姜元喜 許樹長

胃食管反流病(GERD)的理想治療方式需具備操作簡便、療效好、不良反應少、價格低廉等優(yōu)點。目前質子泵抑制劑(PPI)聯合生活方式改變仍是GERD的主要治療方法，但PPI并不能從根本上解決患者的反流問題，僅用于減輕癥狀，并且長期應用可能會降低患者的依從性及生活質量，甚至引起嚴重的不良反應(如骨質疏松、社區(qū)獲得性肺炎、心血管事件等)[1-2]。外科抗反流手術雖然具有一定的療效，但并未顯示出長期的抗反流作用，部分患者術后仍需長期服用PPI，并且抗反流手術存在一定的并發(fā)癥風險，從而限制了其在國內的廣泛應用[3-5]。近年來內鏡下治療GERD的技術不斷發(fā)展，其中內鏡下微量射頻治療是開展較早、療效較好的內鏡下治療手段，但其作用機制、適用人群、長期療效等仍在探討和研究。本文就內鏡下微量射頻治療的發(fā)展歷程、作用機制、臨床療效以及安全性等作一綜述。

1 發(fā)展歷程

射頻治療自1921年起被廣泛應用于外科手術，最初主要用于治療心律失常、良性前列腺增生、腫瘤等疾病，其作用機制與組織破壞、瘢痕組織增生、神經損毀有關。其后有學者將該技術應用于GERD的治療。目前國外使用的主要是美國Curon公司生產的射頻能量傳遞裝置(Stretta裝置)，該裝置于2000年被美國食品和藥品管理局(FDA)批準用于治療GERD。中國目前采用的是Medi-GERD射頻治療系統。這兩種裝置的操作步驟和作用原理相似，即通過內鏡確定門齒與食管齒狀線的距離，沿導絲置入射頻導管，分別于齒狀線上、齒狀線、齒狀線下層面，通過左右旋轉、回拉等操作進行射頻治療[6]。由于射頻治療取得了較好的療效，2013年美國胃腸內鏡外科醫(yī)師協會(SAGES)推薦其可用于治療具有典型燒心、反酸癥狀及PPI治療部分有效但需長期服藥的GERD患者，不建議用于嚴重食管炎、食管裂孔疝>2 cm、長節(jié)段Barrett食管、吞咽困難、膠原血管性疾病、凝血功能障礙等患者[7-8]。目前內鏡下微量射頻治療GERD的主要適應證基于患者的癥狀并排除其他疾病，而酸暴露時間、反流物性質、食管下括約肌(LES)壓力、賁門間隙、是否有食管炎等客觀指標對射頻治療效果的影響尚不清楚。

2 作用機制

目前認為內鏡下微量射頻治療的作用機制主要是對組織的損傷破壞和對神經的消融損毀。最初研究的熱點主要集中于對組織的損傷，射頻產生的熱效應可引起局部組織膠原沉積、纖維化、順應性降低，食管下端管壁增厚，從而起到抗反流作用[9]。應用豬或狗的動物研究表明，射頻治療后局部肌肉組織中存在膠原沉積和纖維化，食管胃結合部組織增厚，LES壓力明顯升高，一過性LES松弛和酸反流均明顯減少，但局部組織中沒有發(fā)現神經損傷的證據[10-11]。然而，單純應用組織損傷、纖維化來解釋射頻治療的作用機制并不全面：(1)盡管多數臨床研究證實射頻治療可明顯改善GERD患者的癥狀和生活質量，減少PPI的用量，但應用一些客觀指標進行評價時，多數研究卻表明射頻治療并不能有效提高LES壓力或減少酸暴露時間[1,3,12-14]；(2)盡管動物實驗表明射頻治療可使局部組織增厚，但臨床研究卻發(fā)現射頻治療前后患者的食管下端管壁厚度并無明顯差異[15]；(3)盡管動物實驗表明射頻治療可明顯提高LES壓力，但臨床研究中LES壓力的改變卻存在差異[1,3,4,12-14]；(4)臨床研究表明，射頻治療前后患者的食管胃結合部順應性改變可以被食管平滑肌松弛劑逆轉，說明局部組織纖維化并不是其主要機制[12]。

射頻治療對神經的損毀可能在GERD的治療中發(fā)揮了更重要的作用。神經的破壞可能通過兩個方面發(fā)揮作用：(1)通過破壞食管下段的機械感受器或迷走神經傳入纖維，降低食管黏膜的敏感度，從而改善患者癥狀；(2)通過破壞食管下段管壁內的迷走神經，阻斷感覺神經的傳遞通路，從而減少一過性LES松弛[15]。

目前內鏡下微量射頻治療GERD的機制尚未完全闡明，缺乏人體組織破壞或神經損傷的直接證據，也缺乏與臨床癥狀改善相關的研究，有待進一步探討。

3 臨床療效

2001年Richards等[16]首次應用內鏡下微量射頻治療20例GERD患者，隨訪3個月，結果發(fā)現射頻治療可明顯改善GERD患者的生活質量，減少藥物用量，減輕GERD癥狀，并且無嚴重不良反應發(fā)生。該研究證實了射頻治療GERD的可能性和安全性，其后的相關臨床研究越來越多。

3.1 隨機對照研究

迄今為止，共有4項隨機對照研究探討了GERD患者經內鏡下微量射頻治療的療效及安全性。最早的一項隨機對照研究發(fā)表于2003年，納入了64對PPI治療有反應但需長期服藥的PPI依賴性GERD患者，對照組為假手術組(即在內鏡下置入射頻導管但不進行射頻治療)，隨訪12個月。結果發(fā)現射頻治療可明顯減輕患者的燒心癥狀，改善生活質量，但兩組的PPI用量和酸暴露時間無明顯差異[1]。另兩項以假手術作為對照的隨機對照研究也顯示，射頻治療可明顯改善GERD患者的癥狀和生活質量，但酸暴露時間、LES壓力等客觀評價指標的結果并不一致[4,12]。值得注意的是，Arts等[12]的研究還發(fā)現射頻治療可使胃食管結合部位的順應性明顯降低，但應用食管平滑肌松弛劑西地那非后，該部位的順應性有所恢復，這也從側面反映了胃食管結合部順應性的下降并不是由于局部組織纖維化而引起的。2008年Coron等[3]將射頻治療與PPI維持治療進行對比，結果發(fā)現前者可明顯減少有效控制癥狀所需的PPI用量，但兩組的酸暴露時間無明顯差異。

3.2 長期療效研究

在早期有關GERD內鏡下微量射頻治療的臨床研究中，隨訪時間多為6～12個月，隨著研究的廣泛開展，隨訪時間也逐漸延長。2004年Torquati等[17]對36例經內鏡下微量射頻治療的GERD患者進行了平均27個月的隨訪，發(fā)現有83.3%的患者對治療表示滿意，超過50%的患者完全停用PPI。然而，Dundon等[18]對32例GERD患者隨訪了3年，有19例(59.4%)患者微量射頻治療失敗，需行外科手術治療。2007年Reymunde等[19]進行了4年的隨訪后，發(fā)現射頻治療仍可明顯減輕GERD患者的癥狀，改善生活質量，有超過85%的患者PPI減量或完全停用。Noar等[20]的研究也得出了相似的結論。Dughera等[13]的研究發(fā)現射頻治療后2年和4年，患者的LES壓力與射頻治療前相比均無明顯差異。2014年的兩項研究將隨訪時間延長至8年和10年，結果顯示微量射頻治療仍可改善患者的癥狀，提高生活質量，減少藥物用量，但酸暴露時間和LES壓力無明顯改善[2，14]。

3.3 治療特殊類型GERD的研究

目前內鏡下微量射頻治療研究中大多是針對PPI治療有效的GERD患者。2014年Liang等[21]對152例難治性GERD患者進行微量射頻治療并隨訪5年，患者的食管內癥狀和食管外癥狀均有明顯緩解。有研究報道將隨訪時間延長至10年，GERD患者的癥狀和生活質量仍有明顯改善[2]。衛(wèi)生經濟學分析也發(fā)現，射頻治療可明顯減少難治性GERD患者的費用支出[22]。2017年一項針對難治性GERD患者的隨機對照研究中，隨訪時間僅為3個月，結果顯示微量射頻治療可提高患者的滿意度，減輕燒心、反流、胸痛等癥狀，但咳嗽癥狀無明顯緩解，后續(xù)的療效還有待繼續(xù)隨訪觀察[23]。由于難治性GERD的病因復雜，影響因素較多，內鏡下微量射頻治療的療效還需進一步研究。中國學者對微量射頻治療對GERD食管外癥狀的療效進行了研究，初步認為其可明顯改善GERD患者的食管外癥狀，如咳嗽、咳痰、喘息等，并且療效與胃底折疊術無明顯差異[24-25]。對于胃底折疊術后癥狀復發(fā)的患者，微量射頻治療可改善癥狀，提高患者滿意度[26]。

3.4 薈萃分析

2012年的一篇有關內鏡下微量射頻治療GERD的薈萃(Meta)分析納入了18項研究，包括隨機對照研究和隊列研究，認為微量射頻治療可明顯減輕患者的燒心癥狀，改善生活質量，酸暴露時間有所減少，但LES壓力無明顯改善[27]。然而，Lipka等[28]的Meta分析納入了4項隨機對照研究，結果否定了微量射頻治療對GERD的療效。對此， SAGES也進行了探討，認為以食管下段pH恢復正常作為主要觀察指標過于嚴格，大多數研究認為射頻治療可使酸反流有所好轉，但不能使其正?；?，并不能據此而否定射頻治療的臨床意義[29]。2017年Fass等[30]對已發(fā)表的隨機對照研究和隊列研究重新進行了Meta分析，共納入28項研究，觀察指標包括PPI使用、GERD-相關生活質量(GERD-HRQL)量表、燒心癥狀評分、食管炎、酸暴露時間以及LES壓力，結果顯示除LES壓力無明顯改變外，其余觀測指標均有所好轉。

3.5 安全性研究

內鏡下微量射頻治療總的并發(fā)癥發(fā)生率為0.93%，較常見的并發(fā)癥為黏膜輕度侵蝕(0.36%)和黏膜撕裂(0.28%)，其他較少見的并發(fā)癥包括胃輕癱(0.12%)、食管潰瘍出血(0.04%)、縱膈炎(0.04%)、胸腔積液(0.04%)、肺炎(0.04%)等[30]。目前未見死亡等嚴重不良反應的報道。

4 總結與展望

總體而言，內鏡下微量射頻治療可明顯減輕GERD患者的癥狀，改善生活質量，減少藥物用量，對酸暴露時間、LES壓力等的作用仍存在爭議，對難治性GERD、食管外癥狀等可能具有一定的療效，總體安全性較高，無嚴重不良反應發(fā)生。未來的研究還需細化內鏡下微量射頻治療的適用人群，尤其是獲取高質量的中國人群的療效評估數據。此外，內鏡下微量射頻治療的具體機制也有待進一步研究，尤其是其神經損毀機制及對內臟高敏感的影響等。