王金勇 陳建勇

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)是肝硬化合并腹水患者常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，是指無(wú)明確腹腔內(nèi)病變來(lái)源的情況下發(fā)生的腹膜炎，發(fā)病率為40%～70%[1]。SBP臨床表現(xiàn)為不同程度的發(fā)熱、腹痛、腹水短時(shí)間內(nèi)增加等，體檢時(shí)可發(fā)現(xiàn)有輕重不等的全腹壓痛和腹膜刺激征。SBP可加重肝功能受損程度，進(jìn)而導(dǎo)致肝硬化患者的病死率顯著升高。近年來(lái)有多項(xiàng)大樣本的獨(dú)立臨床研究表明，對(duì)肝硬化患者應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)可能會(huì)增加并發(fā)SBP的風(fēng)險(xiǎn)[2-6]，鑒于目前PPI被廣泛用于預(yù)防肝硬化患者發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血，因此認(rèn)識(shí)其潛在的風(fēng)險(xiǎn)是非常重要的。本文就應(yīng)用PPI增加肝硬化患者SBP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制作一綜述，以期為今后在治療肝硬化患者時(shí)能更加合理地應(yīng)用PPI提供參考。

1 SBP的發(fā)病機(jī)制及其影響因素

目前普遍認(rèn)為SBP與腸壁淤血水腫，黏膜屏障作用削弱，腸腔內(nèi)細(xì)菌增殖紊亂和細(xì)菌移位，以及單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)作用削弱導(dǎo)致機(jī)體抗感染免疫防御功能下降等關(guān)系密切。細(xì)菌移位指細(xì)菌和(或)細(xì)菌產(chǎn)物(脂多糖、肽聚糖、胞壁酰二肽、細(xì)菌DNA等)從腸道至腸系膜淋巴結(jié)(MLN)的移位，是一種健康狀態(tài)下的生理過(guò)程，對(duì)于宿主免疫系統(tǒng)至關(guān)重要。當(dāng)細(xì)菌移位的數(shù)量(速率、程度)持續(xù)增加時(shí)稱為病理性細(xì)菌移位，它是肝硬化患者發(fā)生SBP的主要環(huán)節(jié)[7]。在肝硬化患者中，促進(jìn)細(xì)菌移位的3個(gè)主要因素包括腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、腸道通透性增高、免疫力下降[8]。目前研究認(rèn)為，小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(SIBO)是病理性細(xì)菌移位發(fā)生的主要影響因素[9]。

SIBO 是指小腸內(nèi)細(xì)菌數(shù)量增多和(或)細(xì)菌類型改變；以近端小腸腸液細(xì)菌培養(yǎng)，菌落數(shù)成人≥105CFU/mL，兒童≥104CFU/mL為標(biāo)準(zhǔn)[10]。隨著肝硬化患者腸道通透性和運(yùn)動(dòng)性降低，引起免疫功能或免疫屏障損傷，SIBO可促使小腸細(xì)菌向腹水中移位并進(jìn)一步增殖，導(dǎo)致SBP發(fā)生[11]。

2 PPI增加肝硬化患者發(fā)生SBP風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制

2.1 PPI 可通過(guò)升高胃內(nèi)pH 值促進(jìn)細(xì)菌存活及定植

胃是人體內(nèi)不適合細(xì)菌生長(zhǎng)的區(qū)域，胃酸環(huán)境被認(rèn)為是抵御細(xì)菌在胃和小腸內(nèi)定植的重要屏障，研究表明胃酸在控制SIBO方面具有重要作用[12]。低酸狀態(tài)，無(wú)論是由胃腺萎縮引起的，還是由藥物引起的胃酸過(guò)少，都可能破壞這一屏障，促進(jìn)細(xì)菌定植，使宿主更容易發(fā)生腸道感染[13]。正常情況下胃內(nèi)pH為1～2，足以滅活大部分胃內(nèi)細(xì)菌，阻止其進(jìn)入腸道；當(dāng)pH>3.8時(shí)，胃腸道細(xì)菌開(kāi)始過(guò)度生長(zhǎng)，而對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用 PPI 抑酸的人群，其胃內(nèi)pH可達(dá)6～7，失去胃酸屏障可導(dǎo)致胃內(nèi)細(xì)菌定植和腸道菌群紊亂[14]。一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)結(jié)果指出，每日接受20 mg和40 mg奧美拉唑的患者在4周后，分別有55.6%和56.3%的患者存在SIBO，且不同劑量組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但在安慰劑組中未觀察到類似現(xiàn)象[15]。

2.2 PPI通過(guò)降低胃蛋白酶活性引發(fā)細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)

胃酸分泌被抑制后，胃蛋白酶原轉(zhuǎn)化為胃蛋白酶的途徑被抑制，從而造成消化不良。胃液pH為1～2時(shí)，胃蛋白酶活性較好，隨著pH值逐漸升高，胃的消化能力逐漸下降，當(dāng)pH為5時(shí)，胃的消化能力下降至5%以下，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在腸道中消化、吸收不充分。腸道中未被吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，尤其是蛋白類物質(zhì)可以促進(jìn)某些有害細(xì)菌生長(zhǎng)，從而改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)[14,16]。Evenepoel等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于蛋白質(zhì)消化吸收的研究，結(jié)果表明經(jīng)奧美拉唑治療后的患者尿液中苯酚和對(duì)甲苯酚水平升高，而苯酚和對(duì)甲苯酚是酪氨酸經(jīng)腸道細(xì)菌代謝后的特異性產(chǎn)物。

2.3 PPI通過(guò)延長(zhǎng)胃排空時(shí)間增加小腸菌群紊亂發(fā)生的可能性

有研究表明胃排空障礙是促進(jìn)SIBO發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[17]。Reddymasu等[18]的一項(xiàng)納入50例胃排空障礙患者的研究發(fā)現(xiàn)，SIBO的陽(yáng)性呼吸試驗(yàn)發(fā)生在大多數(shù)胃排空障礙患者中。Sahasakul等[19]的一項(xiàng)關(guān)于胃排空與乳酸桿菌的研究發(fā)現(xiàn)，胃排空率與乳桿菌在胃腸道的定植率呈負(fù)相關(guān)。

PPI可通過(guò)如下機(jī)制抑制胃排空，從而造成小腸菌群紊亂：(1)酸分泌減少和胃蛋白酶失活可能會(huì)減少固體水解，導(dǎo)致較大的食物顆粒不容易通過(guò)幽門(mén)[20]；(2)PPI可增強(qiáng)胃移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)(MMC) Ⅲ期的活動(dòng)，增強(qiáng)胃竇收縮，從而導(dǎo)致胃排空延遲[21]，具體機(jī)制是十二指腸酸化可抑制胃運(yùn)動(dòng)，胃MMC Ⅲ期收縮僅在十二指腸pH>7.0時(shí)發(fā)生[22]；(3)酸分泌減少伴隨液體分泌減少，這可能會(huì)增高食物黏度，延長(zhǎng)胃排空時(shí)間[21]；(4)胃酸分泌減少導(dǎo)致促胃液素增加，而促胃液素能延緩胃排空[23]。

2.4 PPI通過(guò)干擾免疫應(yīng)答增加細(xì)菌移位發(fā)生的可能性

導(dǎo)致SBP發(fā)生的細(xì)菌主要來(lái)源于消化道，目前認(rèn)為是在腹腔內(nèi)體液循環(huán)的過(guò)程中腸道細(xì)菌侵入腹腔導(dǎo)致疾病發(fā)生，60%以上為革蘭陰性桿菌感染[24]。機(jī)體對(duì)腹水感染的主要反應(yīng)過(guò)程是趨化中性粒細(xì)胞并使之遷移激活，觸發(fā)復(fù)雜的炎性因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，發(fā)揮抗菌作用[25]。PPI的主要作用是抑制壁細(xì)胞的H+-K+-ATP酶，但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PPI可通過(guò)多種途徑影響中性粒細(xì)胞功能，進(jìn)而干擾免疫應(yīng)答，增加腸道細(xì)菌移位。一方面，中性粒細(xì)胞吞噬溶酶體的膜中廣泛存在液泡型(V型)H+-ATP酶[26]，當(dāng)中性粒細(xì)胞被趨化因子激活后，此酶能夠?qū)+泵入吞噬溶酶體[27]，進(jìn)而介導(dǎo)中性粒細(xì)胞合成和釋放活性氧簇(ROS)以發(fā)揮殺菌作用[28]。而PPI在抑制壁細(xì)胞的H+-K+-ATP酶的同時(shí)，可抑制中性粒細(xì)胞吞噬溶酶體V型H+-ATP酶[29]，從而抑制溶酶體酸化過(guò)程，干擾中性粒細(xì)胞的功能。另一方面，PPI可以升高靜息狀態(tài)下的中性粒細(xì)胞內(nèi)的鈣離子水平，降低中性粒細(xì)胞產(chǎn)生活性氧中間體的能力，進(jìn)而影響中性粒細(xì)胞通過(guò)ROS殺滅細(xì)菌的能力[28]。此外，體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)蘭索拉唑可以減少人外周血中表達(dá)細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的單核細(xì)胞數(shù)量，從而使白細(xì)胞進(jìn)行變形運(yùn)動(dòng)穿過(guò)血管壁到達(dá)病變部位發(fā)揮吞噬功能的能力降低[15]；在體外研究中也觀察到PPI可以通過(guò)干擾核因子-κB(NF-κB)的產(chǎn)生，抑制趨化因子CXCL8的表達(dá)，進(jìn)而減弱中性粒細(xì)胞的趨化作用[30]。

2.5 PPI在肝硬化患者中具有更強(qiáng)的抑制胃酸分泌作用

PPI作用于胃酸分泌的終末環(huán)節(jié)——胃壁細(xì)胞上的H+-K+-ATP酶，是一類強(qiáng)效抑制胃酸分泌的藥物。奧美拉唑在人體內(nèi)幾乎完全被肝微粒體細(xì)胞色素P450氧化酶催化和氧化[31]。有研究指出，CYP2C19和CYP3A4是奧美拉唑降解代謝過(guò)程中的兩種主要的反應(yīng)酶[32]。肝硬化患者的CYP2C19和CYP3A4活性明顯降低，因此在肝硬化患者中，經(jīng)肝代謝的藥物的清除率也會(huì)明顯降低，這將導(dǎo)致肝硬化患者血漿中的PPI含量更高[33]。因此，相較于肝功能正常的患者，PPI在肝硬化患者中具有更強(qiáng)的抑制胃酸分泌作用，通過(guò)改變pH值促進(jìn)SIBO，導(dǎo)致發(fā)生SBP的風(fēng)險(xiǎn)增加。

3 討論與展望

綜上所述，PPI可能通過(guò)多種途徑增加肝硬化合并腹水患者發(fā)生SBP的風(fēng)險(xiǎn)。盡管相關(guān)薈萃分析及大樣本隊(duì)列研究對(duì)應(yīng)用PPI與肝硬化患者SBP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的探討未達(dá)成一致意見(jiàn)，但考慮到不同研究中人群的肝硬化病因存在差異，未來(lái)應(yīng)在乙型肝炎后肝硬化人群中進(jìn)行前瞻性研究，以確定PPI對(duì)中國(guó)肝硬化人群發(fā)生SBP的影響。抑酸療法對(duì)于預(yù)防肝硬化合并食管胃底靜脈曲張破裂出血具有顯著作用，但是在肝硬化合并腹水患者中廣泛應(yīng)用PPI仍需謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@可能會(huì)增加發(fā)生SBP的風(fēng)險(xiǎn)。臨床工作中如條件允許，應(yīng)先進(jìn)行內(nèi)鏡下出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，而后再考慮PPI的使用方法和劑量，這樣可以更好地規(guī)避SBP這一肝硬化嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。