俞桂松 曾森炎 董玉鵬 季衛(wèi)鋒 馬鎮(zhèn)川

1.浙江中醫(yī)藥大學，浙江 杭州 310053 2.浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州 310006

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)為臨床中最為常見的骨骼疾病，它是一種以骨量低及骨組織微結構損壞，從而增加骨脆性，繼而易發(fā)骨折為特點的全身性骨疾病[1-2]。隨著人口老齡化日益加重，骨質(zhì)疏松癥已成為我國重要的公共健康問題[3]。金天格的主要成分是人工虎骨，其使用非保護動物特定部位的骨骼，用天然的虎骨指紋圖譜做標準，研發(fā)出的新一代虎骨替用品。近年來多項研究顯示人工虎骨既能增加血鈣值，增強骨密度，又可提高骨的強度和韌性，并能減少骨吸收[4-5]，這些作用表明人工虎骨與天然虎骨功用一致，具有抗骨質(zhì)疏松的作用。人工虎骨抗骨松的機制可能與其組成相關，人工虎骨含鈣量豐富，有補鈣作用，并且人工虎骨中有多種有機成分如膠原、各種骨生長因子、骨形態(tài)蛋白、多糖類等，這些成分都能促進骨的形成，增加骨的密度及強度，從而抑制骨吸收[5]。為評價金天格膠囊治療OP的臨床療效及安全性，本文收集了近年來國內(nèi)外期刊收錄的相關文獻進行Meta分析，現(xiàn)總結如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

患有骨質(zhì)疏松癥的患者，參考 WHO與中國骨質(zhì)疏松癥診斷標準[6]。排除其他骨代謝疾病，半年內(nèi)服用過影響骨代謝的藥物，其他系統(tǒng)重大疾病患者。

1.2 干預措施

試驗組：金天格膠囊(劑量、用法、療程不限)，金天格膠囊(劑量、用法、療程不限)+常規(guī)治療；對照組：常規(guī)治療或安慰劑。

1.3 評價指標

主要指標：有效率(臨床癥狀指標)。次要指標：骨密度值(bone mineral density，BMD)，不良反應。所有的臨床試驗至少選擇以上評價指標中的1項。

1.4 納入標準

隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，無論有無采用盲法，語種不限。

1.5 排除標準

研究數(shù)據(jù)缺乏，研究對象、干預措施、結局指標不符合上述要求，研究類型為非隨機對照實驗、動物實驗、重復出現(xiàn)的論文、綜述、評論、個案報道或無法提取獲得的文獻數(shù)據(jù)。

1.6 文獻檢索

全面檢索以下英文電子資料數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為建庫至2018年9月，Cochrane圖書館、Embase、Springer Link、PubMed。MESH主題詞和關鍵詞包括Osteoporosis、Musculoskeletal Diseases、Bone Diseases、Bone Density、Jintiange Capsules，artificial tiger powder，采用布爾邏輯(AND、OR、NOT)進行組合。

全面檢索以下中文電子資料數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為建庫至2018年9月，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫，中文搜索詞包括骨質(zhì)疏松、肌骨骼疾病、骨疾病、骨密度、金天格膠囊及人工虎骨，采用布爾邏輯(與、或、非)進行組合。

檢索學術期刊，檢索時間為建庫至2018年9月，包括中國骨質(zhì)疏松雜志、中國醫(yī)學創(chuàng)新、現(xiàn)代藥物與臨床、中藥材、黔南民族醫(yī)學報、中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志、今日藥學、中國現(xiàn)代醫(yī)生、黑龍江醫(yī)藥科學、實用醫(yī)技雜志、中外醫(yī)學研究。

1.7 文獻評價及數(shù)據(jù)提取

采用NoteExpress標準版軟件合并檢索結果，篩除重復檢索的結果，剩余120文獻由2位評價者獨立、盲法進行篩選，按照納入和排除標準篩選文獻，先閱讀文獻的標題和摘要，如果符合納入標準，則進一步閱讀全文，采用Cochrane風險偏倚評估工具和Jadad量表[7]進行評估，如果遇到分歧，則征求第三人協(xié)助判斷；如缺乏資料、信息，則盡量通過電話或者郵件等方式聯(lián)系作者予以補充。

1.8 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.3軟件進行統(tǒng)計分析。采用比值比(odds ratio，OR)與95%CI可信區(qū)間作為二分類變量的療效統(tǒng)計量；采用均數(shù)差與95%CI作為連續(xù)性變量的療效統(tǒng)計量。異質(zhì)性檢驗采用 Homogeneity test(Q檢驗)，若各研究間異質(zhì)性較低時(P>0.10，I2<50%)，將采用固定效應模型做Meta分析；相反，各研究間若異質(zhì)性較大時(P<0.10，I2>50%)，則考慮用隨機效應模型。若數(shù)據(jù)無法合并則進行定性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選

表1 納入文獻的一般情況Table 1 General conditions for inclusion in the literatures

初步檢索出161篇文獻，然后通過閱讀標題和摘要進一步篩選出120篇文獻，經(jīng)過進一步仔細閱讀全文后最終納入符合要求的15個隨機對照實驗[8-22]，共1 957例患者，文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 The flow diagram of the literatures

2.2 納入文獻的一般情況

納入文獻的一般情況及質(zhì)量評價結果見表1、表2。

2.3 研究風險偏倚評價

納入的15篇文獻中均報告進行隨機分組，但僅有3篇RCT采用隨機數(shù)字表的方法[9,15,17]，1篇RCT采用計算機隨機分組法[12]。是否實施隨機分配的隱藏，對受試者、研究者、病例脫落、結局評價者是否實施盲法均不清楚。1篇文獻報道了安全性評價[14]，其余文獻均未提及。由于無法獲得原始研究方案，故無法判斷是否存在選擇性報告偏倚。綜上，根據(jù)Cochrane手冊“隨機對照試驗偏倚風險的評估工具(Version5.1.0)”對納入研究作方法學質(zhì)量評價，納入的15篇RCT文獻均為低質(zhì)量的研究，見圖2。

2.4 Meta分析

2.4.1臨床癥狀改善有效率：納入的所有文獻均進行了兩組間臨床癥狀改善有效率的比較，各研究結果之間存在同質(zhì)性(I2=0%，P=0.88)。治療組的有效率相比對照組較高[Z=9.64，P<0.01；OR=4.61，95%CI(3.38，6.30)]，漏斗圖表明試驗研究散布在豎線的兩邊，分布比較均勻，未有發(fā)表偏倚。見圖3。

2.4.2骨密度值：3篇文獻對比觀察金天格膠囊單用與常規(guī)治療的療效[9,18-19]。各研究結果之間異質(zhì)性較高(I2=97%，P<0.01)。在改善骨密度數(shù)值方面，金天格膠囊與鈣劑相比無顯著統(tǒng)計學差異(見圖4)。7篇文獻對比觀察金天格膠囊聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療的療效[8,12,14-15,17,20,22]?？紤]到部分研究骨密度部位未報告以及研究數(shù)據(jù)的實際情況，因此無法進行數(shù)據(jù)合并。楊茂林等[11]研究發(fā)現(xiàn)單用金天格膠囊與單純西藥(碳酸鈣+阿法骨化醇)比較，無顯著統(tǒng)計學差異，但金天格膠囊可以達到鈣劑+維生素D同樣的骨密度改善程度。2項RCT則證實金天格膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療改善骨密度有效[11,21]。其余2篇文獻觀察指標未選用骨密度值[10,13]。

表2 納入文獻的質(zhì)量評價結果Table 2 Quality evaluation results of the included literatures

圖2 納入研究的風險偏倚評價Fig.2 Risk of bias evaluation for the enrolled studies

圖3 金天格膠囊+常規(guī)治療和常規(guī)治療發(fā)生有效率對比的Meta分析Fig.3 Meta-analysis of the efficacy of Jintiange capsule + conventional treatment vs. conventional treatment

圖4 金天格膠囊+常規(guī)治療和常規(guī)治療發(fā)生骨密度對比的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of BMD in Jintiange capsule + conventional treatment vs. conventional treatment

2.4.3不良反應：納入文獻中(金天格膠囊+常規(guī)治療vs常規(guī)治療干預措施)有7篇報道了不良反應[8,9,12-14,16,22]，1篇文獻報道所有病例服藥后均未產(chǎn)生明顯的不良反應[12]。6篇文獻報道發(fā)現(xiàn)了不良反應，研究間低異質(zhì)性(I2=7%)，故采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并。Meta分析顯示金天格膠囊聯(lián)合常規(guī)治療與單純常規(guī)治療發(fā)生不良反應比較無顯著統(tǒng)計學差異[OR=0.96，95%CI(0.57，1.60)，P=0.87]，見圖5。

圖5 金天格膠囊+常規(guī)治療和常規(guī)治療發(fā)生不良反應對比的Meta分析Fig.5 Meta-analysis of adverse drug reaction in Jintiange capsule + conventional treatment vs. conventional treatment

3 討論

3.1 總結

骨質(zhì)疏松癥根據(jù)其病因病機在中醫(yī)學文獻中可歸類為骨痿或者骨痹[23]，《素問》有曰：骨痿即腰背不舉……四肢重而難舉?！夺t(yī)經(jīng)精義》中也曾記載：“腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者腎之合也”“精足則髓足，髓在骨內(nèi)，髓足則腎強”。金天格膠囊主要成分是人工虎骨，有強筋健骨作用，可用于腰背酸痛，下肢痿軟，步行艱難等癥。虎骨入藥歷史悠久，有祛風止痛、強筋健骨作用?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)虎骨有抗炎、止痛、提高免疫力、加速骨折愈合的功效。可用于骨關節(jié)炎、腰膝酸軟、風濕、骨質(zhì)疏松等疾病[5]。

本研究共納入隨機對照試驗文獻15篇，其中治療組單純使用金天格膠囊治療OP的研究4篇，聯(lián)合中、西藥等方法的研究有11篇。從中可知，臨床使用金天格膠囊治療骨質(zhì)疏松癥多采用聯(lián)合其他中藥湯劑或者西藥治療。本系統(tǒng)評價主要是綜合分析中成藥金天格膠囊治療OP的臨床療效、骨密度值及不良反應。系統(tǒng)評價結果表明，在臨床癥狀改善方面，所納入的15篇文獻均進行了兩組間臨床癥狀改善有效率的比較，各研究結果之間具有同質(zhì)性(I2=0%，P=0.88)。治療組的有效率高于對照組[Z=9.64，P<0.01；OR=4.61，95%CI(3.38，6.30)]，漏斗圖示試驗研究分布在豎線的兩邊，分布比較均勻，基本不存在發(fā)表偏倚。表明金天格膠囊單用或聯(lián)合常規(guī)治療能夠顯著減輕疼痛癥狀。對于骨密度值，3篇文獻對比觀察金天格膠囊單用與常規(guī)治療的療效[9,18-19]。在改善骨密度數(shù)值方面，金天格膠囊與鈣劑相比無顯著統(tǒng)計學差異。7篇文獻對比觀察金天格膠囊聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療的療效[8,12,14,15,17,20,22]。考慮到部分研究骨密度部位未報告以及研究數(shù)據(jù)的實際情況，因此無法進行數(shù)據(jù)合并。楊茂林等[11]研究發(fā)現(xiàn)單用金天格膠囊與單純西藥(碳酸鈣+阿法骨化醇)比較，無顯著統(tǒng)計學差異，但金天格膠囊可以達到鈣劑+維生素D同樣的骨密度改善程度。2項RCT則證實金天格膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療改善骨密度有效[11,21]。其余2篇文獻觀察指標未選用骨密度值[10,13]。何保玉等認為金天格膠囊用于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的治療，可以緩解腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢痿弱、步履艱難等癥狀，并能顯著增加骨密度，改善生活質(zhì)量，無明顯不良反應。藥物安全性方面，15篇文獻中未有文獻提及單用金天格膠囊后出現(xiàn)不良反應，6篇文獻報道金天格膠囊聯(lián)合常規(guī)治療后出現(xiàn)不良反應，主要表現(xiàn)為頭痛、頭暈、口干、皮疹、臉面潮紅、胃腸道反應等，癥狀均可耐受并逐漸消失，未觀察到嚴重不良反應。張軍等通過臨床660例臨床隨機對照研究得出結論，金天格膠囊治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥有效、安全，無不良反應。

3.2 研究局限與展望

總之，納入的15篇文獻總體質(zhì)量偏低，Jadad評分≤2分，主要是因為：①只有3篇文獻提到采用隨機數(shù)字表進行分組，采用計算機隨機法進行分組的文獻只有1篇，剩余文獻只提到“隨機”二字，所納入文獻都未曾說明隨機方案隱藏的方法；②所納入文獻均未提到隨訪情況、樣本量估算方法、盲法及病例脫落情況；③15篇文獻中只有1篇提及安全性評價結果。這些因素均導致本次分析結果的可信度較低。

因為骨密度作為診斷和療效評價的金標準，短期內(nèi)難以改善。藥物安全性方面，少有文獻提及單用金天格的不良不應及指標，作為中成藥的臨床安全使用提供依據(jù)，應著重關注。金天格膠囊單獨使用或聯(lián)合其他療法均能有效緩解OP患者的臨床癥狀。因為本次研究納入的研究質(zhì)量及病例數(shù)量的局限性，上述結論尚需要更多高質(zhì)量的隨機對照實驗進一步驗證。