粉體處理方式對(duì)非諾貝特膠囊溶出度的影響

劉登(山東理工職業(yè)學(xué)院化工學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272067)

0 引言

非諾貝特是氯貝特類降血脂藥物，其中市售膠囊制劑力平之?為每日服用一粒，與餐同服，非諾貝特在血漿中沒(méi)有原型存在，吸收進(jìn)入人體后，在肝臟迅速被酯酶水解為活性代謝產(chǎn)物非諾貝特酸，通常服藥后5 小時(shí)可達(dá)最大血漿濃度，非諾貝特酸在血液中消除半衰期約為20 小時(shí)[1]。非諾貝特原料在水中幾乎不溶解，logP 值為5.24[2]，在消化道內(nèi)吸收的限速步驟為溶出步驟。本文的優(yōu)勢(shì)在于采用常規(guī)的易于商業(yè)化生產(chǎn)的工藝制備成品并與市售制劑的溶出曲線相似。

1 儀器與試藥

Y50 型氣流粉碎機(jī)(上海賽山粉體機(jī)械制造有限公司)，攪拌珠磨機(jī)(天創(chuàng)粉末)，噴霧干燥機(jī)(上海順儀科技)，LBL-1型流化床制粒包衣機(jī)(重慶市科旭制藥機(jī)械設(shè)備制造有限公司),78X-2 型片劑四用測(cè)定儀(上海黃海藥檢儀器廠)，ZRS-4型智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠)；752C 型紫外分光光度計(jì)(上海第三分析儀器廠)；粒度檢測(cè)儀(malvern mastersizer 2000)。

非諾貝特(江蘇恩華制藥有限公司)，微晶纖維素(安徽山河)，預(yù)膠化淀粉(卡樂(lè)康)交聯(lián)聚維酮(BASF)，十二烷基硫酸鈉(BASF)，硬脂酸鎂(安徽山河)力平之?(RECDIPHARM FONTAINE 批號(hào) 24813)。

2 方法

2.1 處方 規(guī)格：200mg

成分 單粒重量組成(mg) 百分組成(%)非諾貝特 200 57.3十二烷基硫酸鈉 7 2.0微晶纖維素 100 28.7預(yù)膠化淀粉 30 8.6水30 /交聯(lián)聚維酮 7 2.0硬脂酸鎂 5 1.4

2.2 原輔料預(yù)處理

a：原料經(jīng)過(guò)氣流粉碎；b：原料與十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉混合后經(jīng)過(guò)氣流粉碎；c：原料與十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉經(jīng)過(guò)攪拌珠磨后噴霧干燥。攪拌珠磨參數(shù)為采用0.1mm 的氧化鋯球，將原輔料混合物加水制成5%(w/w)的混懸液體，500 轉(zhuǎn)每分研磨90min，后進(jìn)行噴霧干燥。

2.3 膠囊制備

A：將預(yù)處理后的物料a 與輔料進(jìn)行混合，并用水為粘合劑，進(jìn)行流化床頂噴制粒。

B:將預(yù)處理后的物料b 直接用水為粘合劑，進(jìn)行流化床頂噴制粒。

C：將預(yù)處理后的物料c 直接用水為粘合劑，進(jìn)行流化床頂噴制粒。

流化床制粒參數(shù)為加漿速度2.2g/min,風(fēng)量150～200，霧化壓力10～15psi，進(jìn)風(fēng)溫度60～90℃，出風(fēng)溫度20～25℃。顆粒過(guò)24 目篩后，外加交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂總混，灌裝膠囊。

3 結(jié)果、溶出曲線

3.1 對(duì)預(yù)處理后的物料進(jìn)行粒度分析[3]，結(jié)果如表1。

表1 預(yù)處理物料的粒度分布

3.2 溶出檢測(cè)結(jié)果

溶出方法[4]采用FDA 提供的溶出方法，槳法75r/min，溶出介質(zhì)為0.025mol/L 的十二烷基硫酸鈉水溶液，1000ml，在10/20/30/40/60 min 時(shí)取樣檢測(cè)溶出度。根據(jù)溶出檢測(cè)結(jié)果繪制溶出曲線，如圖1 所示。對(duì)比膠囊B 與市售產(chǎn)品溶出曲線的相似因子[5]。

檢測(cè)和計(jì)算結(jié)果如下：

表2 溶出檢測(cè)結(jié)果

圖1 溶出曲線

4 結(jié)語(yǔ)

溶出結(jié)果表明，采用原輔料共同混合后進(jìn)行氣流粉碎的處理方式與力平之的溶出最為相似，原輔料混合后在進(jìn)行氣流粉碎對(duì)非諾貝特溶出的促進(jìn)作用明顯高于僅對(duì)原料進(jìn)行微粉化處理，原理可能為非諾貝特充分的分散到輔料中，避免因?yàn)榱綐O小的原料再次聚集而減慢溶出。采用濕法研磨的工藝制備的膠囊溶出則明顯快于力平之，推測(cè)服用同樣劑量的此工藝膠囊生物利用度高于力平之，可以考慮降低單次服藥的劑量，滿足生物利用度的同時(shí)，可降低副作用和節(jié)省成本。