血必凈治療膿毒癥合并急性腎損傷的研究進(jìn)展▲

劉遠(yuǎn)波 曾明昊 黃一洪

(廣西岑溪市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，岑溪市 543200，電子郵箱：lyb9608@163.com)

【提要】 急性腎損傷是膿毒癥患者常見的合并癥，病死率較高，其致病機(jī)制復(fù)雜。血必凈具有抗炎、改善凝血功能、改善血管內(nèi)皮和調(diào)節(jié)免疫功能等作用，臨床上將其用于膿毒癥合并急性腎損傷的治療，效果顯著。本文就血必凈治療膿毒癥合并急性腎損傷治療的作用機(jī)制及效果進(jìn)行綜述。

膿毒癥合并多器官功能衰竭是重癥醫(yī)學(xué)科的常見疾病，全球每年新增患者高達(dá)1 800萬，且病死率較高[1]。膿毒癥合并急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)約占膿毒癥患者的30%～50%，其病死率高達(dá)70%，且存活者亦有一定程度腎損傷[2]。目前臨床上常針對(duì)性采用腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)進(jìn)行治療，但應(yīng)用不當(dāng)也有可能加重病情，所以需聯(lián)合其他方法進(jìn)行綜合治療。血必凈是我國著名中西醫(yī)結(jié)合專家王今達(dá)教授團(tuán)隊(duì)所研發(fā)的中藥二類新藥，其主要由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸等中藥材提取制成，含有黃酮、單萜苷、生物堿、酚酸、苯肽等162種藥用成分，具有抑制促炎因子釋放、調(diào)節(jié)凝血系統(tǒng)改善微循環(huán)、穩(wěn)定外周血淋巴細(xì)胞、拮抗內(nèi)毒素等作用[3]。有研究顯示，血必凈聯(lián)合RRT治療膿毒癥合并AKI的療效優(yōu)于單純RRT治療[4]。然而由于膿毒癥合并AKI致病機(jī)制的復(fù)雜性及血必凈成分的多樣性，血必凈治療膿毒癥合并AKI的作用機(jī)制一直尚未完全闡明。因此，本文就血必凈治療膿毒癥合并AKI的作用機(jī)制及效果做一綜述，以期為深入研究血必凈治療膿毒癥合并AKI的機(jī)制提供線索。

1 血必凈的抗炎作用

嚴(yán)重感染所致的人體促炎-抗炎系統(tǒng)嚴(yán)重失衡被認(rèn)為是膿毒癥合并AKI的關(guān)鍵機(jī)制[5]。在該病早期，白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α及干擾素(interferon，IFN)-γ等促炎因子呈高表達(dá)，其中TNF-α可促進(jìn)炎癥因子和黏附因子的大量表達(dá)，同時(shí)也增強(qiáng)黏附因子與血管內(nèi)皮的黏附作用，逐漸放大炎癥作用，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷[6]。IFN-γ在諸多促炎因子中最早表達(dá)，其不僅誘導(dǎo)一氧化氮合成，級(jí)聯(lián)調(diào)控下游炎癥因子生成，還與內(nèi)毒素共同調(diào)控IL-1轉(zhuǎn)錄翻譯，而IL-1可協(xié)同TNF-α啟動(dòng)炎癥反應(yīng)[7-8]。高遷移率族蛋白1(high mobility group box 1，HMGB1)由單核/巨噬細(xì)胞及損傷的內(nèi)皮細(xì)胞生成，是膿毒癥合并AKI的晚期促炎因子，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，并介導(dǎo)缺血再灌注損傷[9]。膿毒癥合并AKI時(shí)，諸多抗炎因子如IL-4、IL-10、IL-13及轉(zhuǎn)化生長因子等表達(dá)均受到不同程度抑制，促炎因子表達(dá)明顯強(qiáng)于抗炎因子，可進(jìn)一步形成炎癥瀑布，造成機(jī)體免疫功能嚴(yán)重失調(diào)，加劇腎臟損傷。

血必凈中的紅花、赤芍、川芎均有抗炎作用，研究發(fā)現(xiàn)，采用血必凈治療的膿毒癥合并AKI患者的超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、TNF-α、IL-6水平均低于治療前和RRT治療者[10-11]。姜啟棟等[12]研究表明，膿毒癥合并AKI患者的hs-CRP、IL-6、TNF-α水平與血必爭(zhēng)呈劑量反應(yīng)性降低。從以上臨床研究中可知，血必凈抗炎效果顯著，其機(jī)制可能與核因子κB(nuclear factor kappaB， NF-κB)、一氧化氮和HMGB1介導(dǎo)的炎癥信號(hào)通路有關(guān)。通過膿毒癥動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，血必凈中含有沒食子酸酯、丹參素、原兒茶醛、紅花黃色素A、紅花苷、氧化芍藥苷、芍藥苷、苯甲酰芍藥苷和洋川芎內(nèi)酯等9種潛在的抗炎成分，其中的紅花黃色素A、氧化芍藥苷、苯甲酰芍藥苷和洋川芎內(nèi)酯可顯著地降低NF-κ B活性[13-14]。赤芍中的一些單萜苷類成分能夠顯著抑制一氧化氮的產(chǎn)生，減少炎癥反應(yīng)，并阻止一氧化氮引起的組織損傷[15]。Wang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，血必凈注射液可通過抑制HMGB1/晚期糖化終產(chǎn)物受體軸介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子分泌，改善膿毒癥引起的肺損傷。由此看來，血必凈可通過多條信號(hào)通路發(fā)揮其抗炎效果，但其具體的作用分子機(jī)制尚需深入研究。

2 血必凈可改善凝血功能

凝血系統(tǒng)功能紊亂也是膿毒癥合并AKI發(fā)生的重要機(jī)制之一。大量促炎因子表達(dá)可激活凝血因子VⅡ，觸發(fā)內(nèi)源性凝血，激活纖維蛋白酶原，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管內(nèi)纖維蛋白不斷蓄積，嚴(yán)重阻礙腎小球的濾過作用[17]。膿毒癥還可降低抗凝血酶Ⅲ濃度及纖維溶解蛋白酶活性，并減少內(nèi)皮細(xì)胞血栓調(diào)節(jié)蛋白分泌，嚴(yán)重影響機(jī)體抗凝功能[18]。細(xì)胞微粒通過胞吐的方式從活化或凋亡的細(xì)胞質(zhì)膜中生成，其膜上所含的組織因子和促凝因子可引發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血疾病，形成微循環(huán)血栓[19]。發(fā)生膿毒癥時(shí)，炎癥反應(yīng)可誘導(dǎo)機(jī)體凝血功能異常，而凝血功能異常也能加重炎癥反應(yīng)，彼此協(xié)同作用，形成惡性循環(huán)。

研究證實(shí)，給予膿毒癥合并AKI患者血必凈聯(lián)合RRT治療可縮短凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間和血漿凝血酶時(shí)間，提高纖維蛋白原水平，降低D-二聚體水平，且這些指標(biāo)的變化與血必凈治療呈顯著的時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系[11，20]。研究發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素可抑制血小板聚集，延遲血栓形成[20]。川芎中的阿魏酸亦可有效抑制血栓形成，其機(jī)制可能是阿魏酸可選擇性地抑制血栓素合成酶活性，同時(shí)拮抗血栓素發(fā)揮作用，還通過抑制磷脂酶A2阻止花生四烯酸游離，進(jìn)而阻斷血栓素的生成；同時(shí)，阿魏酸還可抑制血小板聚集，提高紅細(xì)胞變形能力，改善微循環(huán)，預(yù)防血栓形成[21]。此外，赤芍總苷能夠明顯延長凝血時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間，抑制血小板聚集及紅細(xì)胞聚集指數(shù)，從而影響血栓生成。丹參活性成分的衍生物乙酞丹酚酸A亦可抑制血小板中誘聚性血栓素A2生成，誘導(dǎo)血管壁生成前列環(huán)素，發(fā)揮抗凝作用[22]。綜上所述，血必凈可改善機(jī)體凝血功能。

3 血必凈可保護(hù)血管內(nèi)皮

膿毒癥時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、腎臟微循環(huán)障礙和腎動(dòng)脈血流受限等多種因素均可導(dǎo)致腎組織缺血、缺氧，經(jīng)治療后腎灌注逐漸恢復(fù)，但也會(huì)伴隨大量自由基生成，其可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[23-24]。內(nèi)皮素1是血管收縮物質(zhì)，膿毒癥合并AKI時(shí)內(nèi)皮素1水平顯著升高[25-26]。膿毒癥情況下機(jī)體內(nèi)毒素水平迅速升高，內(nèi)毒素誘導(dǎo)一氧化氮合酶生成內(nèi)源性一氧化氮，細(xì)胞微粒亦可直接誘導(dǎo)腎血管內(nèi)皮細(xì)胞生成一氧化氮，其可拮抗內(nèi)皮素1的過表達(dá)，可緩解腎臟血管異常收縮[27-28]。基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)受刺激可活化分解細(xì)胞外基質(zhì)，其具有增強(qiáng)毛細(xì)血管通透性的作用[25]。組織金屬蛋白酶抑制物1(tissue inhibitor of metalloprotease 1，TIMP-1)可特異性結(jié)合MMP-9，從而縮小毛細(xì)血管通透性。膿毒癥可破壞機(jī)體內(nèi)皮素1/一氧化氮合酶和MMP-9/TIMP-1的表達(dá)平衡導(dǎo)致內(nèi)皮系統(tǒng)受損，增加膿毒癥的發(fā)病率及病死率[29]。血必凈具有降低內(nèi)毒素水平、改善微循環(huán)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用，研究表明，膿毒癥合并AKI動(dòng)物模型經(jīng)血必凈治療后，一氧化氮合酶、內(nèi)皮素1、MMP-9和TIMP-1的表達(dá)水平均顯著降低[25]。

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是調(diào)控血管通透性的關(guān)鍵因子。膿毒癥時(shí)合并AKI時(shí)，炎癥瀑布形成，嚴(yán)重?fù)p傷腎血管內(nèi)皮，引起VEGF表達(dá)升高，并通過相關(guān)信號(hào)通路增大血管內(nèi)皮間隙、增加血管通透性，導(dǎo)致大量組織液和膠體蛋白滲入組織間隙，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[30]。血管性假血友病因子(von Willebrand factor,vWF)由血管內(nèi)皮生成，血管內(nèi)皮損傷時(shí)，vWF迅速升高并與血小板及膠原纖維結(jié)合，促使血小板過度聚集，形成微循環(huán)障礙[31]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者經(jīng)血必凈治療后VEGF和vWF均顯著下降，血管功能得到改善，提示血必凈可保護(hù)血管內(nèi)皮[26]。

4 血必凈可恢復(fù)T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)

人體調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，CD3+T淋巴細(xì)胞可以反映機(jī)體的總體免疫水平；CD4+T淋巴細(xì)胞在膿毒癥時(shí)可通過免疫反應(yīng)清除病原菌細(xì)胞和血液中細(xì)菌；CD8+T淋巴細(xì)胞可通過殺傷免疫細(xì)胞避免機(jī)體過度免疫反應(yīng)；CD4+/CD8+可在一定程度上反映機(jī)體免疫水平[32]。膿毒癥導(dǎo)致的炎癥瀑布、大量自由基及鈣離子超載均可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，加劇腎急性損傷[33]。有研究表明，膿毒癥患者28天內(nèi)死亡患者外周血淋巴細(xì)胞凋亡率高于存活者，淋巴細(xì)胞凋亡增多及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少都是膿毒癥患者28 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[34]。還有研究表明，隨著膿毒癥合并AKI患者的病情進(jìn)展，CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞、 CD4+/ CD8+水平亦逐漸降低，而給予血必凈治療后，患者CD3+T、CD4+T、CD4+/CD8+水平顯著升高，急性生理與慢性健康狀況評(píng)分及TNF-α、hs-CRP顯著降低，說明血必凈可恢復(fù)淋巴細(xì)胞亞群，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[10，35]。

5 血必凈可改善腎功能

膿毒癥合并AKI時(shí)，內(nèi)毒素作用、炎癥瀑布、凝血功能紊亂、血管內(nèi)皮損傷、免疫反應(yīng)異常等均造成腎臟嚴(yán)重?fù)p害，尿素氮、肌酐、胱抑素C水平均明顯升高，急性生理與慢性健康狀況評(píng)分亦顯著升高，經(jīng)血必凈治療后，上述指標(biāo)及評(píng)分水平均顯著下降，說明血必凈治療可改善膿毒癥合并AKI患者的腎損傷[11-12]。

6 小 結(jié)

膿毒癥合并AKI發(fā)生涉及炎癥反應(yīng)、凝血功能異常、腎血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血流動(dòng)力學(xué)改變、T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)異常等多種機(jī)制，傳統(tǒng)治療方案難以滿足臨床治療需求。血必凈治療膿毒癥合并AKI的療效顯著，但其作用機(jī)制涉可能與多種成份、多個(gè)靶點(diǎn)、多條通路的相互作用有關(guān)，其確切機(jī)制尚處在探索階段，仍需進(jìn)一步深入研究。