依達拉奉治療急性缺血性腦卒中有效性及安全性的薈萃分析

何建麗 宣仙君 蔣敏海

腦血管病是一種高致死率和高致殘率的疾病，其全因死亡率位居世界第二[1]，在我國位居首位[2]。缺血性腦卒中是腦血管病中最常見的一種類型[3]。缺血性腦卒中又稱腦梗死，表現(xiàn)為腦組織局部血液循環(huán)障礙，缺血缺氧導致壞死。腦血流的減少會啟動缺血性級聯(lián)反應：腦組織細胞膜離子泵衰竭，細胞內(nèi)鈣超載，大量自由基生成，腦組織水腫，神經(jīng)元凋亡。因此，積極開通腦血管恢復腦血流，同時減少自由基生成、減輕腦水腫和延緩神經(jīng)元凋亡，均能減輕腦損傷[3]。依達拉奉是一種具有清除自由基功能的神經(jīng)保護劑[4-5]。動物實驗證實依達拉奉能抑制脂質(zhì)過氧化和對抗氧化應激[6]，減輕血管內(nèi)皮細胞損傷[7]，保護神經(jīng)元，改善腦缺血損傷后腦組織的功能和結(jié)構(gòu)預后[8-9]。2001年，依達拉奉作為一種神經(jīng)保護劑開始用于急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke,AIS）的臨床治療[10]，在2004年被日本卒中管理指南推薦用于治療AIS（B級推薦）[11]，目前該藥已在亞洲多個國家投入使用。本研究納入數(shù)據(jù)庫中所有2018年以前國內(nèi)外多中心的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials,RCT），通過薈萃分析系統(tǒng)評價依達拉奉治療AIS的臨床效果和功能預后，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索 本課題由2位研究者獨立進行文獻檢索。檢索文種僅限中文與英文。檢索的主題詞或關(guān)鍵詞主要包括：依達拉奉（“edaravone”或“MCI-186”）、腦梗死 （“stroke”“brain infarct”“cerebral infarction”“cerebrovascular disease”或“brain attack”）等。英文檢索的數(shù)據(jù)庫包括：Pubmed、Cochrane Library、Clinical Trails 和Google Scholar。中文檢索的數(shù)據(jù)庫為：知網(wǎng)、維普、萬方。同時手檢納入相關(guān)會議論文及參考文獻等。檢索時間截至2018年1月。

1.2 文獻選擇標準及治療標準

1.2.1 納入標準和排除標準 （1）納入標準：①研究類型：所有涉及依達拉奉治療成人AIS的前瞻性RCT，分配隱藏及盲法均可。②研究對象：AIS患者，年齡＞18歲，不限性別，其診斷需符合世界衛(wèi)生組織（WHO）的定義或符合1995年中國第四屆腦血管病會議制定的診斷標準[12]，并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實。排除有明顯心、肺、肝、腎等功能衰竭的患者；排除有全身感染或者惡性疾病的患者；排除有出血性疾病或出血傾向、腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血的患者。③干預措施：依達拉奉藥物治療設(shè)為觀察組，其他常規(guī)藥物治療為對照組。（2）排除標準：①接受血管內(nèi)治療者，②陽性對照者。

1.2.2 結(jié)局測量的指標 包括有效率、顯效率、神經(jīng)功能缺損評分。神經(jīng)功能缺損評分采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分（national institutes of health stroke scale，NIHSS）[13]和日常生活活動能力評分（activity of daily living，ADL）采用修訂的Barthel（BI）指數(shù)評定。

1.2.3 臨床療效評定標準如下 （1）癥狀恢復程度評估：參照改良 Rankin量表（modified rankin scale,mRS）：0～2分為有效，0～1分為顯效；（2）神經(jīng)功能缺損程度評估：參照全國第四屆腦血管病學術(shù)會議制定的神經(jīng)功能缺損程度評分標準[13]：為痊愈、顯效、進步、無效，總有效=痊愈+顯效+進步，總顯效=痊愈+顯效。

1.3 文獻篩選與資料提取 2位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對。如遇分歧，則通過討論或咨詢第三方協(xié)助判斷。資料提取內(nèi)容包括：第一作者姓名，發(fā)表年限，樣本量，研究對象的性別、年齡、國籍、治療時間窗、干預措施、療程、隨訪時間及結(jié)局指標等。資料不完整者通過電話或電子郵件與原作者聯(lián)系補充。

1.4 納入文獻的方法學質(zhì)量評價 按照Jadad質(zhì)量評分[14-15]和Cochrane5.1.0系統(tǒng)評價手冊[16]的標準對納入的RCT進行方法學質(zhì)量評價，如果出現(xiàn)分歧，通過討論或咨詢第三方意見進行判定。Jadad質(zhì)量評分量表：1～3分為低質(zhì)量RCT，4～7分為高質(zhì)量RCT。Cochrane質(zhì)量評價內(nèi)容包括：（1）隨機分配方法；（2）分配方案隱藏；（3）盲法的實施情況；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（5）選擇性報道研究結(jié)果；（6）其他偏倚來源，采用“是、否和不清楚”評價（“是”：低度偏倚；“否”：高度偏倚；“不清楚”：缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定），偏倚程度越高則RCT的質(zhì)量越低。Jadad質(zhì)量評分＜4分或Cochrane質(zhì)量評價存在高度偏倚的研究均為低質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進行薈萃分析，對計數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI作為臨床療效分析的統(tǒng)計量，對計量資料則采用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI作為臨床療效分析的統(tǒng)計量。納入研究的統(tǒng)計學異質(zhì)性檢驗：若臨床同質(zhì)，采用χ2檢驗分析：檢驗水準取 α=0.10，當 P ＞0.10，I2＜50%，納入研究同質(zhì)，采用固定效應模型進行分析；當P＜0.10，I2＞50%，納入研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，則采用隨機效應模型進行分析。若臨床異質(zhì)，則根據(jù)其異質(zhì)性來源進行亞組分析，直接采用同質(zhì)性檢驗（Q檢驗），I2值定量估計其異質(zhì)性大?。?%～40%表示異質(zhì)性可能不重要，30%～60%表示有中度異質(zhì)性，50%～90%表示有顯著異質(zhì)性，75%～100%表示有很大異質(zhì)性。靈敏度分析：通過剔除低質(zhì)量RCT，對高質(zhì)量RCT再次進行薈萃分析，比較其結(jié)果的變化情況，以考察本研究的穩(wěn)定性。采用漏斗圖對發(fā)表偏倚進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索和篩選 獲得相關(guān)文獻2 488篇，剔出重復文獻1 335篇，閱讀標題和摘要后再排除1 121篇文獻，經(jīng)過篩選后對32篇可能符合的文獻進行全文閱讀，信息不全者與作者聯(lián)系補充，排除不符合干預措施標準14 篇后，最終納入文獻 18 篇[10，17-33]。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量 均為前瞻性RCT，其中英文文獻7篇，中文文獻11篇。研究對象的基線資料、組間差異、干預措施、結(jié)局指標等信息完整。納入患者共3 176例，其中觀察組2 009例，對照組1 167例。對18篇文獻進行方法學質(zhì)量評價。納入各研究的基本特征見表1，其方法學質(zhì)量評價見表2。

由表1可見，納入研究中兩組患者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

由表2可見，高質(zhì)量研究4篇，分別為：Eiichi 2003[10]、Markku 2013[20]、Pawan 2011[22]和 Yuki 2015[24]。

2.3 薈萃分析結(jié)果

2.3.1 有效率比較 見圖1、2。

由圖1可見，14篇研究共計患者2 831例[10,17-18,20,22,24-29,31-33]，其中觀察組患者1 832例。χ2檢驗顯示各研究間存在異質(zhì)性（P=0.01，I2=55%），故采用隨機效應模型進行薈萃分析，分析結(jié)果顯示兩組有效率比較差異有統(tǒng)計學意義（OR=3.10，95%CI：2.11～4.54，P=0.00）。

由圖2可見，4篇高質(zhì)量RCT進行薈萃分析[10,20,22,24]共計患者1 778例，其中觀察組患者1 304例，對照組474例。χ2檢驗顯示各研究間不存在明顯異質(zhì)性（P=0.37，I2=5%），故采用固定效應模型進行分析。分析結(jié)果顯示兩組有效率比較差異有統(tǒng)計學意義（OR=1.56，95%CI:1.22～2.00，P=0.00）。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學質(zhì)量評價

圖1 兩組患者有效率比較的森林圖

圖2 4篇高質(zhì)量的RCT有效率比較的森林圖

2.3.2 顯效率比較 見圖3、4。

圖3 兩組患者顯效率比較的森林圖

圖4 4篇高質(zhì)量的RCT顯效率比較的森林圖

由圖3可見，顯效率比較的14篇文獻中，χ2檢驗顯示各研究間不存在明顯異質(zhì)性（P=0.18，I2=25%），故采用固定效應模型進行薈萃分析，分析結(jié)果顯示兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（OR=2.35，95%CI:1.94～2.84，P=0.00）。

由圖4可見，高質(zhì)量研究[10,20,22,24]的顯效率比較分析中，χ2檢驗顯示各研究間不存在明顯異質(zhì)性（P=0.93，I2=0%），故采用固定效應模型進行薈萃分析。分析結(jié)果顯示兩組顯效率比較差異有統(tǒng)計學意義（OR=1.78，95%CI:1.35～2.35，P=0.00）。

2.3.3 神經(jīng)功能缺損評分 見圖5。

圖5 兩組患者神經(jīng)功能缺損評分比較的森林圖

由圖5可見，納入4篇研究[21,23,25,30]進行神經(jīng)功能缺損評分比較，總計患者382例，其中觀察組患者196例，由于納入的4篇RCT存在異質(zhì)性，需要按照治療前與治療后進行亞組分析，因此直接進行Q檢驗。結(jié)果顯示治療前亞組（P=0.11，I2=50%）、治療后亞組（P=0.14，I2=45%），此處各亞組的I2值落在30%～60%，表示存在中度異質(zhì)性，故采用隨機效應模型進行薈萃分析。分析結(jié)果顯示治療前兩組NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義（MD=-0.39，95%CI：-1.51～0.74，P=0.50），納入研究的兩組AIS患者的入組基線NIHSS評分一致；治療后兩組NIHSS評分比較差異有統(tǒng)計學意義（MD=-4.53，95%CI：-5.55～-3.52，P=0.00）。

2.3.4 日常生活活動能力評分 見圖6。

圖6 兩組患者日常生活活動能力比較的森林圖

由圖6可見，研究[19,21-22,31]均采用BI指數(shù)評分進行研究。納入AIS患者298例，其中觀察組患者151例，按照不同的隨訪時間及測量節(jié)點進行亞組分析（治療前、治療后7d、治療后14d、治療后21d、治療后28d、治療后90d）。對亞組內(nèi)的各個研究進行Q檢驗，此處各亞組的I2值落在0%～40%，結(jié)果顯示亞組內(nèi)各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，故采用固定效應模型對各亞組進行分析。薈萃分析結(jié)果顯示，治療前兩組BI指數(shù)評分比較差異無統(tǒng)計學意義（MD=-0.23，95%CI：-1.95～1.50，P=0.80），再次說明納入研究患者的入組基線基本一致；但觀察組在治療后 7d（MD=2.36,95%CI:0.78～3.94，P=0.00）、治療后 14d（MD=8.03，95%CI:2.90～13.15，P=0.00）、治療后21d（MD=16.50，95%CI:2.14～30.86，P＜0.05）、治療后28d（MD=11.80，95%CI:5.57～18.03，P=0.00）和治療后90d（MD=12.60，95%CI:8.07～17.13，P=0.00）的 BI指數(shù)與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義。

2.3.5 不良反應發(fā)生率 見圖7。

圖7 兩組患者不良反應發(fā)生率比較的森林圖

由圖7可見，本文共有6篇研究[10,17,20,22,25,33]報道了發(fā)生不良反應的患者例數(shù)及具體表現(xiàn)，其中Markku 2013[20]的研究由于觀察組依達拉奉采用大劑量短療程治療（療程3d）干預措施與其他研究不符，因此對其余5篇研究[10,17,22,25,33]進行薈萃分析。納入患者621例，其中觀察組患者313例，χ2檢驗顯示各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.92，I2=0%），故采用固定效應模型進行薈萃分析。分析結(jié)果顯示觀察組與對照組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.78，95%CI：0.42～1.44，P=0.42）。

2.4 靈敏度分析 根據(jù)表2所有納入研究的質(zhì)量評估結(jié)果，通過剔除低質(zhì)量研究，單獨對4篇高質(zhì)量RCT兩組的有效率和顯效率比較進行薈萃分析（圖1-4）。結(jié)果顯示：4篇高質(zhì)量研究間兩組有效率（OR=1.56，95%CI:1.22～2.00，P=0.00）和顯效率（OR=1.78，95%CI:1.35～2.35，P=0.00）比較差異均有統(tǒng)計學意義。其分析結(jié)果與14篇RCT兩組治療AIS有效率和顯效率比較的薈萃分析結(jié)果一致。表明本系統(tǒng)評價中納入的低質(zhì)量研究的敏感度低，對分析結(jié)果影響小，證實本文研究結(jié)果穩(wěn)健可信。

2.5 發(fā)表偏倚評估 見圖8-10。

由圖8-10所見，14項研究結(jié)果[10,17-18,20,22,24-29,31-33]的“漏斗圖”分析結(jié)果顯示，除有效率比較存在一定偏倚外，顯效率比較漏斗圖、高質(zhì)量研究間兩組治療顯效率比較漏斗圖均不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

本薈萃分析結(jié)果顯示：與對照組相比，依達拉奉治療AIS不僅臨床有效，且療效顯著，差異有統(tǒng)計學意義。本研究薈萃分析結(jié)果顯示依達拉奉能改善AIS患者的神經(jīng)功能缺損，減少致殘率，差異有統(tǒng)計學意義；同時在改善日常生活活動能力方面治療效果顯著，且中長期有效（隨訪結(jié)點3個月），提示依達拉奉能一定程度減少長期臥床；另外，與對照組比較，觀察組不良反應多為肝功能異常或皮疹等，程度輕微[17]；關(guān)于藥品說明書提及的急性腎損傷，日本福岡卒中中心研究表示依達拉奉對急性腎損傷的發(fā)展有保護作用[34]。納入的18項研究絕大多數(shù)的隨訪時間至多3個月，其中僅2項研究報道了死亡病例[20,22]，歸因于疾病正常死亡，這些均說明使用依達拉奉安全性較好。

圖8 兩組患者有效率比較的漏斗圖

圖9 兩組患者顯效率比較的漏斗圖

圖10 4篇高質(zhì)量的RCT顯效率比較的森林圖

本薈萃分析共納入18項研究，研究對象總計3 176例患者，其中觀察組2 009例，較之前的2篇薈萃分析樣本量大大增加[35-36]，納入標準嚴格，實施偏倚風險降低；靈敏度結(jié)果分析顯示：本研究納入的低質(zhì)量研究的靈敏度低，對分析結(jié)果影響微小，薈萃分析穩(wěn)健可信；顯效率比較的“漏斗圖”中線對稱，發(fā)表偏倚不明顯；以上均說明本系統(tǒng)評價證據(jù)強度較前進步明顯。

依達拉奉作為一種小分子的自由基清除劑，易透過血腦屏障，并能強有力地抑制脂質(zhì)過氧化反應，減少血管內(nèi)皮細胞損傷，減輕腦水腫，延遲神經(jīng)元死亡。同時，依達拉奉可以減少腦缺血后血管內(nèi)皮生長因子的過度表達，減輕血管損傷對血腦屏障的破壞，減輕腦水腫，減少卒中后出血轉(zhuǎn)化[37]。說明依達拉奉在聯(lián)合溶栓治療方面優(yōu)勢明顯；動物試驗發(fā)現(xiàn)AIS發(fā)病早期使用阿替普酶（rt-PA）溶栓的同時聯(lián)合依達拉奉，能降低病死率、減小梗死面積、加強白質(zhì)保護、改善血管再灌注率、減輕氧化應激反應、減少炎癥因子和基質(zhì)金屬蛋白酶活化[38]。目前完成的一項臨床RCT表明AIS患者在發(fā)病3h內(nèi)使用rt-PA（0.6mg/kg）溶栓聯(lián)合神經(jīng)保護劑依達拉奉治療安全且有效（甚至對高齡患者安全有效，年齡≥80歲），依達拉奉作為血管內(nèi)治療好的“伴侶”——增加再通率、減少出血轉(zhuǎn)化[39]。

本薈萃分析仍存在一定局限性：研究可能存在發(fā)表偏倚，小樣本量、低質(zhì)量的臨床對照研究會對結(jié)果產(chǎn)生影響；其次，研究對象的人種可能存在選擇偏倚（有學者研究對象為白種人，其余均為黃種人[20]），相信未來依達拉奉的療效能被更多臨床醫(yī)師認識到，并且在歐美地區(qū)取得營銷授權(quán)。因此，希望今后全球醫(yī)師開展多中心、大樣本量、高質(zhì)量的RCT，報道依達拉奉輔助溶栓治療的效果，期待能使更多卒中患者獲益。