蔣瓊慧，路澤軍，楊 平

實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括：世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)標(biāo)準(zhǔn)[1](1981)和實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)(2009 RECIST 1.1)[2]。WHO標(biāo)準(zhǔn)和RECIST標(biāo)準(zhǔn)均是以瘤體大小變化來評(píng)估療效，根據(jù)病灶縮減的百分比將臨床療效分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、病變穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)，這也是當(dāng)前腫瘤治療療效評(píng)判的金標(biāo)準(zhǔn)。但上述實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)體系均存在明顯的缺陷[3-4]:①以單一影像學(xué)資料反映局部的療效來判定疾病的整體治療效果;②瘤體縮小持續(xù)4周僅僅反映近期療效;③以單一的客觀標(biāo)準(zhǔn)來反映復(fù)雜的病變，忽視了腫瘤負(fù)荷的變化，而這往往最能反映出患者的生活質(zhì)量及生存時(shí)間。按照傳統(tǒng)的療效評(píng)價(jià)體系來評(píng)價(jià)腫瘤免疫治療的療效，往往會(huì)由于沒有明顯的瘤體改變而得出治療無效的結(jié)論[5]，并且傳統(tǒng)的療效評(píng)價(jià)體系不足以捕獲假性進(jìn)展，可能會(huì)低估免疫檢查點(diǎn)阻斷的治療益處[2]。隨著近年來腫瘤免疫治療在臨床上的應(yīng)用越來越廣，其療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也在不斷改進(jìn)，包括：2009年基于WHO標(biāo)準(zhǔn)提出的免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(immune-related response criteria，irRC)[6]及2013年基于RECIST標(biāo)準(zhǔn)提出的實(shí)體瘤免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(immune-related response evaluation criteria in solid tumor，irRECIST)[7]。2017年基于RECIST 1.1提出的實(shí)體瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(immune response evaluation criteria in solid tumor,iRECIST)[8]，將可測(cè)量的新發(fā)病灶計(jì)入總腫瘤負(fù)荷中，并將其與基線腫瘤負(fù)荷進(jìn)行比較;并提出未確認(rèn)的疾病進(jìn)展和確認(rèn)的疾病進(jìn)展的概念，旨在通過收集臨床腫瘤免疫治療數(shù)據(jù)且加以驗(yàn)證，從而為臨床決策者提供一致性的參考。作者對(duì)iRECIST進(jìn)行解讀。

1 iRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中的術(shù)語(yǔ)

iRECIST基于RECIST 1.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤反應(yīng)表述使用iRECIST要加前綴“i”(即immune，免疫)，例如“免疫”完全緩解(immune complete response,iCR)、部分緩解(immune partial response,iPR)或疾病穩(wěn)定(immune stable disease,iSD)以及未確認(rèn)的疾病進(jìn)展(immune unconfirmed progressive progressive disease,iUPD)或者確認(rèn)的疾病進(jìn)展(immune confirmed progressive disease,iCPD)[9]。新病灶被評(píng)估分為靶病灶(new lesion,target)或非靶病灶(new lesion,non-target)。

2 iRECIST標(biāo)準(zhǔn)包含的重要問題及其發(fā)展由來

RECIST工作組和免疫治療專家委員會(huì)在2015—2016年通過舉行一系列電話和面對(duì)面會(huì)議，討論iRECIST標(biāo)準(zhǔn)制定相關(guān)共識(shí)。新的iRECIST標(biāo)準(zhǔn)解決了以下重要問題：如何確定腫瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)的時(shí)間點(diǎn)，如何定義腫瘤免疫治療總體治療反應(yīng)。如果腫瘤患者在初次評(píng)價(jià)時(shí)已達(dá)iUPD，在病情沒有急劇惡化的情況下仍需繼續(xù)治療并進(jìn)行二次評(píng)價(jià)，最終確定腫瘤進(jìn)展;若確認(rèn)腫瘤進(jìn)展，如何定義其時(shí)間節(jié)點(diǎn)。將可測(cè)量的新發(fā)病灶計(jì)入總腫瘤負(fù)荷中，并且將其與基線腫瘤負(fù)荷進(jìn)行比較。免疫治療評(píng)估頻率問題。以及與傳統(tǒng)非免疫治療藥物相比，應(yīng)如何處理免疫治療后的緩解或進(jìn)展。

3 iRECIST標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容及特點(diǎn)

(1)建議繼續(xù)使用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)來確定包括淋巴結(jié)在內(nèi)的腫瘤病變是可測(cè)量的或不可測(cè)量的，及骨病變、囊性病變和以前局部治療的病變的相關(guān)定義。

(2)關(guān)于腫瘤療效評(píng)價(jià)原則及病灶測(cè)量方法同RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)相比變化不大，iRECIST的主要變化在于界定了腫瘤免疫治療的延遲效應(yīng)，即按RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)已評(píng)定為進(jìn)展的患者，在繼續(xù)接受免疫治療后出現(xiàn)疾病的控制。

(3)iRECIST在RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上增設(shè)iUPD的概念。

(4)若后續(xù)治療中療效評(píng)價(jià)為iUPD的腫瘤沒有發(fā)生變化，則下次評(píng)估將再次定義為iUPD。

(5)RECIST 1.1和iRECIST標(biāo)準(zhǔn)的比較(表1)。

表1 RECIST 1.1和iRECIST標(biāo)準(zhǔn)的比較

4 關(guān)于目標(biāo)、非目標(biāo)和新發(fā)病灶的評(píng)估方法

所有療效評(píng)價(jià)均基于目標(biāo)、非目標(biāo)及新發(fā)病灶的變化。關(guān)于療效評(píng)價(jià)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，以及有關(guān)CR、PR、SD和PD治療反應(yīng)的定義均同RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于靶病灶，iUPD按RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)定義為PD，只要沒有確定iCPD，就可以在評(píng)價(jià)iUPD之后繼續(xù)評(píng)定iCR，iPR和iSD；只要iCPD在下次評(píng)估時(shí)沒有被確認(rèn)，iUPD可以被評(píng)價(jià)多次；如果iUPD后4～8周的影像學(xué)評(píng)估證實(shí)靶病灶增加至少5 mm，則評(píng)價(jià)為iCPD；若后續(xù)影像學(xué)評(píng)估沒有檢測(cè)到變化，則該時(shí)間節(jié)點(diǎn)療效評(píng)價(jià)為iUPD。對(duì)非靶病灶的評(píng)估同樣遵循類似的原則。

對(duì)于新發(fā)病灶的評(píng)估，iRECIST標(biāo)準(zhǔn)有其獨(dú)到之處。根據(jù)RECIST 1.1原則將新發(fā)病灶分為可測(cè)量的或不可測(cè)量的病灶。應(yīng)該測(cè)量5個(gè)病灶(每個(gè)器官不超過2個(gè))，并將其記錄為新的靶病灶，其他可測(cè)量和不可測(cè)量的病灶被記錄為新的非靶病灶。新病灶不需要符合新的靶病灶的標(biāo)準(zhǔn)，從而導(dǎo)致iUPD(或iCPD)；新非靶病灶也可以驅(qū)動(dòng)iUPD或iCPD。如果在iUPD之后4～8周的影像學(xué)評(píng)估證實(shí)新目標(biāo)病灶測(cè)量總和增加≥5 mm、新的非目標(biāo)病灶的任何增加，則新發(fā)病灶被證實(shí)為iCPD，并記錄該時(shí)間節(jié)點(diǎn)。如果新發(fā)病灶符合iUPD的標(biāo)準(zhǔn)，且患者整體感覺較好，臨床應(yīng)繼續(xù)治療。

5 評(píng)價(jià)iUPD的后續(xù)治療

(1)推薦首次iUPD后，若患者臨床狀態(tài)穩(wěn)定，繼續(xù)治療至下次評(píng)估；

(2)下次評(píng)估時(shí)間：≥4周，<8周，以確保患者在此期間仍能接受到適合的挽救治療；

(3)“臨床狀態(tài)穩(wěn)定”定義：無功能狀態(tài)(performance status，PS)評(píng)分增加；無疾病相關(guān)的臨床癥狀加重，如疼痛、呼吸困難、食欲、體重下降和患者自身的感覺等；沒有增加疾病相關(guān)癥狀的治療措施，如鎮(zhèn)痛、放療或其他姑息治療；

(4)被評(píng)估為iUPD，但不具臨床穩(wěn)定狀態(tài)的患者，應(yīng)該在病例報(bào)告表中明確指出其不具有臨床狀態(tài)穩(wěn)定性，并以此為時(shí)間節(jié)點(diǎn)來計(jì)算其總體緩解率，并確定其無進(jìn)展生存時(shí)間；

(5)如果已確認(rèn)為iCPD，但研究者認(rèn)為患者應(yīng)繼續(xù)治療，則應(yīng)加強(qiáng)隨訪，并收集數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步闡明免疫調(diào)節(jié)劑的抗腫瘤效應(yīng)。

6 評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)的確定和總體治療反應(yīng)的評(píng)估原則

除外iUPD，其余患者治療反應(yīng)的評(píng)估原則同RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)相同。如果患者在上一個(gè)時(shí)間點(diǎn)被評(píng)價(jià)為iUPD，下一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的療效評(píng)價(jià)取決于所有病灶的狀態(tài)，包括目標(biāo)、非目標(biāo)、新靶病灶和新非靶病灶是否發(fā)生了任何尺寸增長(zhǎng)或出現(xiàn)新發(fā)病灶，若病灶大小增長(zhǎng)沒有達(dá)到評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，則評(píng)價(jià)為iUPD?？傮w治療反應(yīng)是指從治療開始到治療結(jié)束這一階段治療反應(yīng)。iUPD并不會(huì)覆蓋iSD、iPR或iCR，這意味著即使新的病灶沒有縮小，或者目標(biāo)病灶、非目標(biāo)病灶保持不變，iPR或iSD可以被再次定義。其他RECIST 1.1建議，包括對(duì)缺失評(píng)估的管理，統(tǒng)計(jì)分析在確定治療緩解和進(jìn)展方面將如何處理缺失的數(shù)據(jù)等方面保持不變。

7 腫瘤重新評(píng)估頻率

對(duì)iRECIST標(biāo)準(zhǔn)而言，一般建議每6～12周進(jìn)行治療反應(yīng)評(píng)估，并應(yīng)明確在治療基線和隨訪期間應(yīng)評(píng)估哪些解剖位置，及是否應(yīng)在每次評(píng)估時(shí)重復(fù)進(jìn)行骨掃描，用于證實(shí)iUPD、iCR或iPR。

腫瘤重新評(píng)估如在原計(jì)劃(在iUPD后4～8周)之前進(jìn)行，如果沒有證實(shí)病變進(jìn)展，應(yīng)按照原計(jì)劃繼續(xù)進(jìn)行評(píng)估，即假如檢查定于8、16和24周進(jìn)行，但在12周已經(jīng)進(jìn)行了檢查，則下一次掃描應(yīng)按計(jì)劃在16周和24周完成。如果研究者確定患者在確認(rèn)iCPD后繼續(xù)按照方案進(jìn)行治療，則應(yīng)按照相同的計(jì)劃時(shí)間表繼續(xù)進(jìn)行評(píng)估，直到治療方案停止。

8 數(shù)據(jù)分析和評(píng)估方法

用于計(jì)算無進(jìn)展生存期(iPFS)事件的日期應(yīng)是滿足進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)的第一個(gè)日期(即評(píng)價(jià)iUPD的日期)，并在下一次評(píng)估中證實(shí)了iCPD；如果評(píng)價(jià)為iUPD，但此后被評(píng)估為iSD，iPR或iCR，則該iUPD日期不應(yīng)被當(dāng)作進(jìn)展事件日期；如果未確認(rèn)iCPD，并在后續(xù)未評(píng)價(jià)iSD，iPR或iCR，則以下情況下應(yīng)使用評(píng)價(jià)iUPD的日期：患者停止治療、患者拒絕進(jìn)一步評(píng)估或患者死亡，且下一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的療效評(píng)價(jià)都是iUPD、iCPD未發(fā)生或者患者死于癌癥。

研究方案應(yīng)明確制定療效評(píng)價(jià)為iUPD或iCPD的患者是否將進(jìn)行交叉治療的處理決策，以及如何管理和分析交叉后的數(shù)據(jù)。

針對(duì)影像結(jié)果的評(píng)估，建議使用匿名收集(即使非集中式盲法審查)。雖然iRECIST標(biāo)準(zhǔn)要求記錄5個(gè)新的病灶的測(cè)量結(jié)果，但最終可能需記錄更多的病灶以獲得更準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)評(píng)估。如有必要，中心將允許一個(gè)獨(dú)立的放射科醫(yī)生作進(jìn)一步評(píng)估。

建議Ⅲ期臨床試驗(yàn)繼續(xù)納入RECIST 1.1和iRECIST標(biāo)準(zhǔn)(表1)，RECIST 1.1主要應(yīng)用于確定疾病的結(jié)局(無進(jìn)展生存期、疾病進(jìn)展和總體治療反應(yīng))。在統(tǒng)計(jì)分析中，可探索性分析使用iPD日期(即最先確定iUPD的日期)。早期臨床試驗(yàn)可以考慮使用iRECIST作為主要療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

9 討論

免疫治療已經(jīng)成為腫瘤治療的重要手段，但是，當(dāng)腫瘤免疫治療進(jìn)入臨床試驗(yàn)之后，仍然以傳統(tǒng)的評(píng)價(jià)體系如WHO標(biāo)準(zhǔn)或RECIST標(biāo)準(zhǔn)去評(píng)價(jià)其療效，尤其是當(dāng)免疫治療與標(biāo)準(zhǔn)療法相比較時(shí)，導(dǎo)致最終不能確切地認(rèn)識(shí)和評(píng)價(jià)其治療效果，因?yàn)閭鹘y(tǒng)的評(píng)價(jià)體系無法捕獲免疫治療中觀察到的非典型反應(yīng)[2]，使部分進(jìn)入Ⅲ期試驗(yàn)的免疫治療項(xiàng)目宣告失敗。免疫治療在臨床試驗(yàn)中遭遇的尷尬處境，使研究者認(rèn)識(shí)到，套用傳統(tǒng)腫瘤治療療效評(píng)價(jià)體系去評(píng)價(jià)免疫治療這一新興腫瘤治療方法缺乏合理性和可行性[10]。

RECIST 1.1中已經(jīng)提及了包括可疑的新發(fā)病灶在內(nèi)的不明確進(jìn)展的問題，對(duì)于出現(xiàn)的新發(fā)病灶，RECIST 1.1解釋為可能是2次檢查所采用掃描技術(shù)的不同所致，或基線時(shí)已經(jīng)存在的模糊病變?cè)谥委熀笞兊酶用黠@，更多是因?yàn)閮?nèi)部壞死增多，而并非真正的新生病灶。然而，RECIST 1.1并未明確提及出現(xiàn)類似假性進(jìn)展后免疫治療的管理策略。

與化療不同，腫瘤免疫治療后的短期腫瘤負(fù)荷增加不一定是由于腫瘤生長(zhǎng)所導(dǎo)致的，也可能是因?yàn)闀簳r(shí)的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，而這種情況往往發(fā)生在出現(xiàn)明顯的抗腫瘤效應(yīng)之前。此外，新病變的出現(xiàn)也可能來源于那些原先無法用影像學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的微小腫瘤灶中大量T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)所導(dǎo)致的局部炎癥反應(yīng)。根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)或RECIST標(biāo)準(zhǔn)，在腫瘤治療過程中一旦發(fā)生PD應(yīng)立即停止治療。iRECIST標(biāo)準(zhǔn)的不同之處在于，在腫瘤免疫治療過程中如果初次評(píng)價(jià)時(shí)為iUPD，在病情沒有急劇惡化的情況下仍需繼續(xù)治療并進(jìn)行二次評(píng)價(jià)，因?yàn)槟[瘤很有可能在iUPD確定后4周內(nèi)開始縮小，只有連續(xù)2次評(píng)價(jià)腫瘤負(fù)荷均有增加，才被認(rèn)定為iCPD。而對(duì)于那些腫瘤負(fù)荷下降緩慢的iSD患者，iRECIST標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為他們同樣屬于臨床獲益人群。但是，按照iRECIST標(biāo)準(zhǔn)的管理策略，如果假性進(jìn)展在腫瘤免疫治療中經(jīng)常出現(xiàn)，那么患者同樣可能會(huì)面臨更高的臨床風(fēng)險(xiǎn)或治療成本。

另外，iRECIST標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了各時(shí)間節(jié)點(diǎn)和總體治療反應(yīng)的記錄，這將有助于探索新發(fā)病變與無進(jìn)展生存期之間的關(guān)聯(lián)以及腫瘤負(fù)荷的量化問題，亦能更好地對(duì)RECIST 1.1和iRECIST標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)效結(jié)果進(jìn)行量化對(duì)比，從而為將來RECIST指南的修訂提供更多參考。

iRECIST標(biāo)準(zhǔn)的制定，旨在為臨床研究中免疫治療的腫瘤反應(yīng)提供統(tǒng)一的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，而非指導(dǎo)日常實(shí)踐中的治療決策，RECIST 1.1應(yīng)該仍然是晚期臨床試驗(yàn)的主要反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。然而，iRECIST可以作為這些研究的次要終點(diǎn)[11]，該標(biāo)準(zhǔn)更傾向用于臨床試驗(yàn)方案，而不是用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐，實(shí)際的臨床決策應(yīng)基于醫(yī)生和患者共同的判斷?？紤]到iRECIST標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)雜性，如何使參與多中心臨床隨機(jī)試驗(yàn)的每位臨床醫(yī)生都能進(jìn)行正確評(píng)估，使數(shù)據(jù)具有可比性，這是一個(gè)挑戰(zhàn)。如果能基于iRECIST標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)出相應(yīng)的人工智能輔助診斷系統(tǒng)，由計(jì)算機(jī)對(duì)患者的病歷資料、影像圖譜、病理生理等臨床資料進(jìn)行整合，分析和預(yù)測(cè)患者的狀態(tài)，這對(duì)幫助醫(yī)生做出更加理性的判斷是有意義的[12]。

雖然iRECIST標(biāo)準(zhǔn)是基于共識(shí)修訂的，但由于相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)仍不完善及數(shù)據(jù)共享受限，因此iRECIST標(biāo)準(zhǔn)尚未得到充分驗(yàn)證[13]。我們將在今后的臨床隨機(jī)試驗(yàn)中對(duì)iRECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證，以確保其內(nèi)容和功能的完整，從而為臨床腫瘤免疫治療提供更加科學(xué)、合理的療效評(píng)價(jià)體系。