馮貽東 馮漢林

高血壓是多種心血管事件的主要誘發(fā)因素之一,血壓水平與心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展存在密切的因果關系。血壓升高與腦卒中、冠心病、心力衰竭、心房顫動等均具有高度相關性,因此,有效的控制血壓是預防和減少心血管死亡率的重要干預手段。結(jié)合我國以往進行的4 次大型高血壓發(fā)病率流行病學調(diào)查及最新的2012～2015 年流行病學調(diào)查,統(tǒng)計結(jié)果提示,高血壓的發(fā)病率持續(xù)大幅度走高。見圖1。從建國后約為5%發(fā)展到2015 年18 歲及以上居民高血壓患病粗率為27.9%(標化率23.2%),患病人數(shù)比例增加了4～5 倍,且隨著我國建國后人口基數(shù)的增加,我國高血壓患者的規(guī)模驚人。并且,根據(jù)最新的統(tǒng)計結(jié)果顯示,高血壓發(fā)病對性別不敏感,并且年輕化趨勢增強。國際高血壓標準的更新有可能進一步增加高血壓患者的人數(shù)；根據(jù)流行病學提示高血壓的發(fā)病原因,隨著社會的發(fā)展、生活標準的提高、工作節(jié)奏的加快、生活與競爭壓力的增加、生活行為方式與習慣的改變,可以推測高血壓發(fā)病率應該會在相當長的時期內(nèi)保持強勁的增長趨勢。高血壓的主要危害來源于與其他心血管疾病合并導致的各種心血管事件與相關臟器功能的損害,高血壓最終治療目的是降低心血管事件的發(fā)生率。因此高血壓的治療根據(jù)綜合風險評估后一般采用非藥物與藥物并舉的方式進行。由于高血壓基礎研究長期進入瓶頸,因此針對于高血壓的治療最直接并且最有效的方式為通過各種手段綜合降低血壓。從現(xiàn)代針對抗高血壓藥物的研發(fā)與進展觀察,世界各國對于抗高血壓藥物的研發(fā)主要集中于直接降壓藥物的研究。

1 抗高血壓藥物研發(fā)數(shù)量趨勢

現(xiàn)代抗高血壓藥物研發(fā)從20 世紀中葉開始起步,并隨著現(xiàn)代生理學與藥學的進展,開始進入到高速發(fā)展時期,但進入21 世紀后,傳統(tǒng)抗高血壓藥物的發(fā)展大幅放緩。

1.1 已上市藥物 目前,已經(jīng)在全球上市的抗高血壓藥物數(shù)量眾多,以傳統(tǒng)抗高血壓作用機制為主。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)代表了新藥研發(fā)的國際標準與水平,通過梳理FDA 歷年批準的抗高血壓藥物可以看出,常規(guī)抗高血壓藥物的研發(fā)高峰期處于20 世紀80～90 年代,在20 年間共批準了40 個抗高血壓藥物,而在80 年代以前,由于基礎醫(yī)學研究對高血壓尚處于積累階段,是抗高血壓藥物研發(fā)的蓄力期；但在90 年代后,21 世紀常規(guī)抗高血壓藥物逐漸淡出新藥研究熱點領域(見圖2,表1)。

針對于抗高血壓藥物的臨床使用與指南中使用的藥物也多偏重于80～90 年代批準的藥物。抗高血壓藥物研究的放緩,可能與高血壓基礎醫(yī)學研究進展緩慢、新藥開發(fā)成本增加、臨床獲益與市場比例降低等相關。

圖1 我國高血壓發(fā)病率

圖2 FDA 歷年批準抗高血壓藥物數(shù)量

表1 FDA 歷年批準抗高血壓藥物匯總

續(xù)表1

1.2 在研藥物

1.2.1 Ⅲ期臨床試驗藥物 目前在研的直接用于降低血壓的藥物數(shù)量較少,處于Ⅲ期臨床試驗的藥物較少；其中sparsentan 是口服的雙向ACEI 并具有高選擇性的Eta 受體阻滯作用,與厄貝沙坦相比,本品能顯著降低蛋白尿程度［1］。TRC-150094 是沉默信息調(diào)節(jié)因子2 同源體1(SIRT1)激動劑,主要與代謝性疾病相關,不是主要用于高血壓但有可能用于高血壓的綜合治療［2］。L-瓜氨酸據(jù)報道對于高血壓的治療具有一定的輔助作用［3］；另有CRTA-04［4］、YHP-1701［5,6］處于臨床研究中。

1.2.2 Ⅱ期臨床試驗藥物 處于Ⅱ期臨床研究的藥物數(shù)量較多：Firibastat(前稱QGC001)是一種(first-in-class)的高血壓藥,減緩血管緊張素Ⅲ的產(chǎn)生,是由Quantum Genomics 公司選擇的首個BAPAI 候選藥物,該藥是一種前體藥物,在大腦中遞送EC33 產(chǎn)物,后者是一種選擇性和特異性的氨肽酶A 抑制劑,從而防止腦內(nèi)血管緊張素Ⅲ的產(chǎn)生,通過抑制Aminopeptidase 發(fā)揮中樞降壓作用,且不會影響外周血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活性［7］。PL-3994 是一種心鈉素激動劑,能與ACEI 產(chǎn)生協(xié)同作用發(fā)揮降血壓效果,有望臨床中與降壓標準療法聯(lián)合使用［8］。Praliciguat(IW-1973)是一種口服、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)刺激劑,用于糖尿病腎病和左室收縮功能尚存的心力衰竭(HFpEF)的潛在治療,可改善血管和代謝功能,并減少與這些疾病相關的炎癥和纖維化,雖有降血壓作用,但主要用于其他心血管疾病的治療［9］。LHW-090是膜金屬內(nèi)肽酶抑制劑,臨床試驗表現(xiàn)出明顯的降壓作用,并且與安慰劑組比較沒有明顯的不良反應［10］。Rostafuroxin 是一種鈉鉀離子通道轉(zhuǎn)換酶抑制劑,同時能影響Src 信號通路,在降低血壓的同時兼具對心腦腎的保護作用［11］。Vasomera研究代號PB-1046 具有較好的生物活性,臨床試驗中僅需皮下注射1 次/周即可發(fā)揮較好的臨床效果［12］。此外,處于Ⅱ期臨床試驗中的藥物還有SPH-3127［13］、HCP-1803［14］、KKM-1011［15］等。

1.2.3 Ⅰ期臨床試驗藥物 目前部分處于I 期臨床研究的抗高血壓藥物多處于報道階段,部分藥物作用機制尚未公布。CIN-107(RO 6836191)是高度選擇性的醛固酮合成酶抑制劑,能在升高血清醛固酮水平的同時增加尿清除率,且不會影響體內(nèi)皮質(zhì)醇水平［16］。ALN-AGT 是一種長效的抑制血管緊張素抑制作用的RNAi,采用ESC-GalNAc 綴合技術,并且試驗表明該藥物不會透過胎盤屏障,有應用于妊娠高血壓的潛力［17］。其他處于Ⅰ期中的抗高血壓藥物還有L-鈣通道抑制劑(tylerdipine)［18］、鉀通道拮抗劑(SHR-0532)［19］、AD-2012［20］、AD-2071［21］、AD-2072［21］、CKD-386［22］、LY-3322207［23］等。

1.3 固定劑量復方抗藥血壓藥物的開發(fā) 不同機制的抗高血壓藥物單獨使用在理論上具有顯著的降血壓潛力,但是經(jīng)過長期的臨床觀察,使用單一的抗高血壓藥物僅能在部分高血壓患者中達到預期治療效果。僅約1/3 的患者可以使用單一抗高血壓藥物達到治療預期；1/3 的患者需要使用兩種抗高血壓藥物達到降壓效果；1/3 的患者需要采用＞2 種抗高血壓藥物才能達到預期的降壓作用［24］。

一項包括了42 個臨床試驗,涉及11000 例患者的薈萃分析研究表明,與單一藥物相比,≥2 種抗高血壓藥物聯(lián)合使用的降血壓效果顯著高于單一抗高血壓藥物［25］。

通過幾十年的數(shù)據(jù)積累,臨床表明高血壓患者的發(fā)病原因復雜多樣,個人對于藥物的反應性不一,雖然高血壓患者群體逐年增加,但是研究發(fā)現(xiàn)使用單一抗高血壓藥物的效果往往與臨床預期相去甚遠。因此,目前抗高血壓藥物在新型藥物研發(fā)進展緩慢的背景下,開始對抗高血壓藥物的聯(lián)合應用進行開發(fā),以二次挖掘已有抗高血壓藥物的臨床治療潛力,并且聯(lián)合使用抗高血壓藥物能從多方面使患者受益。

針對抗高血壓藥物的聯(lián)合應用研究從20 世紀60 年代開始,代表性聯(lián)合方法為甲基多巴+噻嗪類利尿藥和利血平-肼屈嗪-氫氯噻嗪；70 年代代表性聯(lián)合方法為噻嗪類分別與鉀通道利尿劑或螺內(nèi)酯、噻嗪類分別與β 受體阻斷劑或可樂定聯(lián)合使用；80 年代的代表性聯(lián)合方式為ACEI 與噻嗪類利尿藥聯(lián)合使用；90 年代代表性方法為低劑量β 受體阻斷劑與噻嗪類利尿藥、ACEI 與鈣通道拮抗劑聯(lián)合使用等［26］。

目前,已經(jīng)有近60 種聯(lián)合使用藥物獲得批準,并應用于臨床。某些活性成分在聯(lián)合使用后,既能保證優(yōu)良的降壓效果并能降低單種藥物的劑量,從而降低單一藥物的不良反應風險,并且獲得綜合的降壓效果,臨床獲益率優(yōu)于單一用藥。

2 抗高血壓藥物開發(fā)靶點進展

雖然目前抗高血壓藥物研究進入放緩階段,但是由于目前已有的高血壓治療方式仍存在大量的臨床需求,針對高血壓的治療靶點依然屬于研究的重點領域。

鈣池操縱性鈣通道(store-operated calcium channels,SOCC)是近年來發(fā)現(xiàn)對心血管系統(tǒng)具有重要影響的生物治療靶點,由于Ca2+濃度增加能導致血壓升高,因此CCB 可以有效治療高血壓。目前已上市的CCB 主要作用于電壓操縱性 Ca2+通道(VOCC),但由于心臟具有同樣的作用位點,因此VOCC阻滯劑也會進一步影響心臟功能；但目前研究發(fā)現(xiàn)SOCC 在降血壓的同時對于心臟的影響較小,因此SOCC 是一類具有較好的臨床獲益潛力的高血壓治療靶點［27］。

近年來腦啡肽酶(neprilysin,NEP)受到廣泛關注,腦啡肽酶是一種內(nèi)肽酶,可以降解多種具有血管舒張作用的內(nèi)源肽類,從此引起血管收縮。腦啡肽酶抑制劑能有效抑制腦啡肽酶的活性,發(fā)揮抗高血壓作用。腦啡肽酶抑制劑(NEPI) 單獨使用治療高血壓不及標準化藥物,但與其他相關藥物聯(lián)合使用治療高血壓有望發(fā)揮更好的治療效果［28］。

嘌呤P2X3 受體(purinergic P2X3 receptor)位于頸動脈體中,研究發(fā)現(xiàn)在高血壓狀態(tài)下該受體數(shù)量顯著上調(diào)。嘌呤P2X3 受體是ATP 配體離子通道,能調(diào)控傳入神經(jīng)的信號強度,研究人員發(fā)現(xiàn)使用P2X3 受體抑制劑能產(chǎn)生顯著的降血壓作用［29］,研究表明該靶點有可能成為下一個重要的高血壓治療靶點。WNK 激酶是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,WNK1 能通過調(diào)節(jié)血管張力從而發(fā)揮對血壓的調(diào)整作用；原發(fā)性高血壓患者外周血WNK1/SPAK 表達水平明顯升高,WNK1/SPAK近年來逐漸成為潛在的高血壓治療靶點［30］。小膠質(zhì)細胞的活化與神經(jīng)性高血壓的發(fā)病具有顯著的相關性,尤其在頑固性高血壓中起著重要作用［31］。內(nèi)皮素1 是至今發(fā)現(xiàn)縮血管作用最強的血管活性物質(zhì),其能有效維持血管的張力。針對內(nèi)皮素受體,目前已有多個內(nèi)皮素受體拮抗劑藥物進入到不同的臨床試驗階段并已有藥物上市,已經(jīng)成為一類新的高血壓治療藥物靶點［32］。Apelin 是一種多肽,是廣泛存在于各器官APJ 受體的配體。近年來,針對于Apelin 的研究主要集中于心血管領域。Apelin 能刺激NO 的生成導致血管舒張,降低血壓［33］。此外,PPARδ［34］、mTORC2［35］、炎癥小體Nlrp3［36］、microRNA-126［37］、腎素原受體(proreninre-ceptor,PRR)［38］、Mevalonate 通路［39］、Uromodulin［40］等均發(fā)現(xiàn)與高血壓的發(fā)生或引起的損傷［36］具有密切的相關性,未來有可能成為治療高血壓的新的作用靶點。

3 討論

目前治療高血壓的藥物已成為上市藥物領域中的重要構(gòu)成部分,并且伴隨我國生活方式與節(jié)奏的改變,高血壓發(fā)病率居高不下,因此抗高血壓藥物的市場未來增長勢頭強勁。但是,經(jīng)過幾十年的研究與發(fā)展,臨床使用表明高血壓一旦開始藥物介入階段,則進入到長期的治療過程。雖然大部分的單獨用藥可以發(fā)揮有效的降壓作用,但是抗高血壓藥物的耐藥性及頑固性高血壓的治療仍是抗高血壓治療的重點。目前針對抗高血壓藥物治療瓶頸的解決方式主要分為尋找新靶點藥物和固定劑量聯(lián)合用藥,但仍有巨大的臨床缺口需要更加深入的基礎研究以給抗高血壓藥物的研發(fā)提供新的靶點。

隨著法律法規(guī)的系統(tǒng)完善、長期用藥開發(fā)的成本激增和醫(yī)學基礎研究的進展緩慢,高血壓新藥的研發(fā)難度進一步增加。針對于目前高血壓治療現(xiàn)狀而言,臨床反應良好的患者已經(jīng)具有較好的藥物解決方案,未來針對于抗高血壓藥物的研發(fā)將主要集中于高血壓耐藥人群及頑固性高血壓人群等細分領域。