武倩文，馬翔，王嬙

抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APL）是一組針對(duì)各種帶負(fù)電荷磷脂的自身抗體，包括狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant，LA）、抗β2糖蛋白（β2-glycoprotein I，β2GPI）抗體、抗心磷脂（anticardiolipin antibody，ACL）抗體、抗磷脂酰乙醇胺、抗磷脂酰絲氨酸等。目前臨床中最常檢測(cè)的APL抗體是LA、抗β2GPI 和ACL抗體，最常用的檢測(cè)方法是酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）。APL陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)為：①LA陽(yáng)性；②ACL-IgG＞40 GPL，IgM＞40 MPL或滴度＞第99百分位；③抗β2GPI-IgG和（或）IgM抗體滴度＞第99百分位（所有抗體均至少檢測(cè)2次，每次間隔≥12周）[1-2]。其中β2GPI是APL抗體的主要抗原，與妊娠并發(fā)癥關(guān)系最為密切[3-4]。體外受精-胚胎移植（in-vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）女性APL陽(yáng)性率顯著高于健康、有生育能力和不明原因不孕的婦女[5-6]。APL陽(yáng)性可能會(huì)降低IVF-ET女性受精率及妊娠成功率，增加流產(chǎn)率，導(dǎo)致IVF-ET失敗。已知APL與IVF-ET失敗存在潛在的病理生理聯(lián)系：①APL在卵泡液中積聚并黏附于卵母細(xì)胞表面，可能干擾卵母細(xì)胞的發(fā)育；②APL可直接與胚胎結(jié)合，導(dǎo)致胚胎發(fā)育遲緩和胚胎形態(tài)異常；③APL可以抑制子宮內(nèi)膜蛻膜化，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低[6-7]。目前對(duì)于IVF-ET合并APL陽(yáng)性患者是否需要預(yù)防和治療仍是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的難題。本文就近年IVF-ET合并APL陽(yáng)性診療策略的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，以期提高對(duì)此類患者的認(rèn)識(shí)。

1 IVF-ET患者APL抗體的篩查

對(duì)于接受IVF-ET患者是否需要常規(guī)進(jìn)行APL抗體檢測(cè)仍存在較大爭(zhēng)議，有研究并不推薦對(duì)于IVF患者進(jìn)行APL篩查[5，8]。也有部分回顧性研究表明APL陽(yáng)性能夠降低IVF-ET女性受精率和臨床妊娠率，并建議所有接受IVF-ET患者均應(yīng)進(jìn)行APL抗體篩查，以識(shí)別可能導(dǎo)致流產(chǎn)、IVF失敗或妊娠并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)因素，從而預(yù)防潛在威脅母體和胎兒生命的妊娠不良事件，提高妊娠率和活產(chǎn)率[9-10]。但對(duì)于首次和反復(fù)IVF-ET失敗患者的推薦強(qiáng)度不一致。

1.1 首次行IVF-ET患者對(duì)于首次行IVF-ET患者是否需要進(jìn)行APL抗體常規(guī)篩查仍值得商榷。目前尚缺乏前瞻性試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明首次IVF失敗與APL之間的關(guān)系[5，11]，不推薦在首次IVF-ET即進(jìn)行篩查。也有學(xué)者建議行IVF-ET的婦女均應(yīng)進(jìn)行APL檢測(cè)，因?yàn)锳PL的存在可能干擾子宮內(nèi)膜蛻膜化，降低IVF-ET胚胎著床率、增加妊娠早期流產(chǎn)率[9，12-13]。APL持續(xù)陽(yáng)性、雙重或三重陽(yáng)性者在隨訪期間更易發(fā)展為抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS），進(jìn)而導(dǎo)致妊娠不良事件發(fā)生，APL持續(xù)陽(yáng)性患者中，APS總發(fā)生率為11.5%[10]。對(duì)于目前爭(zhēng)議，推測(cè)可能是由于APL抗體檢測(cè)方法不同（檢測(cè)APL特異度與敏感度差異）而導(dǎo)致不同的研究結(jié)果。值得關(guān)注的是，目前新興檢測(cè)APL抗體的方法：自動(dòng)化學(xué)發(fā)光法（automated chemiluminescence assay，CIA）、線性免疫印跡法（line immunoassay，LIA）和激光免疫磁珠分析法（addressable laser bead immunoassay，ALBIA）打開了新的研究思路。相對(duì)于傳統(tǒng)ELISA法，新興檢測(cè)方法優(yōu)劣在于：①ELISA法對(duì)于抗ACLIgM、β2GPI-IgM抗體檢測(cè)具有較高敏感度，但其存在抗體檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化缺乏、實(shí)驗(yàn)操作影響因素較多、實(shí)驗(yàn)室間檢測(cè)結(jié)果變異系數(shù)大等不足[14]；②CIA檢測(cè)法有實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)單、快速、自動(dòng)化及變異系數(shù)小等優(yōu)勢(shì)，對(duì)于檢測(cè)ACL、抗β2GPI-IgG抗體敏感度和特異度均高于ELISA法[15-16]；③LIA檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)APL的敏感度和特異度與ELISA法相當(dāng)，而檢測(cè)非標(biāo)準(zhǔn)APL如抗磷脂酸IgG或IgM抗體、抗磷脂酰肌醇IgG抗體或抗磷脂酰絲氨酸IgG抗體的敏感度顯著更高[17]；④ALBIA法對(duì)于抗β2GPI、ACL-IgG和IgM抗體檢測(cè)速度優(yōu)于ELISA法，檢測(cè)效能仍需大規(guī)模研究以明確[18]。不同APL特異性檢測(cè)方法可以為將來的篩查和預(yù)防增加有價(jià)值的信息。

1.2 有IVF-ET失敗史患者已有研究表明，APL陽(yáng)性與IVF-ET失敗相關(guān)，與胚胎反復(fù)種植失?。ń?jīng)過2～6個(gè)周期，移植≥10個(gè)高質(zhì)量胚胎仍未妊娠者）相關(guān)性更為顯著[19-20]。APL陽(yáng)性患者IVF失敗率及妊娠并發(fā)癥發(fā)生率均高于陰性者[12]。反復(fù)種植失敗患者的ACL抗體、抗β2GPI抗體和抗磷脂酰乙醇胺抗體陽(yáng)性率更高；三重陽(yáng)性或更多APL亞型陽(yáng)性患者中，IVF-ET失敗率顯著增加[21]。亦有研究表明抗β2GPI抗體是發(fā)生APS的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能夠?qū)е聞?dòng)脈血栓形成，增加胚胎植入失敗率和流產(chǎn)率[22]。研究發(fā)現(xiàn)β2GPI在胎盤內(nèi)皮細(xì)胞和人絨毛膜外滋養(yǎng)層細(xì)胞中表達(dá)，APL抗體與β2GPI特異性結(jié)合引起人絨毛膜促性腺激素分泌減少、滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲，導(dǎo)致胎盤形成缺陷[3-4]。ACL抗體可導(dǎo)致蛻膜血管病變、子宮胎盤功能不全、胎盤血栓形成和梗死[3]。因此，對(duì)于存在IVF-ET失敗史的患者，建議在IVF前重點(diǎn)篩查APL抗體以預(yù)防妊娠不良事件。

2 IVF-ET合并APL陽(yáng)性患者的治療策略

目前針對(duì)APS合并免疫相關(guān)性不良妊娠患者，采用抗凝治療（阿司匹林或低分子肝素）和（或）免疫調(diào)節(jié)治療（羥氯喹）已獲得臨床共識(shí)[23-24]。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（The European League Against Rheumatism，EULAR）指南建議對(duì)于APL陽(yáng)性女性預(yù)防性抗凝或使用小劑量阿司匹林（75～100 mg/d）治療以預(yù)防血栓形成（證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度：2a/B）[24-25]，其治療益處仍有待更多前瞻性研究予以明確；對(duì)于IVF-ET合并APL陽(yáng)性患者是否需要預(yù)防及治療尚缺乏大樣本、前瞻性研究及循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

2.1 首次行IVF-ET患者對(duì)于首次行IVF-ET且APL陽(yáng)性患者是否需要預(yù)防性治療尚未達(dá)成共識(shí)。目前EULAR指南建議對(duì)APL陽(yáng)性婦女應(yīng)充分評(píng)估個(gè)人血栓風(fēng)險(xiǎn)，以決定在卵巢促排卵、妊娠期間是否需進(jìn)行預(yù)防血栓治療及相應(yīng)的藥物選擇，預(yù)防血栓藥物包括低劑量阿司匹林/低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）和LMWH劑量（預(yù)防性劑量/治療性劑量）應(yīng)根據(jù)個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)情況制定[26]。有學(xué)者認(rèn)為APL陽(yáng)性不會(huì)影響首次IVF-ET結(jié)局，給予阿司匹林、LMWH治療并不會(huì)增加此類患者IVF臨床妊娠率和活產(chǎn)率（樣本量：100例，證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度：2b/B）[27]。也有學(xué)者表明對(duì)于APL陽(yáng)性合并其他不孕因素的人群，應(yīng)進(jìn)行APL抗體篩查，并在APL陽(yáng)性發(fā)展成APS之前給予預(yù)防性治療，以預(yù)防血栓及不良妊娠事件[10]。預(yù)防性應(yīng)用阿司匹林、LMWH、類固醇激素可以提高IVF-ET受精率及臨床妊娠率（樣本量：429例，證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度：2b/C）[13]。不同研究結(jié)果存在爭(zhēng)議的可能原因包括：①多數(shù)研究為回顧性研究，樣本量不足（陰性與陽(yáng)性對(duì)照組樣本量較大差異，APL陽(yáng)性組人數(shù)較少）；②APL檢測(cè)類型（狼瘡抗凝物、抗心磷脂、抗β2糖蛋白、抗磷脂酰乙醇胺、抗磷脂酰絲氨酸、抗磷脂酰肌醇等）、檢測(cè)方法及檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)（是否滿足間隔12周至少2次陽(yáng)性）不同；③不同研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)不同（是否納入或排除其他可能導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的不孕因素：如糖耐量異常/高胰島素抵抗、甲狀腺功能異常、男方精液異常等因素）。

2.2 有IVF-ET失敗史患者對(duì)于有IVF-ET失敗史的患者，多數(shù)學(xué)者建議給予相應(yīng)輔助治療，但不同研究的證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度不同。常用方案有：①單用阿司匹林（小劑量）。單用小劑量阿司匹林能夠不可逆地抑制血小板中的環(huán)加氧酶，阻礙人體內(nèi)血管收縮劑血栓素合成，降低血小板聚集和抑制血管收縮，增強(qiáng)子宮和卵巢的血流和組織灌注，從而改善IVF結(jié)果。接受小劑量阿司匹林治療的IVF患者與未接受治療者相比，活產(chǎn)率顯著增加（樣本量：146例，證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度：2b/B）[28]。②阿司匹林（75 mg/d）+LMWH（預(yù)防劑量）。阿司匹林聯(lián)合LMWH可提高IVF-ET植入率及妊娠率（樣本量：267例，證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度：3b/B）[20，29]。③阿司匹林（50～100 mg/d）+類固醇激素（5～10 mg/d）。有反復(fù)IVF-ET失敗史、IVF后流產(chǎn)或不明原因不孕的婦女，在IVF-ET之前和（或）期間給予類固醇激素抑制免疫和阿司匹林抗血栓的聯(lián)合治療，可以改善胚胎質(zhì)量，提高APL陽(yáng)性患者的種植率和妊娠率（樣本量：116例，證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度：3b/B）[30-31]；④阿司匹林（75～81 mg/d）+LMWH（10 000 U/d）+靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）（20 g/d）。對(duì)于APL陽(yáng)性+IVFET胚胎反復(fù)種植失敗患者使用阿司匹林+LMWH+IVIG聯(lián)合治療可以提高妊娠成功率及活產(chǎn)率（樣本量：89例，證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度：4/C）[32]。然而，也有一項(xiàng)小樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)表明對(duì)于APL陽(yáng)性且IVF植入失敗患者給予肝素和阿司匹林治療并不能改善其妊娠率或移植成功率（樣本量：143例，證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度：1b/B）[33]。因此，對(duì)于APL陽(yáng)性且存在IVF-ET失敗史的患者，尚需更多樣本量充足的回顧性及前瞻性研究以明確是否需要預(yù)防性治療和相應(yīng)推薦治療方案。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上，APL陽(yáng)性可能會(huì)降低IVF-ET患者受精率及妊娠率，導(dǎo)致IVF-ET失敗。目前APL對(duì)于IVF-ET的影響仍存在爭(zhēng)議，尚缺乏前瞻性研究數(shù)據(jù)證明IVF失敗與APL之間的關(guān)系。有學(xué)者建議接受IVFET患者均進(jìn)行APL抗體篩查，以預(yù)防妊娠不良事件，但不同研究推薦等級(jí)不一致。EULAR指南建議對(duì)于APL陽(yáng)性女性預(yù)防性抗凝或使用小劑量阿司匹林以預(yù)防血栓形成，但其治療益處仍有待更多前瞻性研究以明確。也有研究認(rèn)為APL不會(huì)導(dǎo)致IVF失敗，并不推薦對(duì)于IVF患者進(jìn)行APL篩查和預(yù)防性治療。導(dǎo)致以上現(xiàn)象的原因可能是多數(shù)研究為小樣本回顧性研究，APL檢測(cè)方法、檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)也存在不同。因此未來需要更多大樣本的循證醫(yī)學(xué)研究，以及新興APL檢測(cè)方法在臨床得以應(yīng)用，從而為臨床提供適宜的指導(dǎo)方案，提高此類患者的妊娠率和活產(chǎn)率，降低妊娠并發(fā)癥的發(fā)生。