[重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(重慶)，兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地，兒童感染免疫重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014]

馬方綜合征(marfan syndrome，MFS)是一種罕見的以常染色體顯性遺傳為主的結(jié)締組織疾病。MFS在活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率為2/10 000～3/10 000，無性別、種族差異，約75%有家族史，呈散發(fā)性發(fā)病，無地域性，大多數(shù)患者的父母非近親結(jié)婚[1-4]。為減少漏診、誤診率，為治療方案的選擇提供更好的參考意見，本文就國(guó)內(nèi)外MFS的病因、不同表型、臨床診療及其預(yù)后的研究進(jìn)展綜述如下。

1 發(fā)病機(jī)制

目前MFS分子水平病因尚未明確，主要致病基因?yàn)?5號(hào)染色體(15q21.1)上的FBN1。另外，TGFBR1、TGFBR2也是MFS的致病基因[5]。Verstraeten等[6]認(rèn)為FBN1突變使TGF-β的活性和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)，導(dǎo)致纖維蛋白原-1(fibrinogen-1，F(xiàn)ib-1)的合成質(zhì)量下降、數(shù)量減少，干擾原纖維的組裝，引起結(jié)締組織伸展過度，致使攜帶者出現(xiàn)相應(yīng)的表型，如主動(dòng)脈擴(kuò)張等[7]。約90%的MFS病例可以檢測(cè)出FBN1基因突變[3]，約10%典型MFS表型的病例未發(fā)現(xiàn)FBN1基因突變。FBN1基因突變的人群中約12%發(fā)生了MFS。

FBN1基因型與MFS表型之間關(guān)系復(fù)雜，該基因突變有較高外顯率，但其表型在家族間和家族內(nèi)具有相當(dāng)大的變異性[3]。在FBN1的通用突變數(shù)據(jù)庫(kù)(universal mutation database for FBN1,UMD-FBN1)中已登記的與MFS相關(guān)突變位點(diǎn)超過2 000種[8]。這些突變包括點(diǎn)突變、缺失、插入及剪切突變[3]。約2/3突變?yōu)殄e(cuò)義突變，無義突變約占所有報(bào)告突變的10%，除新生兒MFS外無明顯的突變熱點(diǎn)。新生兒MFS突變主要位于外顯子24～32區(qū)域，可致嚴(yán)重表型，累及器官且病情進(jìn)展迅速。目前尚不能單獨(dú)根據(jù)突變類型和位點(diǎn)預(yù)測(cè)患者是否患有MFS。

2 基因表型

2.1 骨骼系統(tǒng)

長(zhǎng)骨不成比例過度生長(zhǎng)及韌帶松弛是MFS最顯著的表現(xiàn)，常發(fā)生發(fā)展于兒童時(shí)期。肋骨過度生長(zhǎng)擠壓胸廓,導(dǎo)致MFS胸部畸形，形成雞胸或漏斗胸。在無嚴(yán)重脊柱側(cè)凸時(shí)，上下肢的過度生長(zhǎng)導(dǎo)致MFS患者身體上下比例減小，上肢跨長(zhǎng)/身高>1.05。約60%的MFS患者存在胸腰椎脊柱側(cè)凸，嚴(yán)重者可有腰背疼痛或限制性通氣障礙。在成人MFS患者中背痛的發(fā)生率為普通人群的3倍[9]。MFS患者關(guān)節(jié)可正常，也可出現(xiàn)攣縮[2]。細(xì)長(zhǎng)指及關(guān)節(jié)松弛可導(dǎo)致Steinberg指征及Walker-Murdoch腕征陽性。內(nèi)側(cè)踝骨移位引起足弓塌陷所致扁平足，通常并發(fā)膝、髖關(guān)節(jié)異常。面部顱骨特征主要為長(zhǎng)而窄的顱骨、眼球內(nèi)陷、瞼裂下斜、顴骨扁平、頜后縮。

2.2 心血管系統(tǒng)

MFS心血管并發(fā)癥包括升主動(dòng)脈擴(kuò)張伴或不伴主動(dòng)脈瓣反流或主動(dòng)脈竇擴(kuò)張、主動(dòng)脈不同部位擴(kuò)張或夾層、二尖瓣脫垂伴或不伴二尖瓣反流、二尖瓣環(huán)鈣化、主肺動(dòng)脈擴(kuò)張等。

主動(dòng)脈根部疾病(引起動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全和主動(dòng)脈夾層)是導(dǎo)致MFS的并發(fā)癥和病死的主要原因。左心室持續(xù)射血沖擊主動(dòng)脈壁，加之MFS血管壁結(jié)締組織異常，逐漸導(dǎo)致主動(dòng)脈壁彈性纖維病理性拉長(zhǎng)，順應(yīng)性下降，僵硬度增大，導(dǎo)致主動(dòng)脈根部逐漸擴(kuò)張 。未經(jīng)診斷和未經(jīng)治療的MFS常伴有主動(dòng)脈夾層。主動(dòng)脈夾層的高危因素有主動(dòng)脈竇部直徑大于5 cm、升主動(dòng)脈擴(kuò)張大于主動(dòng)脈竇、主動(dòng)脈根部擴(kuò)張速率快(每年擴(kuò)張超過5%，即成人男性每年1.5 mm以上，成人女性每年1.7 mm以上)[10]、主動(dòng)脈夾層家族史。主動(dòng)脈夾層可發(fā)生于升主動(dòng)脈、降主動(dòng)脈或腹主動(dòng)脈等不同部位，若主動(dòng)脈根部夾層阻塞冠狀動(dòng)脈開口，可能發(fā)生心肌梗死。

MFS還可合并二尖瓣脫垂、三尖瓣脫垂等非特異性癥狀，MFS中兒童更易發(fā)生瓣膜異常，成人則以主動(dòng)脈并發(fā)癥為主，肺動(dòng)脈并發(fā)癥較少見[11-12]。二尖瓣脫垂在MFS中的發(fā)生率隨年齡增加，女性發(fā)生率更高，為40%～54%MFS合并二尖瓣脫垂[13]。腱索自發(fā)性斷裂或感染性心內(nèi)膜炎易加重二尖瓣關(guān)閉不全。

2.3 視覺系統(tǒng)

MFS眼部病變主要包括雙側(cè)晶狀體異位(36%～49%)，近視(28%)及視網(wǎng)膜脫落(0.78%)[14-15]。懸韌帶纖維斷裂導(dǎo)致兒童早期發(fā)生晶狀體異位。MFS近視與眼球軸延長(zhǎng)有關(guān)，且增加視網(wǎng)膜脫落風(fēng)險(xiǎn)[16]。早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)糾正屈光不正可有效防止近視，12歲以后恢復(fù)視敏度較困難[7]。

2.4 其他系統(tǒng)

63%～92%的MFS患者合并硬脊膜膨出，可出現(xiàn)腰痛，需行腰骶部CT或MRI進(jìn)行評(píng)估[17]。MFS患者皮膚因彈力纖維變性、脆弱，可發(fā)生皮紋萎縮、牽拉痕、復(fù)發(fā)性疝或切口疝。MFS患者合并自發(fā)性氣胸、肺尖肺大泡、多囊腎也有文獻(xiàn)報(bào)道[18]。

3 MFS系統(tǒng)評(píng)分

2010年修訂版Ghent診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]，根據(jù)特殊面容、骨骼系統(tǒng)體征、二尖瓣病變、近視、皮紋萎縮、氣胸等對(duì)MFS進(jìn)行臨床系統(tǒng)評(píng)分(總分20分，評(píng)分≥7分表示系統(tǒng)受累)，見表1。2010年的診斷標(biāo)準(zhǔn)較1996年的更強(qiáng)調(diào)心血管系統(tǒng)的臨床表型、晶狀體脫位及FBN1基因突變。

表1 2010年修訂版Ghent診斷系統(tǒng)評(píng)分

上半身/下半身比例：白種成人<0.85，黑種成人<0.78，兒童0～5歲<1，6～7歲<0.95，8～9歲<0.9，超過10歲<0.85，暫無亞洲人數(shù)據(jù)

4 診斷

有無MFS家族史、主動(dòng)脈直徑Z值、晶狀體異位、FBN1突變、Ghent系統(tǒng)評(píng)分≥7分等均為MFS的診斷要點(diǎn)。Dean等[7]提出的不同年齡MFS的診斷流程可供借鑒(圖1)。

年齡<20歲、無家族史、系統(tǒng)評(píng)分<7分、主動(dòng)脈根部Z值<3、無FBN1突變可診斷為“非特異性結(jié)締組織紊亂”，需隨訪至成人；若有FBN1突變，但主動(dòng)脈根部Z值<3，可診斷為潛在MFS[12]；若家族史呈陽性，但Ghent評(píng)分<7分，需隨訪且定期再評(píng)估至少到20歲[7]。

5 輔助檢查

超聲心動(dòng)圖具有無創(chuàng)、快捷的特點(diǎn)，為篩查MFS心血管病變首選影像學(xué)檢查，能檢測(cè)出絕大部分心血管表型異常。2010年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)胸外科協(xié)會(huì)胸主動(dòng)脈指南推薦，在初始診斷MFS和診斷后6個(gè)月時(shí)推薦進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，以評(píng)估MFS患者主動(dòng)脈根部和升主動(dòng)脈情況，且應(yīng)至少每年進(jìn)行1次監(jiān)測(cè)[19]。懷疑MFS時(shí)，超聲心動(dòng)圖檢查不僅應(yīng)注意主動(dòng)脈根部，更應(yīng)多切面評(píng)估心臟瓣膜情況。如果經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖評(píng)估不能精確顯示主動(dòng)脈近端，應(yīng)采用經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖、CT血管造影或核磁共振成像技術(shù)檢查[12]。裂隙燈、視力檢查以評(píng)估視覺系統(tǒng)。X射線片、CT檢查以評(píng)估骨骼系統(tǒng)。

a:≥20歲患者的MFS診斷流程；b:<20歲患者的MFS診斷流程 Ao Z≥2表示主動(dòng)脈竇直徑Z值≥2或存在主動(dòng)脈竇瘤/夾層；FBN1突變(Ao) 指已知與主動(dòng)脈擴(kuò)張相關(guān)的FBN1突變

圖1 診斷流程圖

6 鑒別診斷

升主動(dòng)脈擴(kuò)張、主動(dòng)脈竇瘤形成并非MFS的特異臨床表現(xiàn)，F(xiàn)BN1基因突變也可在其他疾病中檢出。非綜合征型家族性胸主動(dòng)脈瘤主要病變?yōu)橹鲃?dòng)脈竇[2]；Ehler-Danlos綜合征常發(fā)生中型動(dòng)脈瘤、嚴(yán)重瓣膜功能不全[20]；MASS表型(mitral,aortic,skin,and skeletal manifestations,MASS)可檢出FBN1突變，可能發(fā)展為MFS，誘因及轉(zhuǎn)變率尚不明確[12]；Loeys-Dietz綜合征表型為升主動(dòng)脈瘤或動(dòng)脈夾層，致病原因?yàn)門GFBR1、TGFBR2基因突變[2,12]。Sphrintzen-Goldberg綜合征可檢出FBN1突變，但是表型罕見的動(dòng)脈瘤[12]。

7 治療

7.1 藥物治療

內(nèi)科治療主要為延緩病情發(fā)展，改善瓣膜反流。β-受體阻斷劑可降低心臟的收縮力與收縮速度，降低心肌耗氧量，減少二尖瓣反流、主動(dòng)脈夾層的發(fā)生，長(zhǎng)期使用可減慢主動(dòng)脈根部擴(kuò)張的速度，減緩病程的進(jìn)展[19]。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)可明顯減少二尖瓣和主動(dòng)脈瓣反流[21]。

7.2 手術(shù)治療

主動(dòng)脈根部擴(kuò)張至5 cm或以上為預(yù)防性手術(shù)適應(yīng)證[22]。首選同時(shí)置換主動(dòng)脈根部及主動(dòng)脈瓣的Bentall手術(shù)。預(yù)防性治療的生存率高于急診主動(dòng)脈手術(shù)，可有效延長(zhǎng)MFS患者的壽命[23]。Bentall手術(shù)10年生存率為70%，20年生存率為64%[24]。

7.3 心理治療

在對(duì)癥治療時(shí)，MFS患者的心理健康亦不容忽視。近20%的MFS患者合并抑郁癥，譬如擔(dān)心病情加重、對(duì)下一代的影響、醫(yī)療費(fèi)用等問題[12]。視力、心血管系統(tǒng)及骨骼系統(tǒng)發(fā)育畸形，使患者生命質(zhì)量降低，容易產(chǎn)生不滿、苦悶、焦慮、急躁等情緒，對(duì)生活失去信心，同時(shí)MFS患者在升學(xué)、就業(yè)和社會(huì)交往等方面承受著巨大壓力，需要及時(shí)的心理輔導(dǎo)和人文關(guān)懷[25]。

8 預(yù)后及展望

MFS主要累及骨骼、眼、心血管三大系統(tǒng)。其臨床特點(diǎn)主要有全身管狀骨細(xì)長(zhǎng)，蜘蛛樣指(趾)，關(guān)節(jié)松弛，眼晶狀體異位，心臟大血管常好發(fā)升主動(dòng)脈根部擴(kuò)張，急慢性主動(dòng)脈夾層，主動(dòng)脈瓣反流及二尖瓣脫垂。MFS視力疾病的預(yù)后總體良好[16]。有文獻(xiàn)報(bào)道氯沙坦和阿替洛爾在減緩主動(dòng)脈擴(kuò)張方面無區(qū)別[26]。未來藥物干預(yù)有待于研究有效的分子靶點(diǎn)。

MFS患者多數(shù)在中青年死亡。未接受干預(yù)治療的MFS患者平均壽命為32歲，若心血管系統(tǒng)受累，則會(huì)影響預(yù)期壽命，絕大多數(shù)患者死于心血管并發(fā)癥，若患者主動(dòng)脈損害進(jìn)展較快，出現(xiàn)癥狀后多數(shù)在2年內(nèi)死亡。但隨著藥物、手術(shù)干預(yù)方案的優(yōu)化，MFS患者平均預(yù)期壽命從30歲提高到了70歲[27]。

目前臨床對(duì)懷疑MFS的患者尚未常規(guī)行基因檢測(cè)?；驒z測(cè)有助于MFS診斷，可識(shí)別其他疾病(如LDS或FTAA綜合征)，可改變患者的內(nèi)科或外科治療或隨訪，有助于確定可能受累的家庭成員以及產(chǎn)前診斷性試驗(yàn)[12]。

基因治療將是未來MFS治療的研究熱點(diǎn)，有研究提出利用siRNA技術(shù)特異性，阻斷突變FBN1基因表達(dá)，可抑制升主動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張[28]。如何預(yù)測(cè)候選突變位點(diǎn)的表型，確定基因干預(yù)有效的靶點(diǎn)，成為首要關(guān)注的問題和技術(shù)難點(diǎn)?；蛑委煹尼t(yī)學(xué)倫理學(xué)問題也有待進(jìn)一步的完善。