系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并血栓性血小板減少性紫癜1 例分析

華 冉 鄧 芳

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（安徽合肥 230022）

兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）目前全球發(fā)病率約(0.3～0.9)/10萬，以12～16歲兒童多見[1]。SLE 累及多系統(tǒng)，可表現(xiàn)為血三系減少、溶血性貧血、血小板減少性紫癜、腎損傷、發(fā)熱、皮疹等表現(xiàn)。血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）典型表現(xiàn)為血小板減少、微血管病溶血性貧血、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱及急性腎損傷“五聯(lián)征”，TTP進(jìn)展迅速，可危及生命。SLE合并TTP較為少見，因二者部分臨床特征相似，臨床上難識(shí)別，易漏診，病死率高。本文回顧分析安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的1例SLE合并TTP患兒的臨床資料，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)。

1 臨床資料

患兒，女，13 歲，因全身浮腫、少尿1 周余入院。入院前1周余出現(xiàn)流涕，隨后顏面部浮腫，晨起加重，漸蔓延至雙下肢及全身，伴尿量明顯減少，約600 mL/d，面部出現(xiàn)紅色斑疹。入院前4天當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為腎病綜合征，予對(duì)癥治療3 天無好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)至安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院。病程中患兒有脫發(fā)、乏力、頭痛，偶感氣促、胸悶，無發(fā)熱、食欲減退，體質(zhì)量增加約5 kg，大便無異常。既往史、個(gè)人史、家族史無特殊。入院體格檢查：體溫36.7 ℃，收縮壓/舒張壓（SBP/DBP）：132/110 mmHg，體質(zhì)量47.5 kg。神清，貧血貌，全身浮腫明顯，面頰部可見對(duì)稱分布盤狀紅斑，覆蓋鼻翼；咽充血，雙肺呼吸音粗糙；心率98次/min，律齊；腹膨，腹壁水腫，肝脾觸診不滿意；四肢肌張力無異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：入院時(shí)血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）3.45×109/L，中性粒細(xì)胞（N）62.64%，紅細(xì)胞（RBC）2.97×1012/L，血紅蛋白（Hb）85 g/L，血小板（PLT）44×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞（RET）2.91%；尿常規(guī)示尿蛋白+++，RBC 214個(gè)/μL；尿蛋白/肌酐4.56，24小時(shí)尿蛋白定量5 g。血總蛋白50.1 g/L，白蛋白23.6 g/L，乳酸脫氫酶（LDH）556 U/L；血尿素氮6.87 mmol/L，肌酐 123 μmol/L，尿酸506 μmol/L，胱抑素C 2.91 mg/L，血鈉128 mmol/L，鈣1.77 mmol/L；補(bǔ)體C3 0.13 g/L、C4 0.01 g/L；鐵蛋白（SF）426.6 μg/L；血沉69 mm/h；纖維蛋白原降解產(chǎn)物FDP 7.54 μg/mL，D-二聚體（D-D）1.98μg/mL；血總膽固醇4.93 mmol/L，三酰甘油2.38 mmol/L；乙肝抗原抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體ANCA、免疫球蛋白系列、C反應(yīng)蛋白、抗“O”、類風(fēng)濕因子、肌酸激酶同工酶均無異常。彩色超聲示雙腎彌漫性病變，腹腔，盆腔積液（40 mm），腹壁水腫。超聲心動(dòng)圖示中等量心包積液。入院后查抗核抗體陽性（核顆粒型1:3200），抗雙鏈DNA抗體陽性，抗La/SS-B抗體陽性，抗SS-A（52）抗體陽性，抗SS-A（60）抗體陽性，抗SmD 1 抗體陽性，抗核糖核蛋白抗體陽性。根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1997年修訂SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷SLE、LN 明確。按SLE 疾病活動(dòng)指數(shù)（systemic lupus erythematosus disease active index，SLEDAI）評(píng)估：狼瘡性頭痛8分，高滴度dsDNA 2分，低補(bǔ)體2分，心包炎2分，脫發(fā)2分，WBC減少1分，PLT減少1分，血尿、蛋白尿各4分，共26分，為重度活動(dòng)性SLE。

患兒入院第3天起予甲基潑尼松龍琥珀酸鈉抗炎15 mg/kg，連用6天；第9天改醋酸潑尼松20 mg，tid,口服。患兒頭痛明顯減輕，SBP/DBP 124～140/82～90 mmHg，尿量增多，全身浮腫明顯減輕。入院第5天查尿素氮10.97 mmol/L，肌酐 118 μmol/L；第7 天復(fù)查WBC 上升，PLT 恢復(fù)正常，但腎功能無明顯好轉(zhuǎn)（尿素氮13.24 mmol/L，肌酐 108.0 μmol/L），全身癥狀持續(xù)改善。為評(píng)估患兒病情，第8 天行B 超下腎臟穿刺活檢術(shù)，患兒術(shù)后恢復(fù)良好。腎臟活檢組織病理檢查示彌漫增生性狼瘡性腎炎 [IV-G（A/C）]伴血栓性微血管?。▓D1）。第11 日復(fù)查WBC、PLT、血肌酐均無異常，Hb升至82 g/L。結(jié)合病理予第一次環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）0.4 g，連續(xù)2天靜脈滴注，患兒無頭痛等不適，無浮腫。

圖1 腎臟活檢組織病理檢查

入院第15 天患兒出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰38.8 ℃，再發(fā)頭痛，少尿、全身浮腫加重。第17 天肌酐升高至122 μmol/L（表1），Hb 63 g/L，PLT 64×109/L，血涂片破碎紅細(xì)胞2%，提示存在微血管性溶血性貧血?；純涸l(fā)病病情平穩(wěn)后出現(xiàn)血小板減少、微血管病溶血性貧血、頭痛、發(fā)熱、腎損傷，擬診合并TTP。

第18天予血漿置換（plasma exchange，PE）。第一次PE，去除血漿1 482 mL，輸新鮮冰凍血漿700 mL，補(bǔ)白蛋白10 g，歷時(shí)102分鐘；聯(lián)合甲基潑尼松龍琥珀酸鈉沖擊15 mg/kg，3 天1 療程，連用3 天；人丙種球蛋白靜脈滴注0.5g/(kg·d)，連續(xù)3天。第21天PLT升高至101×109/L，肌酐109 μmol/L（稍下降），繼續(xù)甲基潑尼松龍琥珀酸鈉第4療程沖擊。第22天患兒出現(xiàn)四肢紫癜、肉眼血尿、貧血加重，TTP病情進(jìn)展中，繼續(xù)予第2次PE，去除血漿1 522 mL，輸新鮮冰凍血漿900 mL，補(bǔ)白蛋白10 g，歷時(shí)121分鐘。第23天查Hb 57 g/L，血小板92×109/L，肌酐101 μmol/L。為鞏固治療，第25天繼續(xù)第3次PE，去除血漿811 mL，新鮮血漿300 mL，補(bǔ)充白蛋白10 g，歷時(shí)67分鐘；同時(shí)予輸新鮮冰凍血漿650 mL等綜合支持治療。第28天繼續(xù)第2 次CTX 治療。第30 天患兒全身浮腫消退，體溫正常，頭痛緩解，肉眼血尿及皮膚紫癜消失，SBP/DBP 130～136/90～98 mmHg，PLT上升至85×109/L，肌酐下降至95 μmol/L，破碎紅細(xì)胞1.9%；第35天PLT正常，補(bǔ)體上升至0.43 g/L，血沉明顯下降（表1）。復(fù)查超聲心動(dòng)圖示少量心包積液。

表1 血漿置換期間HB、Scr、LDH及破碎紅細(xì)胞等變化

第37天患兒訴腹痛，腹部彩色超聲示右側(cè)髂靜脈附壁血栓，大小約33 mm×5.9 mm×5.5 mm。予抗凝治療（低分子肝素鈣2 000 IU，q12h，連用5天），第44 天復(fù)查血栓縮小，并繼續(xù)予第3次CTX治療，雙下肢輕度浮腫，SBP/DBP 130/95 mmHg，無其他不適。復(fù)查指標(biāo)無明顯異常（表2），予第46天出院。

出院12天后再次入院，并予第4次CTX治療，期間復(fù)查靜脈血栓消失，血漿白蛋白升高，蛋白尿減輕，高脂血癥消失。出院第48天入院，行第6次CTX治療，期間抗雙鏈DNA抗體、抗SmD1抗體轉(zhuǎn)陰性，補(bǔ)體恢復(fù)正常。出院第65天，患兒SLE-DAI僅2分（蛋白尿），狼瘡無活動(dòng)，用羥氯喹0.2 g，bid，提高SLE臨床效果。

患兒順利完成后5次CTX治療，期間醋酸潑尼松逐漸減量，血壓108～133/85～95 mmHg，一般情況可，貧血改善（Hb 95～102 g/L），補(bǔ)體C3、鐵蛋白無異常，腎功能趨于穩(wěn)定，24小時(shí)尿蛋白減輕。

患兒定期門診復(fù)診，出院第3 個(gè)月門診復(fù)查時(shí)加用嗎替麥考霉酚酸酯，現(xiàn)已減停，僅小劑量激素、羥氯喹維持治療，ACEI降壓護(hù)腎，仍有輕度貧血。出院第2年門診復(fù)查Hb 90～96 g/L、尿蛋白±～+、肌酐95～115 μmol/L，復(fù)查ESR、補(bǔ)體、SF 均無異常，血壓128～138/90～98mmHg，抗核抗體陽性（核顆粒型1:100），定期復(fù)查心電圖、眼壓均無異常，已上學(xué)。

2 討論

約0.5%～2%的SLE 合并TTP[2]。大多數(shù)患兒確診SLE后診斷TTP，少數(shù)同時(shí)確診[3]。對(duì)25例SLE合并TTP 患兒的回顧性研究中，36%初診為SLE 患兒，1～3年后確診為合并TTP，4%首診為TTP后出現(xiàn)SLE表現(xiàn)，60%為同時(shí)確診SLE、TTP[4]。研究發(fā)現(xiàn)，SLE合并TTP多在中重度狼瘡活動(dòng)者出現(xiàn)，平均活動(dòng)度為22.4 分，88%為重度活動(dòng)，12%為中度；因二者均有發(fā)熱、腎損傷、溶血性貧血、血小板減少，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛等相同表現(xiàn)，故易漏診TTP，二者并發(fā)時(shí)病情較兇險(xiǎn)，病死率高達(dá)34%～62.5%，可死于肺出血、腦出血及嚴(yán)重肺部感染等，早期識(shí)別及有效治療尤為重要[4]。

本例患兒以腎病綜合征起病，面部蝶形紅斑，伴有神經(jīng)系統(tǒng)頭痛癥狀、血液系統(tǒng)受累、漿膜炎、腎損傷、低補(bǔ)體血癥、抗核抗體陽性，診斷重癥SLE、LN。SLE腎損害也是合并TTP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。印度學(xué)者發(fā)現(xiàn)有TMA 的LN 的預(yù)后差、治療失敗率更高[5]；治療后達(dá)緩解期更長(zhǎng)[6]。Song等[7]發(fā)現(xiàn)有TMA的LN患兒在蛋白尿定量、肌酐水平、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生、白細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化等方面均高于非TMA組。淋巴細(xì)胞減少、抗Ro抗體陽性是有TMA的LN 獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。本文患兒入院1 周腎活檢示LN-IV-G（A/C）+TMA，患兒病初頭痛、血小板減少、貧血及腎損傷，需高度懷疑為TTP 的表現(xiàn)，經(jīng)治療病情一度穩(wěn)定近1周后患兒出現(xiàn)發(fā)熱、貧血、血涂片破碎紅細(xì)胞2%、頭痛等五聯(lián)征，最終確診合并TTP，5天后出現(xiàn)肉眼血尿，皮膚紫癜等癥狀驗(yàn)證了診斷，腎臟病理及病情均符合SLE合并TTP表現(xiàn)，病情初期改善與大劑量激素沖擊減少了微血栓形成引起的組織損傷導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)有關(guān)。

目前研究表明血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS 13）缺陷是TTP 發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，當(dāng)ADAMTS 13 酶活性降低時(shí)，vWF 多聚體切割受阻，形成異常多聚體，引起血小板聚集，形成微血栓，表現(xiàn)出 TTP 的癥狀和體征[9]。研究表明，ADAMTS 13 活性檢測(cè)在TTP 的診斷依據(jù)不足時(shí)和早期血漿置換的選擇方面具有預(yù)判作用[10]。本例患兒因經(jīng)濟(jì)因素未測(cè)。此患兒有深靜脈置管及臥床、高凝狀態(tài)、TTP等血栓形成的高危因素，雖已予肝素抗凝，但病程中仍有血栓形成，經(jīng)治療后3周血栓消失，臨床需警惕。

表2 第3次至第8次CTX治療期間各指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化

血涂片發(fā)現(xiàn)破碎紅細(xì)胞被證實(shí)為微血管病性溶血性貧血的主要依據(jù)，本例患兒為2%。LDH 升高是TTP 微血管內(nèi)溶血的表現(xiàn)，和病情輕重緊密相關(guān)，本例患兒早期LDH為556 U/L，血漿置換及CTX治療3療程后LDH降至268 U/L。目前廣泛認(rèn)可的指標(biāo)胱抑素C，對(duì)衡量腎損傷具有重要價(jià)值。此患兒胱抑素C水平在SLE 合并TTP 腎損傷嚴(yán)重時(shí)高達(dá)4.12 mg/L，后期緩解后仍維持2.0mg/L以上，與其腎臟損傷慢性化相符。

大劑量激素沖擊可迅速控制狼瘡活動(dòng)，本例患兒確診重度SLE 后立刻予甲基潑尼松龍琥珀酸鈉沖擊2 個(gè)療程，病情改善穩(wěn)定1 周，贏得腎穿刺時(shí)間。依據(jù)2012年KIDGO指南，SLE合并TTP時(shí)PE為最重要且有效搶救措施，目前以激素、血漿置換以免疫抑制劑治療效果最佳[11]。PE 可有效清除患兒體內(nèi)異常免疫復(fù)合物及相關(guān)自身抗體，補(bǔ)充外源性ADAMTS13。本例患兒早期大劑量激素沖擊聯(lián)合血漿置換獲得TTP病情初步緩解，是取得滿意效果的關(guān)鍵。血小板正常、肌酐下降，后續(xù)CTX 沖擊治療可誘導(dǎo)緩解、穩(wěn)定腎功能及減少腎小球纖維化。本例患兒8 次CTX 期間，SLE腎臟損害指標(biāo)漸正常。丙種球蛋白可中和血清抗體，用于重癥SLE 治療，本例患兒亦聯(lián)合使用。小劑量潑尼松加羥氯喹可提高臨床療效，誘導(dǎo)緩解后加用嗎替麥考霉酚酸酯可維持緩解，患兒隨訪2 年余無復(fù)發(fā)。本例患兒與其他報(bào)道病例一致，三聯(lián)治療優(yōu)于單獨(dú)或其中二者的聯(lián)合的療效[4]。目前利妥昔單抗也應(yīng)用于激素聯(lián)合血漿置換療效差的難治性SLE合并TTP的治療，療效顯著[12]。

以腎病起病的多臟器損害患兒，尤其大女孩，要考慮SLE，狼瘡初期及治療過程中出現(xiàn)的癥狀尤其是頭痛、溶血性貧血、血小板減少及腎損傷等表現(xiàn)，除了原發(fā)病，需警惕合并TTP，注意早期識(shí)別診斷，盡早腎穿明確病理。大劑量激素聯(lián)合血漿置換對(duì)TTP治療尤為重要，可改善預(yù)后。