郭仁浩 候開波 于月新 翁一鳴 潘伯臣

1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院輔助生殖中心；2. 北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院和平院區(qū)生殖醫(yī)學(xué)中心；3. 上海市同濟(jì)醫(yī)院男科

流行病調(diào)查顯示約有15%已婚夫婦存在不孕不育。 此外，50%的不孕不育夫婦中男方存在不同程度的生殖缺陷。 男性不育嚴(yán)重影響家庭生活質(zhì)量，故為男性因素引起的不育癥提供良好的治療方法非常必要。 精活速是一種復(fù)合制劑，含有蛋白鋅硒、左旋肉堿、蛹蟲草、 ?；撬?、 維生素C 等很多對精子質(zhì)量有改善的成分。 2017 年劉德風(fēng)等用藥前后對照的臨床試驗(yàn)表明[1]，精液中精子濃度、精子總活力、前向運(yùn)動(dòng)精子百分率和精子形態(tài)正常百分率， 在服用精活速治療3 個(gè)月后均有明顯的改善。 我們2018 年6 月～12 月期間進(jìn)行了多中心的精活速治療少弱精子癥的前后對照臨床研究，觀察其療效和安全性，現(xiàn)匯報(bào)如下。

資料和方法

一、入選標(biāo)準(zhǔn)

所有入組患者均為未避孕未育1 年以上， 性生活正常，排除女性因素的不孕。 按WHO 第五版精液檢查要求進(jìn)行2 次以上精液檢測診斷為少、弱精子癥：精子密度＜15×106／m L、前向運(yùn)動(dòng)精子百分率（PR）＜32%,精子總活力＜40%。 排除勃起功能障礙、逆行射精；染色體核型異常、Y 染色體AZF 微缺失者；應(yīng)用其他藥物治療不育者；未按規(guī)定用藥造成資料不全；用藥期間出現(xiàn)高熱、過敏等影響療效或安全性判斷。

二、臨床資料

2018 年6 月至12 月在全國3 家（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院、上海市同濟(jì)醫(yī)院、北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院和平院區(qū)）生殖男科門診，符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)的100 例少弱精子癥患者。 治療前明確患者為少弱精子癥，給予口服精活速（山東欣希安藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)），一天兩次，每次一袋，連續(xù)服用3 個(gè)月。 分別于治療前及治療后第1、 2、 3 個(gè)月末，禁欲3 天檢測精子濃度、前向運(yùn)動(dòng)精子百分率、精子總活力，并記錄每次患者有無明顯不良反應(yīng)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析， 計(jì)量資料以±s表示，各組用藥前后應(yīng)用配對t檢驗(yàn)。 檢驗(yàn)結(jié)果以P≤0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

治療3 個(gè)月后，100 例中77 例完成了本研究，13 例因?yàn)楦鞣N原因沒有完成3 個(gè)月中的每月末精液檢查，6例因配偶懷孕停止用藥，4 例因用藥期間出現(xiàn)高熱排除。

一、治療前后精液參數(shù)比較

服用精活速1、2、3 個(gè)月后與治療前比較， 弱精子患者精液中前向運(yùn)動(dòng)精子百分率、精子總活力均有了較明顯的改善 （P＜0.01）。 精子濃度無顯著性差異（P＞0.05）見表1。

表1 精活速治療前及治療后1 ～3 個(gè)月弱精子癥患者精子參數(shù)的變化（n=64，±s）

表1 精活速治療前及治療后1 ～3 個(gè)月弱精子癥患者精子參數(shù)的變化（n=64，±s）

與治療前相比，*：P＞0.05，#：P＜0.05，&：P＜0.01

精子質(zhì)量 治療前 治療后1 月 2 月 3 月精子濃度(×106/m L) 49.13±30.59 51.03±29.72* 54.88±35.77* 52.12±31.76*PR(%) 17.99±10.90 26.96±16.46& 28.45±16.31& 28.46±13.64&精子總活力（%） 29.48±16.46 39.92±18.27& 41.82±18.91& 42.82±15.82&

服用精活速1、2、3 個(gè)月后與治療前比較， 少弱精子癥患者精液中精子濃度隨著服藥時(shí)間延長有明顯的改善（P＜0.05），PR 及精子總活力需要連續(xù)服用3 個(gè)月才有明顯的改善（P＜0.05）見表2 。

表2 精活速治療前及治療后1 ～3 個(gè)月少弱精子癥患者精子參數(shù)的變化(n=13，±s）

表2 精活速治療前及治療后1 ～3 個(gè)月少弱精子癥患者精子參數(shù)的變化(n=13，±s）

與治療前相比，*：P＞0.05，#：P＜0.05，&：P＜0.01

精子質(zhì)量 治療前 治療后1 月 2 月 3 月精子濃度(×106/m L) 5.49±3.67 9.68±5.90# 16.85±13.65# 22.23±20.76#PR(%) 9.63±6.45 11.90±9.62* 14.23±9.38* 19.32±12.02#精子總活力（%） 23.80±11.60 29.46±13.37* 30.61±16.76* 38.01±19.64#

討 論

精子質(zhì)量下降可以為多種因素造成的結(jié)果，與工作、生活、 環(huán)境等相關(guān)。 目前已知氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧（ROS）增加，機(jī)體氧化－抗氧化系統(tǒng)的失衡，造成精子活力、形態(tài)、功能異常。 精漿中抗氧化劑有利于清除ROS，改善男性精子質(zhì)量。 Subramanian、Aitken 等研究證實(shí)活性氧增加，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物損傷，從而引起精子質(zhì)量降低[2-3]。 精活速主要成分蛋白鋅硒、左旋肉堿、葉酸等眾多抗氧化劑，有利于清除體內(nèi)ROS，改善精子功能。

硒是人體必需的一種微量元素， 與男性生殖系統(tǒng)關(guān)系密切。 硒蛋白對精子發(fā)生和成熟有重要作用[4]。 硒蛋白中的磷脂氫谷胱甘肽過氧化物酶有較強(qiáng)的抗氧化能力，能清除多種氧自由基，保護(hù)精子免受氧化應(yīng)激損傷。 目前已知在睪丸中的單位體積含量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他器官組織，作為睪丸中含量最多的含硒酶[5]，其存在于睪丸生精細(xì)胞發(fā)育的各個(gè)階段， 是精子發(fā)生過程不可缺少的成分。 硒蛋白中的蛋白P 與細(xì)胞膜有較強(qiáng)的親和力，通過釋放微量元素硒起到抗氧化的作用。 睪丸中硒蛋白P 與支持細(xì)胞結(jié)合，為精子發(fā)生提供原料硒，保證精子發(fā)生。 小鼠中將硒蛋白基因敲除，睪丸內(nèi)硒含量降低，精子鞭毛結(jié)構(gòu)異常，與缺硒飲食的小鼠產(chǎn)生的精子情況相似。 Howard 、Seyedali 等研究硒缺乏狀態(tài)下，精子數(shù)量減少，精子活力降低，當(dāng)補(bǔ)充適量蛋白硒后可以提高精子質(zhì)量[6-7]。 Shalini 等報(bào)道，小鼠缺硒可導(dǎo)致精子線粒體缺失，細(xì)胞膜破壞，引起精子活力降低，精子畸形率升高[8]。

鋅作為另外一種人體必需微量元素， 正常精液中的含量相當(dāng)于血液中的100 倍。 作為酶的輔基影響人體生殖系統(tǒng)的發(fā)育和分泌，Kasperczyk、Raigani 等[9-10]研究證明人體內(nèi)鋅缺乏鋅引起精子質(zhì)量降低， 造成男性不育。 鋅參與精子成熟和獲能過程主要通過以下兩種方式：第一，精子活動(dòng)能力的影響通過激活超氧化物歧化酶,延緩細(xì)胞膜的脂質(zhì)氧化，修復(fù)體內(nèi)受損的自由基清除機(jī)制,維持精子的穩(wěn)定性和生理通透性,提高精子活動(dòng)力；第二，精子在接觸前列腺液分泌的鋅，與細(xì)胞核染色質(zhì)的巰基結(jié)合，減緩精子DNA 損傷，有利于精卵結(jié)合。 鋅在生物體內(nèi)的吸收、利用的規(guī)律與鋅的結(jié)合形式相關(guān)，蛋白鋅＞合成的鋅＞無機(jī)鋅。 Hadwan 等[11]的研究證實(shí)弱精子癥補(bǔ)充蛋白鋅后， 精子活力和形態(tài)明顯改善。 Raigani 等[10]的研究認(rèn)為補(bǔ)鋅有利于降低少弱精子癥患者精子DNA 碎片指數(shù)。 研究證明精漿鋅含量與前向運(yùn)動(dòng)精子百分率呈正相關(guān)。國外學(xué)者報(bào)道[9,12]，補(bǔ)充蛋白鋅、硒可改善少弱精子癥患者的精子質(zhì)量。

左旋肉堿在附睪中濃度極高， 精子活力的獲得在附睪中完成。 目前已證實(shí)附睪中高濃度左旋肉堿有利于脂肪酸通過線粒體內(nèi)膜，為精子線粒體氧化供能，提高精子活力。 附睪左旋肉堿濃度不足，精子線粒體內(nèi)β氧化途徑受阻，導(dǎo)致精子的活動(dòng)力下降[13]。 梁佩燕等[14]研究證實(shí)精漿左旋肉堿含量與精子濃度、 精子總數(shù)和精子的活動(dòng)力有顯著的正相關(guān)。 Costa 等[15]的研究納入100 例弱精子癥患者，予以左旋肉堿3 g/d 補(bǔ)充治療，經(jīng)治4 個(gè)月后所有患者精子密度、 活力及形態(tài)均明顯改善。 中國左卡尼汀臨床應(yīng)用專家共識認(rèn)為左旋肉堿不僅有利于精子發(fā)生及成熟， 同時(shí)有利于調(diào)節(jié)支持細(xì)胞功能，維護(hù)精子正常生理功能。 牛玉森[16]Meta 分析發(fā)現(xiàn)左旋肉堿可以明顯提高精子濃度、 活力， 治療3～6 個(gè)月，顯著提高臨床妊娠率。

精活速在國內(nèi)治療少弱精子癥的研究報(bào)道較少。劉德風(fēng)等[1]多中心研究120 例特發(fā)性少、弱精子癥患者，一次一袋、一天兩次，連續(xù)3 月，精子濃度、活力、形態(tài)都有明顯的改善。 本次研究共納入全國3 家單位77例少弱精子癥患者入組，并在規(guī)律服藥期間于第1、2、3 個(gè)月檢查受試者精液指標(biāo)，少弱精子癥患者精液質(zhì)量均有了顯著提高， 經(jīng)過3 個(gè)月規(guī)律服藥后患者精液中精子濃度、精子總活力、前向運(yùn)動(dòng)精子百分率均獲得較明顯改善，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。但是在設(shè)計(jì)時(shí)，缺乏大樣本隨機(jī)雙盲對照，且沒有對配偶的妊娠、流產(chǎn)等情況進(jìn)行相關(guān)隨訪，有待于后續(xù)進(jìn)一步的研究證實(shí)和完善。