鐘炳娣 蔡永廣

[摘要] 分子靶向治療是在驅(qū)動基因指導(dǎo)下的治療，開啟了非小細(xì)胞肺癌“個體化”與“精準(zhǔn)”治療時代。非小細(xì)胞肺癌驅(qū)動基因包括表皮生長因子受體（EGFR）、間變淋巴瘤激酶（ALK）和原癌基因-1（Ros-1）等。EGFR突變是非小細(xì)胞肺癌最常見的靶點(diǎn)，表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是治療EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌的最有效藥物，已廣泛用于臨床治療，但后期耐藥問題不可避免。近年來，為優(yōu)化TKI治療，EGFR-TKI聯(lián)合治療應(yīng)運(yùn)而生，不斷探索有效的EGFR-TKI聯(lián)合治療的方案。如EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成藥物、化療和免疫治療等。本文就一線EGFR-TKI藥物及EGFR-TKI聯(lián)合治療在一線探索的有關(guān)臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 非小細(xì)胞肺癌;表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑;分子靶向治療;聯(lián)合治療

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）32-0187-06

[Abstract] Molecular targeted therapy is a treatment under the guidance of driver genes， which has opened the era of "individualization" and "precision" treatment of non-small cell lung cancer. Non-small cell lung cancer driver genes include epidermal growth factor receptor（EGFR）， anaplastic lymphoma kinase（ALK） and proto-oncogene-1（Ros-1）. EGFR mutation is the most common target of non-small cell lung cancer. Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor（EGFR-TKI） is the most effective drug for the treatment of EGFR mutation advanced non-small cell lung cancer. It has been widely used in clinical treatment. However， the problem of drug resistance in the later period is inevitable. In recent years， in order to optimize TKI treatment， EGFR-TKI combination therapy has emerged at the historic moment， and explore effective EGFR-TKI combination treatment options have been being explored continusly， such as EGFR-TKI combined with anti-angiogenic drugs， chemotherapy and immunotherapy. This article reviews the progress of clinical research on first-line EGFR-TKI drugs and EGFR-TKI combination therapy.

[Key words] Non-small cell lung cancer; Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor; Molecular targeted therapy; Combined therapy

肺癌（Lung cancer）是最常見的惡性腫瘤，是腫瘤患者死亡的主要原因[1]。非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）占全部肺癌的85%，是肺癌的最常見類型[2]，大部分確診時已處于中晚期，無手術(shù)機(jī)會。目前中晚期NSCLC的治療策略主要有靶向治療、免疫治療、放化療及中醫(yī)藥治療等。中晚期NSCLC患者化療雖可一定程度延長生存期，但總體有效率僅30%左右，中位生存期為8～12個月，1年生存率為30%～40%[3]。表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）是一種跨膜蛋白，HER家族成員之一，是細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡及血管生成等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵因子。PIONEER研究顯示51.4%未經(jīng)選擇的亞裔晚期肺腺癌患者伴有EGFR突變，而在高加索人群只占17%[4]。EGFR突變主要發(fā)生在18-21號外顯子，其中19外顯子缺失突變和21外顯子L858R點(diǎn)突變占總突變的90%左右，又叫敏感突變[5]。近10余年來，以吉非替尼、厄洛替尼為代表的表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）的應(yīng)用顯著延長了NSCLC患者的生存期，具有高效低毒、口服便攜的優(yōu)點(diǎn)。遺憾的是，絕大多數(shù)初始應(yīng)答良好的EGFR敏感突變NSCLC患者無論是服用一代二代或是三代EGFR-TKI在1～2年期間不可避免的發(fā)生繼發(fā)性耐藥。耐藥限制了EGFR-TKI的療效發(fā)揮。為進(jìn)一步優(yōu)化EGFR-TKI治療，延長生存期，目前已有多項臨床研究成果顯示，EGFR-TKI聯(lián)用其他治療，可能為患者提供生存獲益。本文就一線EGFR-TKI藥物及EGFR-TKI與腫瘤抗血管生成藥物、化療和免疫治療等聯(lián)合的有關(guān)臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑

EGFR酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）是一種小分子EGFR抑制劑，通過內(nèi)源性配體競爭性結(jié)合EGFR來抑制酪氨酸激酶活化，阻斷EGFR信號通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移。代表藥物有一代吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?，二代阿法替尼和達(dá)克替尼，三代奧希替尼。

1.1 第一代EGFR-TKI

吉非替尼和厄洛替尼先后于2003年和2004年在美國批準(zhǔn)上市，開啟了靶向治療時代。亞洲IPASS研究[6]首次證實EGFR敏感突變NSCLC患者，一線吉非替尼與化療（卡鉑聯(lián)合紫杉醇）的中位無進(jìn)展生存期（Progression free survival，PFS）分別為9.5個月和6.3個月、客觀緩解率（Objective response rate，ORR）分別為71.2%和47.3%，吉非替尼組毒副作用（如骨髓抑制）減少，總生存期（Overall survival，OS）無明顯差異。OPTIMAL研究證實在EGFR敏感突變NSCLC患者，一線厄洛替尼與化療（卡鉑/吉西他濱）的PFS分別為13.7個月和4.6個月，ORR分別為83%和36%，OS無顯著差異[7]。NEJOO2、EURTAC等研究同樣證實了吉非替尼及厄洛替尼對比化療用于一線治療的優(yōu)越性。這些研究奠定了吉非替尼、厄洛替尼用于EGFR敏感突變NSCLC的一線治療地位[8-9]。Yang等[10]的一項Meta分析表明，吉非替尼的PFS、OS和ORR均與厄洛替尼相似，兩藥療效相當(dāng)。

?？颂婺崾俏覈讉€自主研發(fā)的小分子TKI，2011年在我國批準(zhǔn)上市。ICOGEN研究顯示，埃克替尼的療效與吉非替尼相當(dāng)，中位PFS分別為4.6個月和3.4個月，?？颂婺岚踩愿鼉?yōu)于吉非替尼[11]。CONVINCE研究表明，初治EGFR敏感突變NSCLC?？颂婺峤M的療效優(yōu)于化療組（順鉑/培美曲塞+培美曲塞維持治療），中位PFS分別為9.9個月 vs 7.3個月，ORR分別為64.80%和33.85%，OS無顯著差異[12]。研究證實，埃克替尼在21L858R突變及腦轉(zhuǎn)移患者具有不錯的療效。Ⅲ期BRAIN研究[13]顯示，相比全腦放療+化療，一線?？颂婺嶂委烢GFR敏感突變腦轉(zhuǎn)移患者顯著提高顱內(nèi)PFS（4.8個月 vs 10.0個月）和顱內(nèi)ORR（40.9% vs 67.1%），總體PFS分別為3.4個月和6.8個月，總體ORR分別為11.1%和55.0%。Li等[14]報道21L858R突變患者?？颂婺岣邉┝浚?50 mg tid）治療的PFS和ORR明顯優(yōu)于常規(guī)劑量（125 mg tid），療效與19del突變患者常規(guī)劑量治療相當(dāng)（中位PFS：12.9個月、9.2個月、12.5個月，ORR：73%、48%、75%）?；诏熜Р涣佑诩翘婺?、厄洛替尼，國產(chǎn)一代TKI?？颂婺岢蔀镋GFR敏感突變晚期NSCLC一線治療的選擇，尤其是21L858R及腦轉(zhuǎn)移患者。

1.2 第二代EGFR-TKI

阿法替尼、達(dá)克替尼通過不可逆性抑制EGFR、HER2和HER4受體從而達(dá)到更好的抗腫瘤效果。LUX-Lung 3和LUN-Lung 6研究證實，阿法替尼比一線化療藥物（培美曲塞/吉西他濱+順鉑），顯著提高EGFR敏感突變NSCLC患者的臨床療效（LUX-LunG3中位PFS：13.6個月和6.9個月，ORR：61%和22%;LUX-Lung6中位PFS：11個月和5.6個月，ORR：66.9%和23%），咳嗽、呼吸困難和疼痛癥狀得到改善[15-16]。阿法替尼近期療效最終轉(zhuǎn)化成生存獲益，LUX-Lung 3中位OS分別33.3個月和21.1個月，LUX-Lung 6中位OS分別31.4個月和18.4個月[17]。最新LUN-LUNG7研究（比較阿法替尼和吉非替尼對初治EGFR敏感突變NSCLC的療效）數(shù)據(jù)顯示，阿法替尼相比吉非替尼降低了14%的死亡風(fēng)險，兩組中位OS分別為27.9個月和24.5個月，ORR分別為72.5%和56%，中位PFS分別為11個月和10.9個月，治療失敗時間（Time to treatment failure，TTF）分別為13.7個月和11.5個月，藥物治療相關(guān)停藥事件發(fā)生率低（分別為6.3%）[18]。進(jìn)行LUX-LUNG3/6/7事后分析[19]，約10%EGFR突變患者對阿法替尼長期應(yīng)答（治療時間≥3年），這部分患者的中位PFS分別為49.5個月、55.5個月、42.2個月，一些基線有腦轉(zhuǎn)移患者也可長期獲益。阿法替尼是EGFR敏感突變NSCLC的一線治療新選擇。

達(dá)克替尼是另一被證實療效的二代EGFR-TKI。ARCHER 1050研究比較達(dá)克替尼和吉非替尼對初治EGFR敏感突變NSCLC的療效[20]。結(jié)果顯示，達(dá)克替尼中位PFS為14.7個月，吉非替尼中位PFS為9.2個月;達(dá)克替尼中位反應(yīng)時間為15.9個月，吉非替尼中位反應(yīng)時間為9.2個月，兩組的ORR相似，分別為75%和72%，在亞組EGFR19del突變和21L858R 突變患者的療效也相近。進(jìn)一步分析生存獲益情況，達(dá)克替尼與吉非替尼的中位OS分別為34.1個月和26.8個月，達(dá)克替尼較吉非替尼顯著改善PFS和OS[21]。2018年達(dá)克替尼獲美國FDA批準(zhǔn)用于EGFR敏感突變晚期NSCLC的一線治療。

1.3 第三代EGFR-TKI

奧希替尼（AZD9291）是一種口服、高效的三代EGFR抑制劑，不可逆抑制EGFR敏感突變和T790M耐藥突變，同時保留野生型EGFR，具有顯著且持久的抗腫瘤效應(yīng)[22]。研究表明，相比一代或二代EGFR-TKI，奧希替尼有更強(qiáng)的透血腦屏障能力，維持顱內(nèi)藥物高濃度[23]。AURA Ⅰ期研究顯示，每日80 mg或160 mg劑量的奧希替尼用于初治EGFR敏感突變及T790M突變患者，總體ORR為77%，中位PFS分別為未達(dá)到和19.3個月[24]。AURA 3期研究顯示奧希替尼對腦轉(zhuǎn)移病灶有良好活性，在144例腦轉(zhuǎn)移患者亞組中，奧希替尼組和化療組的中位PFS分別為8.5個月和4.2個月[25]。最近FLAURA研究入組556例未經(jīng)治療的EGFR敏感突變NSCLC患者，按1∶1分別接受奧希替尼（80 mg/d）和標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治療[26-27]。結(jié)果顯示，奧希替尼組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低54%，奧希替尼組和標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI治療組的中位PFS分別為18.9個月和10.2個月，ORR分別為80%和76%，對有CNS轉(zhuǎn)移的患者，奧希替尼組同樣顯示了更好的療效（15.2個月 vs 9.6個月），降低52%的CNS進(jìn)展或死亡的風(fēng)險，奧希替尼組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI組，分別為34%和45%，最終奧希替尼達(dá)到了EGFR-TKI單藥一線治療的最長OS，比標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI治療OS顯著延長近7個月，中位OS分別為38.6個月和31.8個月，奧希替尼組3年生存率為28%，高于標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI組的9%。一線奧希替尼療效切確，能有效治療和預(yù)防腦轉(zhuǎn)移。各大指南推薦奧希替尼作為EGFR敏感突變晚期NSCLC的一線優(yōu)選治療。

2 EGFR-TKI聯(lián)合方案在一線治療中的探索

繼發(fā)性耐藥是TKI藥物治療瓶頸，很多患者因身體狀態(tài)、藥物毒性和個人意愿等因素未行后續(xù)抗腫瘤治療。TKI藥物與抗血管藥物、化療、免疫藥物等聯(lián)合或可延緩耐藥的發(fā)生，進(jìn)一步提升TKI療效。

2.1 EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成治療

EGFR和血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）信號通路存在交叉?？寡苌伤幬镆种颇[瘤血管生成，阻礙腫瘤氧氣營養(yǎng)輸送“餓死”腫瘤，最終抑制腫瘤生長轉(zhuǎn)移[28]，兩者聯(lián)合有協(xié)同作用。Ⅱ期JO25567研究旨在探索厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗或厄洛替尼單藥在初治EGFR敏感突變NSCLC患者中的療效[29]。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組與單藥治療組的中位PFS分別為16個月和9.7個月;OS無明顯差異，分別為47個月和47.4個月。Ⅲ期NEJ026研究進(jìn)一步證實，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗較單用厄洛替尼明顯延長了PFS（16.9個月 vs 13.3個月），在亞組分析中21L858R突變患者聯(lián)合治療的PFS長于單藥治療，mPFS分別為17.4個月和13.7個月[30]。國內(nèi)一項Ⅲ期研究表明，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗相比厄洛替尼單藥具有更好的治療效果，中位PFS分別為18個月和11.3個月，同時研究發(fā)現(xiàn)21L858R突變亞組接受聯(lián)合治療的療效顯著，mPFS為19.5個月，而接受厄洛替尼單藥治療的mPFS僅9.7個月，聯(lián)合治療組3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率高于TKI單藥組，分別為53.5%和25.5%，主要是高血壓、蛋白尿，總體耐受性較好[31]。結(jié)果與既往研究報道一致。另一項大型Ⅲ期Relay研究納入449名EGFR敏感突變晚期NSCLC患者，1∶1隨機(jī)接受厄洛替尼聯(lián)合雷莫蘆單抗和厄洛替尼聯(lián)合安慰劑治療[32]。結(jié)果表明，相比聯(lián)合安慰劑組，聯(lián)合雷莫蘆單抗組的中位PFS顯著延長了7個月（12.4個月 vs 19.4個月），疾病進(jìn)展風(fēng)險降低41%，兩組1年P(guān)FS率分別為71.9%和50.7%，總體耐受性良好。Jiang等[33]回顧性評估EGFR-TKI+貝伐珠單抗在EGFR突變并腦轉(zhuǎn)移瘤（>3個）患者中的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合方案組的總體PFS、顱內(nèi)PFS和OS均長于EGFR-TKI單藥組。EGFR-TKI與抗血管生成藥物聯(lián)合顯著延長PFS，也是目前獲得認(rèn)可的一種治療模式，特別是21L858R突變患者。

2.2 EGFR-TKI聯(lián)合化療

臨床前研究表明厄洛替尼、吉非替尼聯(lián)合培美曲塞聯(lián)有協(xié)同抗腫瘤和延緩EGFR-TKI繼發(fā)耐藥的作用[34-35]。Ⅱ期研究JMIT顯示，未經(jīng)治療的EGFR敏感突變晚期NSCLC患者使用吉非替尼聯(lián)合培美曲塞與吉非替尼單藥治療的中位PFS分別為15.8個月和10.9個月[36]?；诖肆钊苏駣^的結(jié)果，Ⅲ期NEJ009研究納入初治EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者345例。結(jié)果顯示與吉非替尼組（n=173）相比，吉非替尼+卡鉑+培美曲塞組（n=172）表現(xiàn)出優(yōu)越的療效，中位PFS分別為11.2個月和20.9個月，ORR分別為67%和84%，中位OS分別為38.8個月和52.2個月，聯(lián)合用藥組3級及以上不良反應(yīng)反應(yīng)發(fā)生率較高（31.4% vs 65.1%），主要是骨髓抑制，總體耐受性較好[37]。印度學(xué)者Noronha等[38]也證實，吉非替尼聯(lián)合培美曲塞加卡鉑一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者顯著改善中位PFS（16個月vs 8個月）和中位OS（未達(dá)到vs 17個月）。此外，在Ⅲ期FASTACT-2研究中，伴EGFR突變患者使用化療（吉西他濱+鉑類）與厄洛替尼交替治療方案療效顯著優(yōu)于單獨(dú)化療，中位PFS分別為16.8個月和6.9個月，中位OS分別為31.4個月和20.6個月[39]。Xu等[40]納入179例EGFR敏感突變肺腺癌患者，90例患者接受?？颂婺崧?lián)合化療，89例患者單用?？颂婺?，前者有更好的PFS（16個月 vs 10個月）和ORR（77.8% vs 64%），OS無顯著差異。EGFR-TKI聯(lián)合化療具有良好應(yīng)用前景，且聯(lián)合的方式值得進(jìn)一步探討，期待更多的陽性結(jié)果來證實該聯(lián)合方案的優(yōu)越性。

2.3 EGFR-TKI聯(lián)合免疫治療

基礎(chǔ)研究表明，EGFR突變通過誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)和其他免疫抑制因子活化逃避宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)，通過阻斷PD-1/PD-L1通路可使腫瘤縮小并提高總生存率[41]。Ⅰ期Keynote021研究評估了pembrolizumab聯(lián)合厄洛替尼或吉非替尼一線治療EGFR敏感突變NSCLC患者的療效和安全性[42]。入組患者接受劑量分別為pembrolizumab 2 mg/kg q3w、厄洛替尼150 mg qd、吉非替尼250 mg qd。結(jié)果顯示，pembrolizumab聯(lián)合厄洛替尼組（n=12）的ORR為41.7%，中位PFS達(dá)到19.5個月，未出現(xiàn)限制性毒性，總體耐受性尚可。但pembrolizumab聯(lián)合吉非替尼組（n=7）的ORR僅14.3%，中位PFS只有1.4個月，中位OS為13個月，71.4%患者出現(xiàn)3/4級肝毒性而提前結(jié)束研究。在Ib期TATTON研究中用奧希替尼80 mg qd聯(lián)合durvalumab 10 mg/kg q2w一線治療10例EGFR敏感突變NSCLC患者也顯示出不錯的有效率，ORR達(dá)70%，但高達(dá)64%的患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，提前終止研究[43]。Oshima等[44]回顧性分析20 516例接受或不接受nivolumab治療的EGFR突變NSCLC患者中EGFR-TKI相關(guān)間質(zhì)性肺炎（IP）的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)總體IP發(fā)生率為4.8%，Nivolumab或EGFR-TKI單藥治療的IP發(fā)生率分別為6.4%、4.6%，而聯(lián)合治療高達(dá)25.7%。EGFR-TKI聯(lián)合ICIs或許可使部分患者獲益，但更加突出的毒副作用不容小覷。目前有關(guān)EGFR-TKI聯(lián)合ICIs的研究數(shù)據(jù)還不成熟且毒副作用大，還需進(jìn)一步研究證實和明確療效和安全性。

2.4 EGFR-TKI聯(lián)合其他治療

二甲雙胍是臨床常用的一種降糖藥物。近年來，一些研究顯示二甲雙胍具有潛在抗癌作用，具體抗癌機(jī)制還不清楚。一項Ⅱ期研究顯示EGFR敏感突變NSCLC患者EGFR-TKIs（吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼）聯(lián)合二甲雙胍治療與單用EGFR-TKIs治療比較，聯(lián)合組與TKIs單藥組的中位PFS分別為13.1個月和9.9個月，OS分別為31.7個月和17.5個月，ORR分別為71%和54%[45]。相反，我國的一項Ⅱ期研究顯示，在初治EGFR敏感突變的晚期NSCLC非糖尿病患者中，吉非替尼聯(lián)合二甲雙胍組對比聯(lián)合安慰劑組的1年P(guān)FS率分別為41.2%和42.9%，PFS分別為10.3個月和11.4個月，OS分別為22.0月和27.5月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[46]。EGFR-TKI與二甲雙胍聯(lián)合模式未獲得充足的真實世界證據(jù)，需要更多的研究數(shù)據(jù)來證實該聯(lián)合方案的療效。

3 結(jié)語與展望

分子靶向藥物的研發(fā)應(yīng)用是肺癌領(lǐng)域的一個重大突破，顯著改善了EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的治療現(xiàn)狀。發(fā)展至今，TKI藥物呈現(xiàn)多樣化，用于EGFR敏感突變NSCLC患者的一線TKIs的選擇越來越多。達(dá)克替尼、奧希替尼更是為晚期EGFR突變NSCLC患者帶來了總體生存期的明顯獲益，躋身一線治療藥物。EGFR突變NSCLC的一線治療也是進(jìn)入EGFR-TKI三代同堂的時代。TKIs的有效率已較高，但繼發(fā)性耐藥是阻礙了TKI發(fā)揮最大效益。在探索新一線治療模式中，已經(jīng)有EGFR-TKI與抗血管生成、化療聯(lián)合方案顯現(xiàn)出優(yōu)勢，既能提高療效，也能延緩各種耐藥產(chǎn)生，藥物不良反應(yīng)總體可耐受。另有TKI聯(lián)合免疫治療等方案尚在初步探索階段，治療前景值得期待。今后，聯(lián)合方案的獲益優(yōu)勢人群篩選、最佳聯(lián)合用藥方案及毒副作用的管理亦需進(jìn)一步的探索和研究。相信今后靶向藥物的不斷創(chuàng)新及TKI聯(lián)合方案的不斷探索優(yōu)化，EGFR突變NSCLC患者可以在一線治療中實現(xiàn)最大獲益，進(jìn)一步延長生存期，讓肺癌患者實現(xiàn)長期生存。

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（收稿日期：2020-06-12）