助解決。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析 采用Revman 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)，并給出效應(yīng)量的點(diǎn)估計(jì)值和95%可信區(qū)間（CI）。對納入研究間的臨床異質(zhì)性和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行判斷。臨床異質(zhì)性根據(jù)納入研究對象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)是否相似來判斷；統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用Cochrane Q檢驗(yàn)，并用I2來評(píng)價(jià)其大?。喝鬒2≤50%且P＞0.1，則認(rèn)為統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，若I2＞50%或P≤0.1，說明統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性后進(jìn)行Meta分析。采用漏斗圖分析，以檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本信息 檢索共得到相關(guān)題錄180條，經(jīng)篩選后共9個(gè)研究[10-18]符合納入標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flow diagram of literature screening

納入研究均為中文，最早發(fā)表于2002年，最晚發(fā)表于2017年。9個(gè)研究[10-18]共納入CPHD急性加重期患者580例，試驗(yàn)組293例，對照組287例。9個(gè)研究[10-18]試驗(yàn)組均為疏血通注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療，對照組為常規(guī)西藥治療，療程為7～14 d。納入研究的基本特征見表2。

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 所納入的9個(gè)研究中，有1個(gè)研究[11]采用了正確的隨機(jī)方法，為低風(fēng)險(xiǎn)，余下8個(gè)研究[10，12-18]僅提及隨機(jī)未描述具體隨機(jī)方法，為未知風(fēng)險(xiǎn)。10個(gè)研究均未提及分配隱藏及盲法，為未知風(fēng)險(xiǎn)。10個(gè)研究結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)。9個(gè)研究均未注冊，無法獲取前期試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，因此在選擇性報(bào)告方面均評(píng)為未知風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 數(shù)據(jù)分析

2.3.1 總有效率 9個(gè)研究[10-18]報(bào)告了總有效率指標(biāo)。納入研究間同質(zhì)性較好（P=0.59，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。疏血通注射液與常規(guī)西藥聯(lián)合使用療效優(yōu)于單純使用常規(guī)西藥，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.29，95%CI[1.19，1.40]，P＜0.000 01）。見圖2。

2.3.2 血?dú)庵笜?biāo)

2.3.2.1 氧分壓 4個(gè)研究[11，14-15，17]報(bào)告了治療前后的氧分壓，分析顯示納入研究間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=99%）。排除1個(gè)療程為7 d的研究[12]后，其余3個(gè)研究同質(zhì)性較好（I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：疏血通與西藥聯(lián)合使用時(shí)，提高氧分壓優(yōu)于單純使用常規(guī)西藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 MD=（10.15，95%CI[9.16，11.14]，P＜0.000 01）。見圖3。

2.3.2.2 二氧化碳分壓 4個(gè)研究[11，14-15，17]報(bào)告了治療前后的二氧化碳分壓，分析顯示納入研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（I2=99%），排除1個(gè)療程為7 d的研究[12]后，其余3個(gè)研究同質(zhì)性較好（I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示：疏血通注射液與常規(guī)西藥聯(lián)合使用時(shí)，降低二氧化碳分壓優(yōu)于單純使用常規(guī)西藥，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-6.63，95%CI[-7.31，-5.96]，P＜0.000 01）。見圖 4。

表2 納入研究的基本特征Tab.2 Characteristicsof included studies

圖2 疏血通注射液治療CPHD急性加重期的總有效率Meta分析Fig.2 Meta analysisof thetotal effectiverateof Shuxuetong Injection in thetreatment of acuteexacerbation of CPHD

圖3 疏血通組治療CPHD急性加重期氧分壓數(shù)據(jù)的Meta分析Fig.3 Meta analysis of the PaO2 of Shuxuetong Injection in the treatment of acute exacerbation of CPHD

2.3.3 血黏度指標(biāo)

2.3.3.1 全血高切黏度 有4個(gè)研究[14-16，18]報(bào)告了該指標(biāo)。研究間同質(zhì)性較好（P=0.38，I2=3%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示：疏血通注射液聯(lián)合常規(guī)西藥對患者全血高切黏度的改善優(yōu)于單純使用常規(guī)西藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.40，95%CI[-0.51，-0.29]，P＜0.000 01）。見圖5。

2.3.3.2 全血低切黏度 共納入4個(gè)研究[14-16，18]。研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示：疏血通注射液聯(lián)合常規(guī)西藥對患者全血低切黏度的改善優(yōu)于單純使用常規(guī)西藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.67，95%CI[-2.14，-1.20]，P＜0.000 01）。見圖 6。

2.3.3.3 血漿黏度 共納入4個(gè)研究[14-16，18]。研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：疏血通注射液聯(lián)合常規(guī)西藥對患者血漿黏度的改善優(yōu)于單純使用常規(guī)西藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.28，95%CI[-0.35，-0.21]，P＜0.000 01）。見圖 7。

圖4 疏血通組治療CPHD急性加重期二氧化碳分壓數(shù)據(jù)的Meta分析Fig.4 Meta analysis of the PaCO2 of Shuxuetong Injection in the treatment of acute exacerbation of CPHD

圖5 疏血通組治療CPHD急性加重期全血高切黏度數(shù)據(jù)的Meta分析Fig.5 Meta analysis of the high shear viscosity in whole blood of Shuxuetong Injection in the treatment of acute exacerbation of CPHD

2.3.3.4 紅細(xì)胞壓積 共納入4個(gè)研究[14-16，18]。研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：疏血通注射液聯(lián)合常規(guī)西藥降低紅細(xì)胞壓積優(yōu)于單純使用常規(guī)西藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.77，95%CI[-0.08，-0.05]，P＜0.000 01）。見圖 8。

2.3.4 不良事件 2個(gè)納入研究[12，15]報(bào)告了安全性指標(biāo)，其中1個(gè)研究[12]報(bào)告對照組出現(xiàn)皮疹伴瘙癢1例，試驗(yàn)組出現(xiàn)頭暈，嘔吐癥狀1例。1個(gè)研究[15]報(bào)告未發(fā)生不良反應(yīng)。

2.4 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià) GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)顯示，臨床總有效率及血黏度指標(biāo)證據(jù)級(jí)別為低級(jí)，血?dú)夥治鲋笜?biāo)證據(jù)級(jí)別為極低級(jí)。證據(jù)等級(jí)見表3。

2.5 發(fā)表偏倚 根據(jù)疏血通注射液治療CPHD急性加重期的總有效率繪制漏斗圖，結(jié)果顯示漏斗圖不對稱，提示存在發(fā)表偏倚。見圖9。

圖6 疏血通組治療CPHD急性加重期全血低切黏度數(shù)據(jù)的Meta分析Fig.6 Meta analysisof the low shear viscosity in whole blood of Shuxuetong Injection in the treatment of acute exacerbation of CPHD

圖7 疏血通組治療CPHD急性加重期血漿黏度數(shù)據(jù)的Meta分析Fig.7 Meta analysis of the plasma viscosity of Shuxuetong Injection in the treatment of acute exacerbation of CPHD

圖8 疏血通組治療CPHD急性加重期紅細(xì)胞壓積數(shù)據(jù)的Meta分析Fig.8 Meta analysisof the packed cell volume of Shuxuetong Injection in the treatment of acute exacerbation of CPHD

表3 結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量分級(jí)Tab.3 GRADE evidencesummary

圖9 疏血通注射液治療CPHD急性加重期的發(fā)表偏倚分析漏斗圖Fig.9 Funnel plot of publication biasanalysisof Shuxuetong Injection in the treatment of acute exacerbation of CPHD

3 討論

Meta分析顯示，疏血通注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療CPHD急性加重期可以提高患者的臨床療效。提高氧分壓，降低二氧化碳分壓、全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度及紅細(xì)胞壓積。肺部反復(fù)感染、低氧、高碳酸血癥，是肺心病的病理生理特征，在急性加重期時(shí)存在更為明顯的血液流變學(xué)異常[19]，疏血通注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療能夠改善血?dú)庵笜?biāo)和血黏度指標(biāo)，對于提高治療效果，改善患者的臨床癥狀有一定意義。但GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)結(jié)果顯示，納入研究結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量均為低級(jí)和極低級(jí)，提示研究結(jié)果可能與真實(shí)值有一定的差別。

本研究存在一定的局限性：1）納入研究多為單中心小樣本研究，且均報(bào)告為陽性結(jié)果，可能存在發(fā)表偏倚。2）納入研究質(zhì)量不高，9篇研究均未提及分配隱藏、受試者盲法和結(jié)果評(píng)價(jià)盲法，僅1個(gè)研究[11]運(yùn)用了正確的隨機(jī)方法，因此存在較高的選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測量偏倚等風(fēng)險(xiǎn)，影響結(jié)果的內(nèi)在真實(shí)性和可靠性。3）對臨床重要的終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)（死亡、住院、心力衰竭）和生活質(zhì)量指標(biāo)沒有被采用，影響研究結(jié)果的實(shí)用性。4）療程均為1～2周，療程較短不利于臨床作用和遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)。5）GRADE工具的使用有一定的主觀性，雖然在評(píng)價(jià)過程中進(jìn)行了充分討論，并請第三方協(xié)助，但結(jié)果仍然可能與真實(shí)情況存在一定差異。

綜上所述，疏血通注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療CPHD急性加重期，可能提高療效。但是納入研究的質(zhì)量普遍較低，影響結(jié)果的可靠性，需進(jìn)一步開展高質(zhì)量的臨床研究。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)從注冊到規(guī)范發(fā)表存在較多問題，應(yīng)加強(qiáng)對臨床試驗(yàn)人員方法學(xué)培訓(xùn)，使其熟悉臨床試驗(yàn)規(guī)范，重視方案注冊和過程質(zhì)量控制[20]，結(jié)果發(fā)表應(yīng)參照CONSORT聲明[21]，規(guī)范臨床試驗(yàn)報(bào)告，從而提高證據(jù)質(zhì)量。