陳慧霞，于慧，王占黎(.包頭醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古包頭04060；.包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，內(nèi)蒙古包頭04030)

高血壓是一種嚴(yán)重影響人類健康的心血管疾病，也是心腦血管疾病最主要的危險(xiǎn)因素，以及全球疾病負(fù)擔(dān)的三大主要危險(xiǎn)因素之一[1]。當(dāng)前，我國高血壓患病人數(shù)達(dá)2.7億，對(duì)家庭和社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)[2]。高血壓的危險(xiǎn)因素包括遺傳因素、年齡、不良生活習(xí)慣等多方面[3]。人體腸道有大量的微生物，包括細(xì)菌、真菌、古細(xì)菌、病毒、原蟲等，被稱為腸道微生物群，其中數(shù)量最多的是細(xì)菌群[4]。近年來，腸道菌群與宿主的關(guān)系得到人們的廣泛關(guān)注。研究表明，高血壓與腸道菌群失調(diào)有關(guān)[5]。本文針對(duì)腸道菌群與高血壓的關(guān)系及其檢測方法，綜述其研究進(jìn)展。

1 高血壓與腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化

1.1健康人群的腸道菌群結(jié)構(gòu) 人體腸道內(nèi)存活的細(xì)菌數(shù)量大約有100兆個(gè)。這些數(shù)目龐大的細(xì)菌大致可以分為3類：有益菌、有害菌和中性菌。正常情況下，菌群、宿主與環(huán)境之間處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。當(dāng)腸道菌群平衡被打破時(shí)，將對(duì)宿主的健康產(chǎn)生危害。人體腸道內(nèi)絕大部分細(xì)菌隸屬于以下菌門：厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、疣微菌門、梭桿菌門等[6]。

1.2高血壓與腸道菌群結(jié)構(gòu)的關(guān)系 普遍認(rèn)為，厚壁菌門(Firmicutes)與擬桿菌門(Bacteroidetes)比率(F/B)增加，提示腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)[7]。高血壓與腸道菌群結(jié)構(gòu)息息相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓人群腸道細(xì)菌豐度降低，F(xiàn)/B比率增加[7-8]。近年來，不論在動(dòng)物模型還是人群中均表明在高血壓發(fā)病時(shí)腸道菌群發(fā)生變化。

基于高血壓動(dòng)物模型，Durgan等[9]用16S rRNA基因測序方法檢測表明，阻塞性睡眠呼吸暫停誘導(dǎo)的高血壓大鼠腸道中產(chǎn)短鏈脂肪酸(丁酸)的細(xì)菌含量減少，提示腸道菌群失調(diào)是阻塞性睡眠呼吸暫停誘導(dǎo)的高血壓發(fā)展的重要原因。與健康大鼠相比，慢性腎病高血壓大鼠厚壁菌門和乳酸菌屬的豐度較低，腸道微生物多樣性較低[10]。在自發(fā)性高血壓大鼠腸道中，鏈球菌屬增加，而雙歧桿菌屬減少[7]。研究發(fā)現(xiàn)，梭菌屬中克里斯滕森菌科、真桿菌科與血壓呈正相關(guān)[11]。本研究團(tuán)隊(duì)圍繞腎性高血壓大鼠腸道菌群進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，條件致病菌大腸埃希菌在腎性高血壓大鼠腸道中相對(duì)豐度高于假手術(shù)組，而糞球菌屬、羅氏菌屬、布勞特氏菌屬、梭菌屬、擬桿菌屬等短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌在腎性高血壓大鼠腸道中相對(duì)豐度低于假手術(shù)組[12]。這些觀察結(jié)果表明，高血壓與腸道菌群失調(diào)有關(guān)。

Yang等[5]利用16S sRNA基因測序方法對(duì)99例高血壓患者和41例健康對(duì)照者的腸道菌群研究顯示，與健康對(duì)照組相比，高血壓患者腸道中普氏菌屬和克雷伯菌屬含量增加，而雙歧桿菌屬和羅斯氏菌屬等益生菌含量減少。Yan等[8]通過宏基因測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，高血壓患者腸道中沙門氏菌屬、克雷伯菌屬含量增加，而放線菌含量減少。此外，對(duì)早期妊娠婦女的一項(xiàng)研究表明，產(chǎn)短鏈脂肪酸(丁酸)的腸道細(xì)菌與收縮壓呈負(fù)相關(guān)[13]。某團(tuán)隊(duì)采用逆轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈反應(yīng)(RT-qPCR)檢測腸道菌群發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，高血壓患者腸道雙歧桿菌和擬桿菌數(shù)量減少，直腸真桿菌數(shù)量增加[14]。這些研究均表明腸道菌群與動(dòng)物和人類高血壓相關(guān)。

2 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物參與調(diào)節(jié)血壓的分子機(jī)制

2.1短鏈脂肪酸對(duì)高血壓的調(diào)節(jié) 腸道細(xì)菌可以代謝短鏈脂肪酸(SCFAs)、三甲胺(TMAO)甾醇、膽汁酸、類固醇激素、膳食蛋白質(zhì)、纖維。研究證實(shí)，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過多種途徑參與血壓調(diào)節(jié)。SCFAs是腸道菌群的重要代謝產(chǎn)物，可以被宿主利用[11]。這些代謝產(chǎn)物可通過嗅覺受體(Olfr78)和G蛋白偶聯(lián)受體41(Gpr41)發(fā)揮血壓調(diào)節(jié)作用[15]。在頸動(dòng)脈體細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了Olfr78，可能與SCFAs水平的血液監(jiān)測和化學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)腎小球信號(hào)的控制有關(guān)，在另一條路徑與血壓調(diào)節(jié)相互作用[16]。SCFAs改善腎臟功能障礙通過減少局部和系統(tǒng)炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡引起的損傷[17]。因此，SCFAs的減少可能會(huì)對(duì)高血壓的發(fā)展產(chǎn)生影響。此外，通過16S rRNA基因測序和氣相色譜/質(zhì)譜技術(shù)來評(píng)估腸道菌群結(jié)構(gòu)，結(jié)果表明SCFAs濃度與腸道菌群多樣性呈負(fù)相關(guān)，且SCFAs濃度與腸道通透性、肥胖和高血壓相關(guān)[18]。由高鹽飲食導(dǎo)致的高血壓模型中，高血壓大鼠糞便標(biāo)本中的SCFAs含量高于對(duì)照組[11]，這可能表明SCFAs參與血壓的調(diào)節(jié)。在達(dá)爾鹽敏感性大鼠模型中，通過CRISPR/CAS9基因消融，GPR1缺失減弱腸道的失調(diào)，增加醋酸鹽血清水平，降低遞增的血壓水平[19]。

2.2三甲胺N-氧化物(TMAO)對(duì)高血壓的調(diào)節(jié) 腸道微生物代謝物TMAO日益被視為心血管事件和死亡率的新危險(xiǎn)因素。一研究[20]合并分析比較高、低循環(huán)TMAO濃度參與者的高血壓患病率，結(jié)果表明高循環(huán)TMAO濃度與較高的高血壓患病率有關(guān)，且TMAO濃度高者患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加了12%。此外，高血壓大鼠結(jié)腸對(duì)細(xì)菌代謝產(chǎn)物(如：三甲胺)的滲透性增強(qiáng)[21]。說明腸道菌群代謝物氧化三甲胺的血漿水平升高可能具有促進(jìn)高血壓發(fā)生與發(fā)展的作用。

2.3免疫炎癥和腸道通透性對(duì)血壓的調(diào)節(jié) 腸道通透性的改變可能會(huì)引起人類多種疾病，例如炎癥性腸病、肥胖等。血壓調(diào)節(jié)也與腸上皮屏障通透性和炎癥狀態(tài)有關(guān)[7]。在正常情況下，腸道細(xì)菌和宿主之間的平衡，通過保持平衡的先天免疫炎癥和腸道屏障的完整性[22]。高血壓與增強(qiáng)的神經(jīng)和周圍炎癥以及增強(qiáng)的交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)有關(guān)；然而，也存在腸道發(fā)育不良、腸壁病理學(xué)增加和通透性增加，這表明高血壓存在功能失調(diào)的腦-腸溝通[23]。研究還發(fā)現(xiàn)，Zonulin是一種腸道上皮緊密連接蛋白調(diào)節(jié)因子，能夠快速、可逆地調(diào)節(jié)腸道緊密連接，改變腸道通透性。Kim等[24]研究表明，高血壓患者Zonulin含量升高，進(jìn)一步支持高血壓患者的腸道屏障功能障礙。腸道細(xì)菌還可通過Zonulin途徑調(diào)節(jié)緊密連接蛋白表達(dá)，最終影響腸道屏障功能。

3 腸道菌群檢測技術(shù)在防治高血壓中的應(yīng)用

對(duì)于研究高血壓與腸道菌群的相關(guān)性，高效而準(zhǔn)確的檢測技術(shù)必不可少，隨著分子檢測技術(shù)的發(fā)展，新型的檢測技術(shù)被人們廣泛應(yīng)用。具體方法見表1。

表1 分子生物學(xué)檢測技術(shù)及其應(yīng)用

4 腸道菌群在高血壓治療中的潛在用途

4.1補(bǔ)充益生菌對(duì)高血壓的作用 益生菌的使用是治療高血壓的有效策略。適當(dāng)補(bǔ)充益生菌能夠干擾腸道菌群的功能和組成，從而激活免疫系統(tǒng)并控制炎癥[28]。研究證實(shí)，瑞士乳桿菌H9發(fā)酵乳對(duì)原發(fā)性高血壓大鼠的血壓具有改善作用。在灌胃6～12 h后，高血壓大鼠的收縮壓和舒張壓降低，降幅為15～18 mmHg[29]。益生菌還可通過改善血脂水平、調(diào)節(jié)結(jié)合膽汁酸的早期解離和控制體質(zhì)指數(shù)等血壓調(diào)節(jié)[30]。一些研究表明，某些益生菌可降低血漿醋酸含量和腎組織中olfr78的表達(dá)，預(yù)防心力衰竭誘導(dǎo)的高血壓[31]。

4.2通過膳食干預(yù)對(duì)高血壓產(chǎn)生的作用 通過飲食干預(yù)來調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)可能是一種創(chuàng)新的高血壓營養(yǎng)治療策略。Marques等[32]用高纖維飲食或添加乙酸鹽的飲食對(duì)小鼠進(jìn)行治療，導(dǎo)致腸道微生物的改變和SCFAs水平的升高，這對(duì)高血壓和心力衰竭具有保護(hù)作用。一項(xiàng)研究[10]表明，給予檸檬酸鐵可增加慢性腎病大鼠腸道菌群的多樣性且有效改善血壓。此外，陳年大蒜提取物改善了腸道微生物群，在補(bǔ)充3個(gè)月后，微生物豐富度和多樣性增加，乳酸桿菌和梭狀芽孢桿菌增加，還發(fā)現(xiàn)陳年大蒜提取物能有效降低血壓[33]。這些結(jié)果表明，膳食干預(yù)可能通過改善腸道菌群的多樣性和豐度從而降低血壓。

4.3使用抗生素改變腸道菌群進(jìn)而對(duì)高血壓產(chǎn)生作用 值得關(guān)注的是，抗生素亦可治療高血壓。研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓大鼠口服米諾環(huán)素后，腸道微生物多樣性增加[6]。國內(nèi)一研究通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用窄譜抗生素能有效地保護(hù)老年高血壓患者正常腸道菌群[34]。此外，一項(xiàng)研究[23]提供了集中的證據(jù)，通過CMT-3抑制下丘腦室旁核的神經(jīng)炎癥，可以直接影響腸道微生物群及其病理學(xué)，從而降低高血壓。腸道不能吸收新霉素和萬古霉素的任何一種進(jìn)入循環(huán)，這些抗生素會(huì)暫時(shí)破壞大多數(shù)腸道細(xì)菌，阻止類固醇代謝和通過腸肝循環(huán)重新吸收這些代謝產(chǎn)物[35]。有研究證實(shí)，在患有高血壓的老年自發(fā)性高血壓大鼠中，米諾環(huán)素和萬古霉素可使收縮壓平均降低35 mmHg[36]。這證實(shí)了抗生素改變細(xì)菌的數(shù)量和種類直接或間接緩解高血壓的進(jìn)程。

5 展望

腸道微生態(tài)系統(tǒng)是人體最大和最復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)。越來越多的研究證實(shí)，腸道菌群在宿主高血壓發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，其作用機(jī)制也正逐漸被揭示。但目前仍存在許多科學(xué)問題需要深入研究和探索。腸道菌群與宿主如何相互作用？腸道菌群調(diào)節(jié)宿主血壓的確切分子機(jī)制是什么？益生菌、抗生素和糞便移植等基于腸道菌群的高血壓治療策略的有效性及其機(jī)制仍需進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。因此，腸道菌群與高血壓的研究仍然有巨大的發(fā)展空間。