臨床試驗研究人員報告利益沖突的意向及行為分析

郭晉敏，楊 楚，張 莉*，康長清，劉紅艷

(1 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六〇醫(yī)院藥劑科，山東 濟南 250031，gjm90h@126.com；2 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二一醫(yī)院藥劑科，湖南 長沙 410000)

利益沖突是指個人的利益與其職責之間的沖突，即存在可能過分影響個人履行其職責的經(jīng)濟或其他的利益[1]，其普遍存在于科學研究活動中[2]。藥物及醫(yī)療器械臨床試驗作為一種驗證新藥/器械安全性和有效性的科學活動，研究經(jīng)費來自于申辦者，隨著藥物生產(chǎn)企業(yè)-學術(shù)研究機構(gòu)-研究機構(gòu)(產(chǎn)-學-研)深入合作的趨勢，臨床試驗中的利益關系愈發(fā)復雜。利益沖突對臨床試驗的消極影響已經(jīng)引起醫(yī)藥領域的關注[3-4]，如方案設計時劣化對照產(chǎn)品的選擇、受試者招募時私自放寬篩選標準、試驗實施時破壞隨機/違背方案、數(shù)據(jù)收集時篡改數(shù)據(jù)等，嚴重背離了臨床研究的科學精神，影響試驗數(shù)據(jù)的真實性，損害受試者的權(quán)益。更為嚴重的是，試驗數(shù)據(jù)的失真，致使療效和安全性不可控的藥物及醫(yī)療器械流入市場，將會嚴重威脅患者及公眾的生命健康安全。

國家藥物臨床試驗機構(gòu)(以下簡稱“機構(gòu)”)作為直接管理臨床試驗的部門，應識別、管理、減少或消除研究機構(gòu)利益沖突，與各方共同承擔利益沖突最小化或消除的責任[5]。但目前，機構(gòu)對利益沖突的認識及管理意識仍處于發(fā)展階段。2016年發(fā)布的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(征求意見稿)[6]第二十九條：“研究者應主動聲明和公開任何與臨床試驗相關的利益沖突情況?！彪m然《藥物臨床試驗機構(gòu)管理規(guī)定》(征求意見稿)[7]未對研究人員的利益沖突問題進行說明，但《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定檢查細則》(試行)中的檢查細則機構(gòu)部分A2.2：機構(gòu)工作人員簽署了利益沖突聲明。藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)專家撰寫的《藥物臨床試驗機構(gòu)的管理原則與要素》[5]中，利益沖突管理作為醫(yī)療機構(gòu)管理中重要內(nèi)容進行闡述，強調(diào)“應正確識別和管理任何與藥物臨床試驗相關的利益沖突，使利益沖突的影響最小化或被消除” 。但在法規(guī)或?qū)＜揖C述等文件中尚未對利益沖突的界定、管理程序和審查的具體內(nèi)容等作出明確規(guī)定，實際執(zhí)行中缺乏指導性，容易流于形式。中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六○醫(yī)院(以下稱“我院”)在啟動利益沖突管理后，工作主要集中于利益沖突的宣教，提高研究者對利益沖突的敏感性及識別能力，而信息收集工作卻非常被動，甚至流于表格的形式，部分研究人員對上報利益沖突的態(tài)度很消極。為了提高研究人員對利益沖突上報的主動性，機構(gòu)對研究人員上報利益沖突的意愿及行為進行調(diào)查，以期發(fā)掘制約研究人員主動性的影響因素，并針對性地采取措施防范。

本研究將運用計劃行為理論[8-9]梳理研究人員報告利益沖突的路徑，從意向、態(tài)度、知覺行為控制、主觀規(guī)范、行為實施等方面剖析制約研究人員上報利益沖突的影響因素，為選擇提高報告主動性的有效干預措施提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究內(nèi)容及問卷設計

參考相關法律法規(guī)[1，6-7]和文獻[10-13]，機構(gòu)組織討論及反復論證，構(gòu)建包括報告意向、報告態(tài)度、知覺行為控制、主觀規(guī)范、行為實施等五方面的量表條目池。按照是否有利于最終行為，題目分為正向題和反向題。采用Likert5級評分法[14]，選項有“非常同意、同意、說不準、不同意、很不同意”，其中，4個態(tài)度性測評條目的應答選項覆蓋“非常不情愿-不情愿-說不準-樂意-很樂意”“不需要-可能不需要-說不準-可能需要-需求強烈”“毫無意義-無意義-說不準-有意義-很有意義”“有害的-可能有害-說不準-可能有益-有益的”。正向題分別賦值1-5分，反向題則反向積分5-1分，得分越高表示研究人員對參與臨床試驗越持有正性的態(tài)度與信念。

1.2 問卷調(diào)查的方法

我院曾承接申辦方組織的藥物及醫(yī)療器械臨床試驗的11個專業(yè)科室的研究人員均受邀參與問卷調(diào)查，其最終參與與否均符合自愿原則，即研究人員自主決策填寫問卷，并對相關問卷信息進行反饋。參與調(diào)研的研究人員為專業(yè)科室研究團隊成員，包括主要研究者、研究者和研究護士。在機構(gòu)內(nèi)部組織培訓時，由專人在培訓前發(fā)放調(diào)查問卷，并負責當場回收。從2018年1-9月進行調(diào)查，共發(fā)放問卷95份，回收有效問卷91份，有效回收率為95.79%。

1.3 觀察指標

研究人員量表的平均總分：該平均值反映出群體態(tài)度，75分為中立態(tài)度(“說不準”3×25=75)，中立區(qū)間為62.50- 87.50。大于87.50分表示態(tài)度傾向于積極，小于62.50分則傾向于消極。

各調(diào)查要點的平均得分：各調(diào)查要點的平均得分=該要點的總得分/研究總?cè)藬?shù)。得分越高的要點說明研究人員所持態(tài)度等越正性，3分表示態(tài)度中立(區(qū)間2.5-3.5)，得分小于3分的要點提示研究人員態(tài)度消極，可能是影響研究人員主動上報的制約因素。

1.4 統(tǒng)計分析

本研究數(shù)據(jù)采用SAS 9.2分析，計量資料采用(均數(shù)±標準差)表示，計數(shù)資料用百分比描述。

2 結(jié)果

本研究問卷調(diào)查納入11個專業(yè)科室的參研人員，發(fā)放95份問卷，91例均完成受訪問卷信息。91人中，主要研究者8人(8.79%)，研究者49人(53.85%)，研究護士34人(37.36%)。

2.1 研究人員的總體態(tài)度

量表總分的頻數(shù)分布呈偏態(tài)分布，可能與樣本量不夠大等原因有關。量表總分的平均分為60.18，低于中立態(tài)度區(qū)間的最低值62.50，即研究人員群體態(tài)度傾向于消極。

2.2 五要素的分析

利益沖突報告意向：研究人員總體主動上報意向不足(條目1.1)，52%意向傾向于消極，40%意向中立，僅8%的研究人員表示主動報告經(jīng)濟利益沖突的意向。強制要求上報時，總體意向集中于中立(條目1.2、1.3)。

利益沖突報告態(tài)度：研究人員總體報告態(tài)度消極(條目2.1)，比例達70%。對報告利益沖突的意義、價值及受益態(tài)度的平均得分均低于3(條目2.2-2.4)，總體態(tài)度仍傾向消極。

知覺行為控制：對報告利益沖突的益處，研究人員總體持中性意見(條目3.1-3.3)。而對上報利益沖突可能造成的負面影響(條目3.4-3.11)，如“經(jīng)濟利益被公開、泄密、中斷、回收、審計、處分”“破壞與受試者的信任”“無法承接項目”“無法預計的影響”及“后續(xù)審查配合”等，研究人員呈現(xiàn)負性“恐慌”狀態(tài)，得分基本上都低于2，該部分體現(xiàn)研究人員實際的顧慮，是制約利益沖突報告的關鍵因素，其中“時間因素”研究人員總體持中性態(tài)度。

主觀規(guī)范：對“醫(yī)院/科室強制要求任務”(條目4.1)，研究人員態(tài)度總體偏向于積極，有利于利益沖突報告的完成。研究人員在報告中易受“群體研究人員消極態(tài)度影響”(條目4.2)，該環(huán)境因素可能是制約研究人員主動上報利益沖突的關鍵因素之一。

行為實施：條目5.2-5.4得分均低于2.5分，說明利益沖突報告范疇、報告流程和途徑，以及審查辦法和結(jié)果處理辦法不明確，仍可能制約上報利益沖突的參與實施。其中條目研究人員總體持中性態(tài)度(見表1)。

表1 研究人員報告利益沖突的意向、態(tài)度等五要素分析

續(xù)表

2.3 不同類別研究人員的上報意向性態(tài)度分析

本次調(diào)研的研究人員分為3類：主要研究者、研究者和研究護士。根據(jù)其平均量表總分，主要研究者上報利益沖突的群體態(tài)度比較中立(72.70±6.25)，而研究者和研究護士的群體態(tài)度傾向于消極(58.83±13.05、57.00±10.09)。

進一步對三者的五要素進行分析(見表2)。報告意向及態(tài)度：主要研究者得分均顯著高于其他人員。知覺行為控制因素：對報告利益沖突的益處(條目3.1-3.3)，主要研究者更加認可，態(tài)度積極，但其他人員態(tài)度總體持中性意見；而對上報利益沖突可能造成的負面影響(條目3.4-3.11)，3類人員總體態(tài)度傾向一致，偏消極，除“經(jīng)濟利益被審計”和“時間因素”兩項主要研究者(態(tài)度中立)和其他人員(態(tài)度消極)態(tài)度有所差別。主觀規(guī)范：各類人員態(tài)度無差別。行為實施： 3類人員針對各要素的態(tài)度基本一致，除“報告利益范疇”和“報告流程”外，主要研究者的要素平均得分均高于其他人員。

表2 不同類別人員報告利益沖突的意向、態(tài)度等五要素分析

續(xù)表

3 討論

臨床試驗中研究人員因?qū)?jīng)濟利益的過分追逐而違背研究道德的現(xiàn)象屢見不鮮，經(jīng)濟利益沖突帶來的消極影響逐步暴露，如果未能及時管控，將會為申辦者操縱研究人員以控制試驗結(jié)果，留下巨大隱患。利益沖突本身具有隱蔽的特點，其上報目前仍完全依靠研究人員自身的態(tài)度和行為，且機構(gòu)作為管理部門，權(quán)責有限，在利益沖突的管理中常常心有余而力不足，無法實現(xiàn)主動收集。因此機構(gòu)只能從提高研究人員主動上報率入手，尋找切入點，強化利益沖突的管理。本文通過對研究人員上報意愿及行為進行調(diào)研，以期探索關鍵的制約因素，解決利益沖突管理中的難點。

3.1 研究人員對主動上報利益沖突的態(tài)度與意向，表現(xiàn)消極

通過調(diào)研數(shù)據(jù)對上報的影響因素進行分析：

對利益沖突的危害認識不到位。研究人員仍普遍認為上報利益沖突是無意義(59%負性意見)、無價值(49%)、甚至有害的(36%)，可見研究人員對利益沖突認識還不到位，這也反映研究人員在臨床試驗中的風險意識不強，自我防護能力弱。

臨床試驗勞務報酬不到位。按照試驗合同及機構(gòu)經(jīng)費管理制度，研究人員承擔臨床試驗任務可獲得相應的勞務報酬，但實際執(zhí)行中勞務費發(fā)放流程繁瑣、不及時，無法保障研究人員的經(jīng)濟收入。

現(xiàn)行的《利益沖突管理辦法》可操作性較弱。從國家法規(guī)角度對利益沖突的監(jiān)管力度基本空白，對利益沖突行為的法律界定、監(jiān)管主體、監(jiān)管方式及法律責任等均缺失明確規(guī)定，因此機構(gòu)內(nèi)部參考法規(guī)制定的文件同樣難以指導正常工作的開展。從法規(guī)到我院制度文件，政策制度的模糊使部分研究人員上報意愿及行為均模棱兩可，最終上報事宜流于形式。

公開披露。在控制利益沖突的政策中，公開披露是一種重要措施[10]。利益沖突應被認定為試驗風險之一，列入審查范圍。申辦者、合同研究組織及研究人員均應上報可能的利益沖突問題，報告對象包括倫理委員會、利益沖突管理委員會(如有)、藥監(jiān)部門。但目前藥監(jiān)部門強制要求的缺失，導致對臨床試驗各方的上報約束力均驟降。利益沖突管理也是行業(yè)內(nèi)機構(gòu)管理普遍存在的薄弱環(huán)節(jié)甚至是管理盲點。

研究人員隱私的保護措施缺失。隱私泄露是研究人員最大的顧慮之一，機構(gòu)是臨床試驗的主管部門，但利益沖突的管理并非專長，保密及審查能力均受到研究人員質(zhì)疑，資料經(jīng)手人員、審查人員及審查流程并不公開透明，研究人員存在顧慮也是必然的。

環(huán)境態(tài)度?？剖一蜥t(yī)院對上報利益沖突的重視可促進研究人員的規(guī)范報告；研究人員群體上報態(tài)度不積極，直接影響個人的報告意愿。

人員類別。研究者和研究護士對上報利益沖突的態(tài)度更偏消極，對其識別和防范能力均比較薄弱。

3.2 干預措施

醫(yī)院層面：從醫(yī)療機構(gòu)層面明確利益沖突管理的部門和職責。機構(gòu)將與院內(nèi)科訓科、倫理委員會、紀律委員會溝通申報，組建臨床研究利益沖突委員會，對臨床研究中出現(xiàn)的利益沖突進行針對性的組織和管理。同時，組織專家反復論證及審閱，制定《臨床研究利益沖突管理辦法》，作為院內(nèi)對利益沖突審核、監(jiān)督管理及沖突應對的指導文件，嚴格規(guī)范利益沖突的定義、發(fā)生利益沖突的審查辦法、違反利益沖突的處理辦法等，保證文件具有可操作性。另外，多科室合作優(yōu)化現(xiàn)行的臨床試驗勞務報酬結(jié)算流程，保障研究人員收入水平。

機構(gòu)層面：首先，機構(gòu)修訂制度文件，將利益沖突管理列入臨床試驗管理流程的必須環(huán)節(jié)。利益沖突報告作為機構(gòu)立項及結(jié)題的必要文件，在項目全流程中強制性貫穿管理。同時優(yōu)化利益沖突報告的模板，列舉常見的經(jīng)濟利益(禮物、股票、顧問咨詢費、個人及家屬的高級管理職位、受試者尋找費等)等，供報告人員勾選。其次，機構(gòu)將全面展開《臨床研究利益沖突管理辦法》的宣教，提高研究人員對利益沖突的認識，促使研究人員自覺主動地預防、回避、上報利益沖突事件。尤其是結(jié)合典型事例，強化研究人員對利益沖突危害性的認識。藥物臨床試驗數(shù)據(jù)的失真，無法保證新藥的療效和安全性，不僅擾亂了正常的醫(yī)藥市場秩序，更嚴重威脅受試者及公眾的生命健康安全。最后，在利益沖突的管理過程中，機構(gòu)強調(diào)保密(對經(jīng)濟利益相關材料的保密管理)，專一用途(僅用于臨床試驗利益沖突審核)，處理措施公開(回避、限制、公開等)。

科室層面：專業(yè)科室應重塑良好的科研誠信及職業(yè)道德觀念氛圍。首先，圍繞不同的主題(利益沖突的危害性、常見表現(xiàn)形式、處理及防范措施等)，展開對利益沖突政策的解析培訓，使研究人員能夠正確識別臨床試驗中存在的經(jīng)濟利益，保持對利益沖突的敏感性，并積極防范其發(fā)生，從自覺角度保持臨床試驗的真實性和客觀性。其次，強化對研究人員的職業(yè)道德、業(yè)務素質(zhì)的培訓，做到始終將受試者權(quán)益擺在首位，不被制藥企業(yè)的利益誘惑所牽制，嚴格遵循GCP。

項目層面：利益沖突報告貫穿落實在項目管理全流程中，利益沖突承諾書將作為項目文件歸檔備案。如在臨床試驗立項和結(jié)題時，申辦者和研究人員必須提供利益沖突承諾書，要求充分報告有可能影響到研究的經(jīng)濟利益；在年度進展報告中，要求就利益沖突的變化情況及時更新報告。

倫理委員會層面：對利益沖突的管理也是倫理委員會的重要職責之一。因此，在藥物及醫(yī)療器械臨床試驗管理中，充分實現(xiàn)與倫理委員會的協(xié)作，依托倫理委員會全面提升對臨床試驗利益沖突的審核及處理能力。首先，就利益沖突的收集工作，機構(gòu)與倫理委員會實現(xiàn)聯(lián)動，資源共享，包括對臨床試驗中授權(quán)的每個人進行單獨的利益沖突信息采集工作，簽署“利益沖突聲明”。并進行信息交叉比對，信息不一致者列入重點二次采集對象，由較高年資的倫理秘書或機構(gòu)秘書執(zhí)行。利益沖突的收集時間點分為試驗前、年度進展及試驗結(jié)束，機構(gòu)與倫理委員會對利益沖突聲明實現(xiàn)共享互認，在收到利益沖突報告時，機構(gòu)將與倫理委員會組成信息采集小組，共同完成對利益沖突的采集與核實工作。如倫理委員會項目初審時要求申辦者調(diào)查可能存在的經(jīng)濟利益，并提交簽章的利益沖突聲明，并承諾試驗經(jīng)費一律明示入賬，不得私下提供給研究者酬勞及其他費用，該文件作為申辦者需提交的會審材料之一。同時，年度進展和項目結(jié)束會審時要求，對項目開展過程中的利益沖突變更情況進行匯總報告。

4 小結(jié)

計劃行為理論是很好的理論框架，基于該理論筆者找出了影響研究人員上報利益沖突的制約因素，機構(gòu)有針對性地進行干預，以期促進利益沖突管理工作的規(guī)范化進行。但本研究存在一定的局限性：納入研究的研究人員均為同一單位，外推性偏低；對社會期望的反應偏差因素，不能完全排除。

目前，利益沖突管理仍是醫(yī)療機構(gòu)管理的短板，如何遏制利益沖突給臨床試驗帶來的不良影響，保證上市新藥的安全、有效，是所有管理機構(gòu)在管理工作中亟待解決的問題。我院機構(gòu)嘗試利用計劃行為理論應用于臨床試驗利益沖突的管理，以期推動利益沖突的防范，逐步實現(xiàn)利益沖突的規(guī)范化管理，保證臨床試驗的客觀性和真實性。本文為藥物及醫(yī)療器械臨床試驗研究人員主動報告利益沖突的意向、行為預測及干預措施提供了一定的參考依據(jù)。