于巍巍，楊英杰，顏曉琦，黃 明，鐘 毅，田原僮

(贛南醫(yī)學院 1.2017級碩士研究生；2.2019級碩士研究生；3.第三附屬醫(yī)院泌尿外科；4.藥學院；5.心腦血管疾病防治教育部重點實驗室，江西 贛州 341000)

油茶是我國南方特有經濟樹種，其果實(油茶果)可榨取茶油，油渣殘留物中含有能夠殺菌、抗氧化、抗腫瘤和抗炎癥成分。茶多酚(Tea Polyphenols，TP)為油茶果主要生物活性提取物，主要化學成分包括兒茶素類、黃酮類、花青素類、酚酸類等，其中兒茶素類含量最高，主要包括表兒茶素(epicatechin，EC)、表兒茶素沒食子酸酯 (epicatechin gallate，ECG)、表沒食子兒茶素 (epigallocatechin，EGC)和表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate，EGCG)，而EGCG為茶多酚主要活性成分[1]。大量研究表明，茶多酚具有抗腫瘤的功效[2-3]。本文就茶多酚在腫瘤方面的作用及機制進行綜述。

1 茶多酚誘導腫瘤細胞凋亡

1.1抑制腫瘤細胞周期研究表明，EGCG功能化的幾丁質衍生物，在納米顆粒上通過離子交聯(lián)厚樸酚制備的CE-HK NPs可以通過阻滯肝癌細胞 G2/M期，降低線粒體膜電位，抑制肝癌HepG2細胞增殖且未見明顯不良反應[4]。EGCG能夠通過Bcl-2——NF-κB通路致使食管癌細胞周期停滯在G1期[5]。HUANG J等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在非小細胞肺癌中EGCG抑制細胞生長并誘導其凋亡，使癌細胞分裂阻滯于G2期。WANG P等[7]研究發(fā)現(xiàn)，茶多酚可以降低前列腺癌細胞系中雄激素受體水平，阻止前列腺癌細胞于細胞生長周期的G0/G1期。MAYR C等[8]通過qRT-PCR、流式細胞分析儀等方法研究發(fā)現(xiàn)，茶多酚能夠降低細胞周期相關基因的mRNA水平，增加細胞周期抑制分子p21和凋亡相關死亡受體5的表達(P<0.05)，增強caspase活性，對細胞周期產生抑制作用。

1.2誘導線粒體途徑腫瘤凋亡MENG J等研究發(fā)現(xiàn)茶多酚通過抑癌基因p16去甲基化的方式抑制食管癌細胞Ec9706和Eca109增殖，誘導食管癌細胞凋亡，且呈時間和劑量依賴性[9]。HUANG CY等證實茶多酚在乳腺癌MCF-7細胞中通過p53/Bcl-2信號通路誘導細胞凋亡[10]。EGCG通過調節(jié)線粒體端粒酶活性、影響caspase-3蛋白表達和線粒體膜電位變化的方式抑制食管癌細胞Ec9706和Eca109增殖，誘導食管癌細胞凋亡，且呈時間和劑量依賴性[5,11]。研究顯示EGCG抑制食管癌細胞是通過Bcl-2——NF-κB通路，使Bax和Caspase-3的表達增加，從而導致細胞凋亡[5]。WANG P等[7]將茶多酚作用于前列腺癌LNCaP細胞系，結果顯示茶多酚可以通過抑制NF-ΚB信號通路激活細胞凋亡途徑，導致Bcl-2相關蛋白及p21失活，從而引起細胞凋亡。實驗數據顯示EGCG還可以通過下調 PI3K/AKT水平，最終增加Bax/Bcl-2基因及蛋白的表達，促進人乳腺癌細胞T47D凋亡[12]。

1.3抑制凋亡抑制基因survivin表達梁進通過肝癌HepG2細胞抗增殖實驗檢測納米茶多酚的體外抗腫瘤活性，實驗結果顯示，在一定濃度范圍內，納米茶多酚的抑瘤效果呈劑量與時效關系。進一步從腫瘤細胞增殖和凋亡的角度分析了納米茶多酚的抗腫瘤作用機制，表明納米茶多酚能夠誘導腫瘤細胞的凋亡[13]。已有報道證實survivin是凋亡蛋白抑制因子家族成員，其在前列腺癌中高表達，而在正常前列腺組織和良性前列腺增生組織中僅有微量表達，提示 survivn 基因可能通過抑制癌細胞凋亡而引起前列腺癌的發(fā)生[14]。梁鑫[15]研究發(fā)現(xiàn)茶多酚可以抑制前列腺癌 DU145 細胞的生長，檢測到給予茶多酚治療的實驗組小鼠皮膚腫瘤細胞中survivin的表達低于對照組，且腫瘤體積也明顯小于對照組，認為茶多酚可能是通過減少survivin基因的轉錄，引起survivin蛋白表達減少，從而降低對下游caspase級聯(lián)反應的抑制，而影響前列腺癌細胞的增殖。

2 茶多酚抑制腫瘤細胞自噬

在腫瘤形成初期，自噬能清除細胞內受損細胞器及致癌蛋白質，抑制腫瘤的形成；在腫瘤生長過程中，腫瘤細胞通過自噬為自身提供血液、營養(yǎng)及能量，促進腫瘤生長[16]。因此，自噬在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中具有雙重作用。

PI3K/Akt/mTOR通路在腫瘤細胞自噬中扮演重要角色。LIU S等[17]研究發(fā)現(xiàn)，EGCG通過上調靶點抑癌基因PTEN的表達來抑制由PI3K/Akt/mTOR通路介導的胰腺癌細胞自噬。ZHAO L等[18]研究發(fā)現(xiàn)：EGCG直接與其靶點蛋白LC3相互作用，將后者編碼鏈的120號甘氨酸位點暴露給其重要的結合配偶體1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，促進LC3-Ⅱ(一種特征性自噬體標記)形成，促進自噬體形成，繼而降解與肝癌惡性轉化相關的甲胎蛋白。在膀胱癌細胞中，自噬在經外部刺激的病理過程和信號通路中發(fā)揮著重要作用[19-20]。

3 茶多酚抑制腫瘤細胞侵襲、遷移及血管生成

在對人前列腺癌PC-3M細胞的實驗研究中，嚴正強等[21]得出結論：茶多酚處理后PC-3M細胞穿過Matrigel的能力明顯降低，且呈時間、濃度依賴性。western blot結果表明40、60、80 μg·mL-1組較0 μg·mL-1組的MMP-2基因轉錄與翻譯水平明顯減弱，而TIMP-2基因轉錄與翻譯水平明顯增強。因此，認為茶多酚能通過下調MMP-2表達、上調TIMP-2表達，減弱PC-3M細胞的侵襲能力。還有研究顯示，茶多酚能夠通過下調的NF-ΚB和MMP-9[22]抑制膀胱癌細胞SW780增殖和遷移。EGCG通過下調EGFR的表達抑制乳腺癌細胞的侵襲和遷移[23]。血管生成在腫瘤發(fā)生和進展中起重要作用。SHI J、LI 等在體內實驗研究發(fā)現(xiàn)，茶多酚可通過抑制非小細胞肺癌細胞A549異種移植小鼠的HIF-1α 和 VEGF 表達，抑制腫瘤的血管生成，繼而實現(xiàn)抗腫瘤作用[24-25]。

4 茶多酚具有抗氧化保護細胞DNA作用

自由基在機體致癌過程中起到重要作用。自由基可以破壞DNA結構，使其功能受損，最終導致細胞病變死亡。茶多酚是一種低毒、高效的自由基消除劑，可以阻斷氧化，對細胞DNA斷裂可以起到非常好的抑制作用[26]。周凡等[27]在動物試驗中證實脂溶性茶多酚在DEN/PB誘導大鼠原發(fā)性肝癌過程中發(fā)揮抗氧化作用，可以顯著增加肝組織總抗氧化能力(T-AOC)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性以及peroxiredoxin 6蛋白的表達。

5 茶多酚具有抗腫瘤藥協(xié)同作用

曹亮等[28]通過對比單獨用茶多酚和聯(lián)合5-氟胞嘧啶、5-氟尿嘧啶對前列腺癌細胞22RVl的殺傷率，結果顯示聯(lián)合用藥對細胞殺傷效果更明顯，說明茶多酚能夠協(xié)同抗腫瘤藥物。方棟等[29]利用工業(yè)合成的方法制備茶多酚—蜂毒肽納米復合物(EMN)，通過拜耳反應合成了多聚表沒食子兒茶素沒食子酸酯(polyEGCG)，經體外攝取實驗表明蜂毒肽(Mel)和EMN均能被腫瘤細胞攝取，且攝取量相當。MTT 實驗結果表明，polyEGCG 和 Mel 聯(lián)合使用的協(xié)同系數(CI)小于 1.0，具有協(xié)同抗腫瘤效果。MAYR C等[8]研究發(fā)現(xiàn)茶多酚與化療藥物順鉑聯(lián)合使用時，在膽道癌細胞中有協(xié)同作用，能夠降低膽道癌細胞的存活率。

6 茶多酚能夠降低或減輕癌癥發(fā)生風險

唐耘天等[30]采用隨機雙盲法在廣西原發(fā)性肝癌高危地區(qū)進行了為期1年的茶多酚干預試驗，結果顯示：經服用茶多酚干預后，與基線水平相比，茶多酚干預組的血清黃曲霉毒素白蛋白加合物水平呈下降趨勢，并在服用12個月后呈現(xiàn)顯著性降低的情況(P<0.05)，這意味著茶多酚可以顯著減少肝癌高危人群血清中的黃曲霉毒素白蛋白加合物水平，也就是減低了該高危人群黃曲霉毒素的暴露水平，在一定程度上對原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展起到預防作用。J XIONG等[31]對已發(fā)表的關于評估飲茶與膽道癌風險之間的關系的觀察性研究進行meta分析，結果顯示，與從不喝茶組相比，喝茶組膽道癌的發(fā)病率降低了約34%，這在女性中更明顯。CHEN F等[32]對一項大規(guī)模的病例對照研究分析發(fā)現(xiàn)，在中國東南部地區(qū)，飲茶可以降低患口腔癌的風險，尤其在不吸煙或不喝酒的人群中明顯。

7 總結與展望

本文針對近年來茶多酚抗腫瘤作用及其可能機制的研究進展進行綜述。大量研究證實其有抗腫瘤作用，其機制涉及到誘導細胞凋亡和自噬、影響細胞周期、影響細胞侵襲遷移和血管生成、協(xié)同藥物作用、抗氧化等。但茶多酚成分復雜，起抗腫瘤作用的具體成分尚不完全明確，或者可能存在有多種成分共同起作用的情況。到目前為止，對于茶多酚抗腫瘤的研究尚停留在基礎實驗階段，應用在人群疾病的研究報道非常缺乏，缺少關于其抗腫瘤成分分析的研究，且上述基礎研究對象大多為腫瘤細胞和動物，流行病學研究也存在一定的地域差異和研究時間、人數等因素的影響。筆者認為還需要將更完備的工業(yè)成分提純方法和基礎實驗相結合，從而提高其生物利用率，為茶多酚的臨床應用及藥物研發(fā)提供依據。