張冬萍，牛星燕，彭蕓花

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤，發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的第3位[1]，死亡占比居癌性死亡分類第4位[2]，發(fā)病年齡漸趨于年輕化[3]，50%以上的宮頸癌患者就診時已為局部晚期宮頸癌（locally advanced cervical cancer，LACC）[4-5]。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）將LACC分為狹義（ⅠB2和ⅠA2期）和廣義（ⅠB2～ⅣA期）。據(jù)統(tǒng)計LACC患者總的5年生存率僅為60%，目前關(guān)于LACC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍存在較大爭議，國際上至今尚未達成共識[6]。同步放化療（concurrent radiochemotherapy，CCRT）是歐美國家推薦治療LACC的首選方案，隨著宮頸癌患者發(fā)病年齡的年輕化，放療的損傷性較大且難以逆轉(zhuǎn)，使很多年輕患者難以接受[7]。除此之外在很多發(fā)展中國家，缺乏完善的放療設(shè)備，因而CCRT仍未廣泛用于LACC治療。近年來，新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）在亞洲、歐洲和拉丁美洲等國家被廣泛用于多種惡性腫瘤的術(shù)前治療[8]。NACT能縮小腫瘤體積，減少術(shù)中腫瘤播散，提高手術(shù)切除率，消除亞臨床病灶及微小轉(zhuǎn)移灶，延長無瘤間期，評估化療藥物的敏感性，為術(shù)后輔助化療方案提供可靠依據(jù)等，臨床上已用于LACC的治療，尤其是對年輕、需要保留生育能力的女性患者[9-10]。本文針對NACT在LACC的療效做一綜述，為LACC的最優(yōu)治療方案提供理論依據(jù)。

1 NACT對LACC患者手術(shù)前療效的研究

NACT具有消除潛在微轉(zhuǎn)移灶、縮小原發(fā)腫瘤體積及腫瘤富血管化、減少乏氧細胞數(shù)量、減少術(shù)中播散和降低術(shù)后轉(zhuǎn)移風(fēng)險等優(yōu)勢，從而達到手術(shù)根治的目的，延長患者生存期。

近年來，一些學(xué)者致力于NACT在LACC的研究。Zhao等[11]一項Meta分析納入13項研究，共2 158例LACC患者，其中814例采用NACT聯(lián)合手術(shù)，1 554例單純手術(shù)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與單純手術(shù)組相比，手術(shù)前行NACT可改善患者的總生存時間（overall survival，OS），降低局部和遠處復(fù)發(fā)率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及宮旁浸潤水平，然而NACT是否能夠延長無病生存期（disease free survival，DFS）和無進展生存期（progress free survival，PFS）尚不明確，仍需大量相關(guān)研究證實。因術(shù)后盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和宮旁浸潤水平是影響LACC患者術(shù)后輔助放療的高危因素，故而NACT減少了患者術(shù)后輔助放療的概率。Qin等[12]將65例LACC患者隨機分成2組，一組患者給予NACT聯(lián)合根治性手術(shù)（28例ⅡA2期患者和7例ⅡB期患者），另一組行單純根治性手術(shù)（25例ⅡA2期患者和5例ⅡB期患者），比較后發(fā)現(xiàn)，單純根治性手術(shù)組的出血量比NACT聯(lián)合根治性手術(shù)組多（P=0.04）；與單純根治性手術(shù)組相比，NACT聯(lián)合根治性手術(shù)組住院時間短，DFS延長，2組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），OS雖然延長，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

近年來，隨著宮頸癌患者發(fā)病年齡的年輕化，部分未完成生育的年輕女性患者對保留生育能力的愿望異常強烈，對LACC的治療提出了新的挑戰(zhàn)。Feng等[13]報道1例31歲未生育的宮頸癌ⅠB2期患者堅決希望保留自己的生育能力，簽署知情同意書后，接受了3個周期的NACT治療，隨后行宮頸錐切+淋巴結(jié)切除術(shù)，最終病理檢查示手術(shù)標(biāo)本均為陰性；術(shù)后患者自然妊娠，妊娠27+6周發(fā)生胎膜早破，患者入院治療，因可疑的宮內(nèi)感染和胎心率監(jiān)測的早期減速，于妊娠29周行剖宮產(chǎn)手術(shù)結(jié)束妊娠，新生兒出生體質(zhì)量1 460 g，1 min和5 min Apgar評分均為10分，發(fā)育良好，孩子在新生兒科觀察40 d，認為健康后出院；手術(shù)后60個月，患者和孩子均未發(fā)現(xiàn)患??；直到術(shù)后72個月患者才出現(xiàn)宮頸癌復(fù)發(fā)的跡象。

綜上，與單純根治性手術(shù)相比，NACT聯(lián)合根治性手術(shù)治療在減少LACC患者術(shù)后輔助放療概率、延長OS及縮短住院時間等方面的效果較好，同時為需保留生育能力的LACC年輕患者帶來了新的曙光。

2 NACT對LACC患者放療前療效的研究

LACC的治療一直備受爭議，化療藥物普及前，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦直接行放療，但其技術(shù)問題可能會引起不可逆的相關(guān)并發(fā)癥，損傷性較大。LACC放療包括體外放射治療和腔內(nèi)后裝近距離治療，體外放射治療主要針對LACC盆腔浸潤及淋巴引流區(qū)域（含原發(fā)病灶區(qū)域），腔內(nèi)后裝近距離治療主要針對宮頸癌的原發(fā)病灶（含宮頸和陰道病變）[14]。隨著NACT作用逐漸被肯定，放療前給予NACT成為廣大臨床醫(yī)生的選擇之一。

近幾年，諸多國內(nèi)外學(xué)者致力于LACC放療前NACT療效的研究。姚彬等[15]比較40例術(shù)前接受單純放療的LACC患者（A組）和40例放療前給予NACT者（B組），結(jié)果顯示B組總有效率高于A組（χ2=6.05，P＜0.05），2組治療后腫瘤直徑均縮小，但B組腫瘤直徑小于A組（t=1.86，P＜0.05）；此外B組患者出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉、貧血、中性粒細胞減少、血小板計數(shù)減少及肝功能異常等不良反應(yīng)的發(fā)生率低于A組（P＜0.05），此研究提示NACT結(jié)合放療能提高對LACC的治療效果、縮小腫瘤直徑、降低不良反應(yīng)發(fā)生率。然而并非所有的結(jié)果都如此，一項Meta分析對比NACT聯(lián)合放療組368例與單純放療組369例的療效，結(jié)果顯示2組患者5年生存率、5年無瘤生存率和復(fù)發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[16]。Herod等[17]的研究也得出相似的結(jié)論。

與單純放療相比，NACT聯(lián)合放療對提高LACC患者總體生存率優(yōu)勢明顯，術(shù)前縮小腫瘤直徑的優(yōu)勢也值得期待。

3 NACT對LACC患者CCRT前療效的研究

NCCN對LACC治療方案的Ⅰ類推薦為盆腔放射治療+腔內(nèi)后裝治療+順鉑為基礎(chǔ)的同步化療，簡稱CCRT。CCRT治療LACC時引起的不良反應(yīng)不容忽視，如急性膀胱毒性及下肢水腫等，對患者的長期生活質(zhì)量造成嚴重影響[18]。近年來NACT聯(lián)合CCRT被越來越多地應(yīng)用于臨床，許多學(xué)者開始探究NACT聯(lián)合CCRT的有效性和安全性。

Harsh等[19]研究發(fā)現(xiàn)，接受NACT聯(lián)合CCRT的332例宮頸鱗狀細胞癌患者的3年總生存率和無病生存率ⅠB期均為93.7%、ⅡA期88.0%和84.0%、ⅡB期82.8%和79.7%、ⅢA期70.0%和64.9%、ⅢB期59.3%和52.4%、ⅣA期53.6%和32.1%；5年總生存率和無病生存率分別ⅠB期93.7%和87.5%，ⅡA期84.0%和80.0%，ⅡB期79.7%和76.6%，ⅢA期為67.6%和59.5%，ⅢB期為48.8%和41.9%，ⅣA期為28.6%和14.3%；認為NACT后再行CCRT是可行的，能明顯改善OS和DFS。Narayan等[20]的研究分析了612例LACC患者，NACT聯(lián)合CCRT組307例，單純CCRT組305例，2組5年無病生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（58.3%vs.41.8%，P=0.001）。上述結(jié)果表明NACT聯(lián)合CCRT比單用CCRT更能延長患者的DFS。Marita等[21]追蹤了接受NACT聯(lián)合CCRT治療的207例LACC患者，中位隨訪時間58.3個月，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，NACT聯(lián)合RRCT改善了LACC患者的疾病特異生存率（diseasespecific survival，DSS，84%vs.75%，P=0.01） 和DFS（78%vs.71%，P=0.06）。然而，de Azevedo等[22]報道了50例ⅠB2～ⅣA期宮頸癌患者接受NACT聯(lián)合CCRT治療效果，最后得出結(jié)論，NACT沒有顯著改善LACC患者的生存期。

總之，NACT聯(lián)合CCRT在提高LACC患者總生存率方面仍存爭議，但可能會成為治療LACC的備選方案之一，供臨床醫(yī)生選擇。

4 NACT對妊娠期宮頸癌的療效

妊娠合并宮頸癌是指妊娠期和產(chǎn)后6個月內(nèi)診斷的宮頸癌。女性婚育年齡推后和國家生育政策的放開使得有生育需求的宮頸癌患者比例增加，如何在治療惡性疾病的同時兼顧患者強烈的生育愿望，至今尚未找到解決方案[23]，但是對此類患者適宜治療方案的探索從未終止。Kong等[24]報道了3例妊娠合并宮頸癌ⅠB期的孕婦（確診LACC時妊娠時間分別為19+0周、25+0周、13+0周），給予NACT治療，分別延長至妊娠33+0周、34+6周、35+2周行剖宮產(chǎn)術(shù)和根治性手術(shù)，術(shù)后分別隨訪3年、4年、8年，均未復(fù)發(fā)。Ricci等[25]報道了4例妊娠合并浸潤性宮頸癌患者，按照現(xiàn)有指南，每隔3周接受NACT，所有患者均對化療反應(yīng)良好，其中3例在行剖宮產(chǎn)的同時完成了宮頸癌的根治性手術(shù)；另外1例患者于結(jié)束妊娠后繼續(xù)給予周期性化療，然后行根治性手術(shù)，4例患者均未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。所有病例術(shù)后組織病理學(xué)檢查均為陰性，患者化療耐受性良好，無嚴重不良反應(yīng)報告，4例患者中3例存活，至今無復(fù)發(fā)，預(yù)后良好，1例患者治療2年后死于復(fù)發(fā)，且目前所有的嬰兒仍然存活（最多隨訪63個月），均體健。de Haan等[26]最近報道了1篇關(guān)于1 170例妊娠合并LACC的20年國際隊列研究，母親接受NACT治療后的新生兒的體質(zhì)量、身高及頭圍等參數(shù)都與同齡兒無明顯差別。由于諸多因素的影響，妊娠期宮頸癌的報道越來越多，魏麗惠等[27]提到國內(nèi)外專家就如何管理妊娠合并LACC達成以下共識：①在妊娠期間，任何期別的LACC均可根據(jù)患者及家屬的意愿，終止妊娠并治療宮頸癌；②不考慮繼續(xù)妊娠者，在妊娠20周前發(fā)現(xiàn)LACC，原則上建議進行終止妊娠手術(shù)及宮頸癌常規(guī)手術(shù)；③繼續(xù)維持妊娠者，NACT是唯一可以保留胎兒至成熟的方案。

總之，NACT用于妊娠合并LACC的治療，可能會有效控制病情，延長孕周，改善母兒預(yù)后，有望會成為此類患者有效的治療方案。

5 結(jié)論與展望

隨著NACT的廣泛應(yīng)用和深入研究，NACT在LACC治療中的應(yīng)用越來越多，尤其對于有生育要求及合并妊娠的年輕患者，NACT能更好地保護女性性功能及卵巢功能，延長孕周，改善母兒預(yù)后，但值得關(guān)注的是NACT為LACC患者帶來好處的同時，該治療方案可能存在的弊端，譬如可能存在“掩蓋效應(yīng)”，包括血管侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況[28]。此外，2019年NCCN指南指出，雖然放療條件有限的地區(qū)可以選擇NACT聯(lián)合手術(shù)治療LACC，但與單純手術(shù)治療比較，患者的預(yù)后并沒有得到改善，基于多項臨床試驗結(jié)果，指南并不推薦使用NACT治療LACC[29]，且NACT在LACC治療中的應(yīng)用缺乏統(tǒng)一的治療方案和明確的療效評價，因此需要更多的基礎(chǔ)及臨床研究進一步驗證NACT在LACC治療中的效果，使其充分發(fā)揮治療LACC的優(yōu)勢。