王秋明 李 亮 張錦豐 吳靜娜

梅州市人民醫(yī)院化療科 (梅州 514031)

青年乳腺癌(≤30歲)在臨床上較少見，但具有侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差的特點(diǎn)?？赡芘c青年乳腺癌就診時分期偏晚，多伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，激素受體陰性比例高，HER- 2受體高表達(dá)；分子分型以三陰性、HER- 2陽性型和luminal B型多見相關(guān)[1- 3]。近年國內(nèi)乳腺癌患者發(fā)病有年輕化趨勢，≤30歲青年乳腺癌逐漸增多，關(guān)于青年乳腺癌的研究多集中于臨床病理特點(diǎn)及不同分子分型的預(yù)后差異；詳細(xì)分析青年乳腺癌術(shù)后首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)及與分子分型的關(guān)系研究不多[4- 6]。本文對73例≤30歲青年乳腺癌的術(shù)后首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2003年1月—2018年8月梅州市人民醫(yī)院收治的年齡≤30歲女性浸潤性乳腺癌患者73例，所有患者初診時經(jīng)影像學(xué)評估未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，行新輔助治療后或直接行根治性手術(shù)治療，術(shù)后行輔助性治療。隨訪中發(fā)現(xiàn)19例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，對首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有患者按照美國腫瘤研究聯(lián)合委員會(AJCC)乳腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)(第8版)進(jìn)行分期。

1.2 研究方法

收集并統(tǒng)計(jì)所有患者的臨床基本情況、病理診斷、治療方案及術(shù)后首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位資料。無復(fù)發(fā)生存期(relapse-free survival，RFS)定義為根治性手術(shù)到首次局部或區(qū)域復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時間。局部復(fù)發(fā)定義為復(fù)發(fā)部位在手術(shù)同側(cè)乳腺、同側(cè)胸壁或皮膚及手術(shù)疤痕處。區(qū)域復(fù)發(fā)定義為復(fù)發(fā)部位在術(shù)側(cè)淋巴引流區(qū)，包括同側(cè)腋窩淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)、內(nèi)乳淋巴結(jié)或者鎖骨下淋巴結(jié)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定義為腫瘤轉(zhuǎn)移至原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)外的遠(yuǎn)隔部位或組織。根據(jù)乳腺腫瘤浸潤性癌組織ER、PR、HER- 2和Ki67受體表達(dá)水平不同，將乳腺癌分為luminal A型(ER+，PR≥20%+，HER2-，Ki- 67<15%)、luminal B(HER2-)型、luminal B(HER2+)型、HER- 2陽性型、三陰性[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，兩組率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

73例女性乳腺癌患者中位發(fā)病年齡為28歲(20～30歲)，發(fā)病位于左側(cè)乳腺32例(43.8%)，右側(cè)41例(56.2%)。腫瘤位于外上象限40例(54.8%),外下象限8例(11.0%)，內(nèi)下象限9例(12.3%)，內(nèi)上象限10例(13.7%)，中央6例(8.2%)。乳腺腫瘤最大徑平均為(3.7±1.9)cm。組織學(xué)類型以浸潤性導(dǎo)管癌為主，腫瘤組織學(xué)分級Ⅱ級31例，Ⅲ級14例，不明28例。合并脈管神經(jīng)侵犯14例，未見侵犯22例，未評估37例。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目平均為(4.5±8.1)個。ER受體陽性(≥1%)占50.7%，PR受體陽性(≥1%)占43.8%，HER- 2受體陽性占30.1%。Ki- 67高表達(dá)(>30%)34例(46.6%)，低表達(dá)(≤30%)25例(34.2%)，不明14例(19.2%)。分子分型中三陰性占31.5%(23/73)、luminal B1(HER2-)占27.4%(20/73)、HER- 2陽性占16.4%(12/73)、luminal B(HER- 2陽性)占13.7%(10/73)、luminal A占5.5%(4/73)、分型不明4例。TNM分期中，ⅠA期6例(8.2%),ⅡA期23例(31.5%)，ⅡB期17例(23.3%)，ⅢA期13例(17.8%)，ⅢB期1例(1.4%)，ⅢC期13例(17.8%)。行改良根治術(shù)64例，保乳術(shù)9例。圍術(shù)期化療67例，其中12例接受新輔助化療。輔助放療41例。曲妥珠單抗靶向治療6例，其中5例為luminal B(HER2+)型，1例為HER- 2陽性型。內(nèi)分泌治療34例，其中16例聯(lián)合戈舍瑞林緩釋植入劑去勢治療(見表1)。

表1 73例青年乳腺癌患者基本臨床病理特點(diǎn)

續(xù)表

a:IHC(3+)或FISH(+)

2.2 術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的臨床病理特點(diǎn)

隨訪至2019年3月，中位隨訪28.4個月，19例患者在術(shù)后隨訪過程中出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移比例為HER- 2陽性型50.0%(6/12)、三陰性30.4%(7/23)、luminal B(HER2+)型20.0%(2/10)和luminal B(HER2-)20.0%(4/20)。2例luminal B(HER2+)型復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者均接受曲妥珠單抗治療，而6例HER- 2陽性型復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者均未接受曲妥珠單抗靶向治療。對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者與無病生存患者的臨床病理特點(diǎn)及治療情況進(jìn)行比較結(jié)果顯示，ER受體陰性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移多見(P=0.013)。兩組患者的T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、PR受體、HER- 2受體、是否接受化療、放療之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。19例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中無復(fù)發(fā)生存期(relapse-free survival，RFS)≤1年8例(42.1%)，1～2年內(nèi)5例(26.3%)，2～5年內(nèi)4例(21.1%)，5年以上2例(10.5%)。全部HER- 2陽性(6/6)和85.7%(6/7)三陰性患者的RFS<2年。根據(jù)轉(zhuǎn)移器官數(shù)目和器官內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目，將復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方式分為單發(fā)單灶、單發(fā)多灶(≥2個)和多發(fā)(≥2個)多灶。Luminal B(HER2-)型胸壁單發(fā)單灶轉(zhuǎn)移和腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)各1例，三陰性遠(yuǎn)處淋巴結(jié)單發(fā)單灶轉(zhuǎn)移2例，HER- 2陽性腦和肝單發(fā)多灶轉(zhuǎn)移2例。首發(fā)含內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移14例(73.7%)，HER- 2受體陽性患者均含內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移。僅2例患者為單純局部復(fù)發(fā)，余患者均含遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移(見表3)。

表2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病例與無病生存病例臨床病理特點(diǎn)比較

2.3 首發(fā)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位與分子分型的關(guān)系

遠(yuǎn)處淋巴結(jié)是青年乳腺癌患者最常見的術(shù)后首發(fā)轉(zhuǎn)移部位(12例)，83.3%(10/12例)合并其他復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位，好發(fā)部位依次是縱隔淋巴結(jié)(10例)、對側(cè)腋窩或鎖骨上淋巴結(jié)(5例)、腹膜后淋巴結(jié)(3例)、頸部淋巴結(jié)(1例)；肺和骨是第二常見轉(zhuǎn)移部位(均為9例)，均合并其他復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位(9/9例)，骨轉(zhuǎn)移好發(fā)部位依次是脊柱骨(8例)、盆骨(4例)、四肢骨(4例)，肋骨(3例)。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位含肝或區(qū)域淋巴結(jié)者均有8例，均87.5%(7/8例)合并其他復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位。5例胸膜轉(zhuǎn)移均合并其他復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位，80.0%(4/5例)胸壁復(fù)發(fā)合并其他復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位，66.7%(2/3例)腦轉(zhuǎn)移合并其他復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位，腎、腎上腺轉(zhuǎn)移少見，均合并有其他復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位。7例三陰性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中，最常見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位是遠(yuǎn)處淋巴結(jié)(6例)。6例HER- 2陽性最常見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位是肝(4例)。4例Luminal B(HER2-)最常見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位是胸壁、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)和肺(2例)；2例Luminal B(HER2+)均有區(qū)域淋巴結(jié)、骨、肺和胸膜轉(zhuǎn)移(見表4)。

表4 首發(fā)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位與分子分型關(guān)系[例數(shù)(%)]

3 討 論

在西方國家，乳腺癌患者多為絕經(jīng)后女性，30歲及以下年輕乳腺癌患者是極其罕見的，占發(fā)病人群的比例小于1%[8]。而中國乳腺癌患者多為絕經(jīng)前，且發(fā)病呈年輕化趨勢。青年乳腺癌患者因其不良的病理及分子生物學(xué)特點(diǎn)，整體預(yù)后較差。本研究結(jié)果顯示本地區(qū)≤30歲青年乳腺癌就診時ⅡB期及以上患者占60.3%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率65.8%。ER受體陰性49.3%，HER- 2受體陽性30.1%。最常見分子分型分別是三陰性、luminal B(HER2-)、HER- 2受體陽性，雖然接受了根治性治療及輔助治療，但仍具有較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。提示對青年乳腺癌患者建立合理的術(shù)后隨訪策略的重要性，以期早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶并及時治療。

本研究中復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中僅2例為單純局部復(fù)發(fā)，余均含遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。首發(fā)含內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移占73.7%(14/19)，術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移68.4%(13/19)。其中HER2陽性患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移比例最高，均在術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，以肝轉(zhuǎn)移多見，且都含內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移。Figueroa等[9]研究顯示在沒有曲妥珠單抗治療時期，HER- 2陽性型乳腺癌更容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。HERA研究[10]證實(shí)曲妥珠單抗輔助治療1年可顯著降低HER- 2陽性乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。而本研究復(fù)發(fā)比例如此高可能與僅1例HER- 2陽性型患者接受曲妥珠單抗靶向治療相關(guān)。對比分析顯示激素受體陰性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移多見(P=0.013)。提示激素受體陰性青年患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高、預(yù)后差，與本研究結(jié)果顯示HER- 2陽性和三陰性患者復(fù)發(fā)比例高、無復(fù)發(fā)生存時間短及多為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移伴多發(fā)器官或多灶轉(zhuǎn)移一致，也與文獻(xiàn)報(bào)道相符[10-12]。

本研究結(jié)果顯示遠(yuǎn)處淋巴結(jié)是青年乳腺癌患者最常見的術(shù)后首發(fā)轉(zhuǎn)移部位，其中三陰性患者最多見，縱隔淋巴結(jié)是最好發(fā)轉(zhuǎn)移部分。與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道三陰性乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更常見一致[12-13]。三陰性乳腺癌預(yù)后差，具有復(fù)雜的分子生物學(xué)特征，目前尚缺乏有效分子靶向治療手段。近期研究顯示免疫治療聯(lián)合化療可顯著延長轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的無進(jìn)展生存期[14]。三陰性乳腺癌易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)是否與免疫治療療效相關(guān)，目前還不得而知，需要進(jìn)一步的研究去證實(shí)。骨是第二常見首發(fā)轉(zhuǎn)移部位，且都合并其他部位轉(zhuǎn)移，脊柱骨是最好發(fā)轉(zhuǎn)移部位，2例Luminal B(HER2+)患者均合并骨轉(zhuǎn)移，與研究報(bào)道激素受體陽性乳腺癌好發(fā)骨轉(zhuǎn)移相符[15]。本研究顯示青年HER- 2陽性型(50.0%)和三陰性(42.9%)乳腺癌患者也易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，提示在青年乳腺癌患者隨訪過程中需要注意骨轉(zhuǎn)移的篩查，特別是伴有骨痛和堿性磷酸酶升高的患者。肺和肝是青年乳腺癌術(shù)后最常見的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移部位，肝轉(zhuǎn)移以HER- 2陽性患者多見，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[8,16]。提示對HER- 2陽性年青乳腺癌術(shù)后隨訪過程中應(yīng)注意行腹部影像學(xué)檢查，以期早期發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。肺轉(zhuǎn)移以激素受體陽性患者多見，三陰性患者也常見，提示針對此類型患者術(shù)后隨訪需注意行胸部影像學(xué)檢查。

本研究結(jié)果顯示≤30歲青年乳腺癌術(shù)后首發(fā)轉(zhuǎn)移多為多器官多灶性，大部分含內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，多在術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是最常見的轉(zhuǎn)移部位，激素受體陰性患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，不同分子分型患者具有不同的首發(fā)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)。但受限于本研究樣本量小，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移事件發(fā)生例數(shù)少，且為單中心回顧性研究，病例分布時間跨度長，可能存在選擇偏倚等問題，雖難以得到較為肯定的結(jié)論, 但提示我們在青年乳腺癌隨訪過程中，需針對不同的分子分型制定個體化的隨訪策略，以期早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，早期治療，提高患者的長期生存期。