高向峰　饒向榮　李深　成庭柱　方呂貴　王秀娟

摘要：目前，我國IgA腎?。↖gA?nephropathy，IgAN）占腎活檢病例40%～50%，其中50%患者會進(jìn)展至終末期腎病。中醫(yī)認(rèn)為，“本虛標(biāo)實(shí)”是IgAN主要病機(jī)。先天稟賦不足，飲食內(nèi)傷，導(dǎo)致肺氣失宣，衛(wèi)外不固，外邪內(nèi)侵，內(nèi)歸于腎，終致IgAN發(fā)生。據(jù)此，本文提出肺腎同治的思路：①益肺氣以固護(hù)衛(wèi)表，溯本清源;②宣肺氣以祛風(fēng)清解，阻邪內(nèi)擾;③利腎邪以澄流復(fù)舊。以此既對疾病上游黏膜免疫，又針對下游腎臟免疫炎性反應(yīng)，進(jìn)行系統(tǒng)干預(yù)，可奏溯本清源、澄流復(fù)舊之功。

關(guān)鍵詞：肺腎同治;IgA腎病

中圖分類號：R272.969.26????文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A????文章編號：1005-5304（2020）03-0118-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201907456

Treatment?of?IgA?Nephropathy?with?Simultaneously?Treating?Lung-kidney?Therapy

GAO?Xiangfeng1，2，?RAO?Xiangrong2，?LI?Shen2，?CHENG?Tingzhu1，2，?FANG?Lügui3，?WANG?Xiujuan3

1.?Beijing?University?of?Chinese?Medicine，?Beijing?100029，?China;?2.?Guang'anmen?Hospital，?China?Academy?of?Chinese?Medical?Sciences，?Beijing?100053，?China;?3.?Southern?District?of?Guang'anmen?Hospital，?China?Academy?of?Chinese?Medical?Sciences，?Beijing?102618，?China

Abstract：?At?present，?IgA?nephropathy?（IgAN）?accounts?for?40%–50%?of?renal?biopsy?cases?in?China，?and?50%?of?them?will?progress?to?end-stage?renal?disease.?TCM?believes?that?the?main?pathogenesis?of?IgAN?is?“deficiency?of?origin?and?excess?of?symptoms”.?Inadequate?innate?endowment?and?dietary?injury?lead?to?loss?of?lung?qi，?incomplete?external?defense，?invasion?of?external?pathogens?and?internal?attribution?to?kidney，?which?ultimately?lead?to?the?occurrence?of?IgAN.?In?view?of?the?above，?this?article?put?forward?the?idea?of?simultaneously?treating?lung?and?kidney：Benefiting?lung?qi?to?invigorate?qi?for?strengthening?superficies，?tracing?back?to?the?source;?Promoting?the?dispersing?function?of?the?lung?to?dispel?wind?and?clear?away?evil?and?internal?disturbance;?Benefiting?kidney?to?recover.?In?this?way，?we?can?not?only?immunize?the?upstream?mucosa?of?the?disease，?but?also?intervene?systemically?in?the?immuno-inflammatory?reaction?of?the?downstream?kidney，?so?as?to?trace?the?origin?of?the?disease?and?recover?the?disease.

Keywords：?simultaneously?treating?lung?and?kidney;?IgA?nephropathy

IgA腎?。↖gA?nephropathy，IgAN）是IgA為主的免疫復(fù)合物沉積于腎小球系膜區(qū)的原發(fā)性腎小球疾病。有資料顯示，我國腎活檢病例中IgAN占40%～50%[1]。IgAN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，迄今尚未完全闡明，“多重打擊”學(xué)說目前被廣泛接受，即基因、個體與環(huán)境因素的相互作用使血清中異常糖基化IgA1（galactose-deficient?IgA1，Gd-IgA1）增多，特異性抗Gd-IgA1自身抗體產(chǎn)生，自身抗體與Gd-IgA1結(jié)合形成免疫復(fù)合物，以及免疫復(fù)合物沉積于腎小球系膜區(qū)，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，激活補(bǔ)體，造成腎臟損傷[2]。循環(huán)中Gd-IgA1增多是導(dǎo)致IgAN發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3]。近年研究表明，高達(dá)50%的IgAN患者20～25年內(nèi)可進(jìn)展至終末期腎病[4]。筆者認(rèn)為，“肺腎同治”作為中醫(yī)辨治IgAN的重要思想，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對IgAN發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識相吻合，在IgAN的治療上有重要的理論指導(dǎo)與實(shí)踐意義。茲闡述如下。

1??中醫(yī)對IgA腎病的認(rèn)識

1.1??病因

1.1.1??先天稟賦不足

《類經(jīng)》有“夫稟賦為胎元之本，精氣之受于父母者是也”，先天稟賦源于父母生殖之精，與遺傳因素相似。IgAN具有家族聚集性，其遺傳模式復(fù)雜[5]。經(jīng)典同卵/異卵雙胞胎模型表明，遺傳性Gd-IgA1比例高達(dá)80%[6];全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)眾多與IgAN有關(guān)的風(fēng)險變異位點(diǎn)，涉及抗原處理、B細(xì)胞活化等多個層面[7]。

1.1.2??飲食所傷

《素問·痹論篇》有“飲食自倍，腸胃乃傷”。IgAN患者多嗜食肥甘厚膩，飲食不節(jié)，脾失健運(yùn)，濕熱內(nèi)生，致反復(fù)便溏等。部分炎性腸病患者在發(fā)病或緩解之后被診斷IgAN[8]。有研究表明，胃腸道黏膜會針對麥膠蛋白食物抗原產(chǎn)生特異性抗體，造成循環(huán)中特異性抗麥膠蛋白IgA形成，導(dǎo)致其在腎小球系膜區(qū)沉積[9]。

1.1.3??感受外邪

IgAN發(fā)病常與黏膜感染有關(guān)，臨床常見上呼吸道感染同步肉眼血尿發(fā)生，外邪是造成IgAN發(fā)病的導(dǎo)火索，同時潛在慢性感染[10]造成黏膜免疫耐受失常[11]，抗原呈遞的錯誤[12]，是黏膜分泌型IgA（secretory?IgA，sIgA）“溢出”進(jìn)入循環(huán)的始動因素[13]，同樣值得臨床關(guān)注。

另外，關(guān)于IgAN發(fā)病的地理分布，可能與當(dāng)?shù)夭≡w的多樣性有關(guān)，尤以蠕蟲多樣性最為顯著，由此推測IgAN發(fā)病地理分布與當(dāng)?shù)夭≡w侵犯黏膜，機(jī)體產(chǎn)生適應(yīng)性保護(hù)有關(guān)[14]。

1.2??病機(jī)

《類經(jīng)》有“機(jī)者，要也，變也，病變所由出也”。據(jù)臨床觀察，IgAN患者常伴隨黏膜部位（鼻、咽、扁桃體、腸道）慢性“感染”[15]，表明正氣不足，邪氣反復(fù)侵?jǐn)_，“本虛標(biāo)實(shí)”是IgAN主要病機(jī)。先天稟賦不足，飲食內(nèi)傷，導(dǎo)致肺氣失宣，衛(wèi)外不固，外邪內(nèi)侵，內(nèi)歸于腎，最終導(dǎo)致IgAN發(fā)生。

1.2.1??肺氣失宣，衛(wèi)表不固

IgAN患者常有反復(fù)黏膜感染病史，包括上呼吸道、腸道、尿道等，同時上呼吸道黏膜感染同步肉眼血尿更加表明IgAN發(fā)病與黏膜免疫密不可分。與此對應(yīng)的是，中醫(yī)所謂衛(wèi)氣“溫分肉，肥腠理，司開合”正符合黏膜免疫對外來抗原的抵御作用，《素問·調(diào)經(jīng)論篇》有“陽受氣于上焦，以溫皮膚分肉之間”，衛(wèi)氣發(fā)自上焦，肺氣宣發(fā)其于皮膚腠理之間，發(fā)揮抵御外邪作用。sIgA作為黏膜免疫執(zhí)行者，是衛(wèi)氣的物質(zhì)基礎(chǔ)之一[16]，反映黏膜免疫的水平。

IgAN患者循環(huán)中Gd-IgA1比例增加，其聚合性、低親和力，且相對低半乳糖基化的特征，與黏膜免疫中的sIgA性質(zhì)相似[17]，因此認(rèn)為循環(huán)中Gd-IgA1是由黏膜B細(xì)胞“錯誤歸巢”而產(chǎn)生的sIgA進(jìn)入了血循環(huán)[18]。黏膜B細(xì)胞在誘導(dǎo)部位活化，經(jīng)淋巴循環(huán)進(jìn)入血液，其間分化成熟，約80%的B細(xì)胞在特異性歸巢受體的介導(dǎo)下，歸巢到效應(yīng)部位發(fā)揮作用[19]。B細(xì)胞的“錯誤歸巢”導(dǎo)致循環(huán)中Gd-IgA1比例增加是IgAN發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。因此感受外邪，肺氣失宣，衛(wèi)氣郁閉，腠理失守，正氣不足，邪氣內(nèi)陷，正邪交搏于內(nèi)，是導(dǎo)致IgAN第一步。

1.2.2??正邪交搏，內(nèi)歸于腎

sIgA作為黏膜免疫的執(zhí)行者，應(yīng)屬人體正氣，不能與邪氣混淆。但sIgA錯誤地出現(xiàn)在血循環(huán)中，失調(diào)的適應(yīng)性免疫將其作為自身抗原，產(chǎn)生相應(yīng)抗體[20]，導(dǎo)致免疫復(fù)合物的形成。雖然免疫復(fù)合物沉積于腎小球系膜區(qū)的原因不甚明確，但當(dāng)無IgAN的移植受體無意間接受IgAN供體的腎臟，供體腎臟沉積的IgA可能被清除[21]，吞噬清除作為系膜細(xì)胞的功能之一，當(dāng)血循環(huán)中Gd-IgA1免疫復(fù)合物的沉積超過系膜清除能力，就會導(dǎo)致IgAN發(fā)生。外邪內(nèi)侵，破衛(wèi)入血，內(nèi)客于腎，致腎失開闔，日久則腎氣自敗。

2??肺腎同治

基于IgAN“本虛標(biāo)實(shí)”基本病機(jī)，衛(wèi)外不固，外邪內(nèi)犯，治療宜著眼于肺腎二臟，即“肺腎同治”，通過益氣宣肺，驅(qū)邪外出，阻斷邪氣內(nèi)歸于腎的過程。

2.1??益肺氣以固護(hù)衛(wèi)表，溯本清源

所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛”。肺處上焦，“臟之蓋也”，保護(hù)諸臟不受外邪侵襲，但“肺為清虛之府……又肺為嬌臟，畏寒畏熱”（《醫(yī)貫》），外邪內(nèi)犯，首先犯肺。故補(bǔ)益肺氣，固護(hù)衛(wèi)表，避免外邪侵犯，為治療IgAN基礎(chǔ)。臨床觀察顯示，通過益氣固表，可使患者易感、腹瀉、疲乏等減輕[22]。

補(bǔ)益肺氣不僅能增強(qiáng)機(jī)體免疫，減少反復(fù)黏膜感染，進(jìn)而減少黏膜Gd-IgA1“溢出”，從而減少免疫炎癥反應(yīng)，減輕患者的臨床表現(xiàn)并改善患者的最終預(yù)后。肺氣內(nèi)虛，衛(wèi)氣不固，導(dǎo)致激活黏膜B細(xì)胞無法正常歸巢于黏膜效應(yīng)部位。益氣固表，恢復(fù)衛(wèi)氣“溫分肉肥腠理”之功，使邪正交爭于衛(wèi)表之間，以溯本清源，減少sIgA進(jìn)入循環(huán)。

2.2??宣肺氣以祛風(fēng)清解，阻邪內(nèi)擾

IgAN發(fā)病以邪實(shí)為標(biāo)，外感風(fēng)寒，或風(fēng)寒化熱，肺氣不利，邪氣易入。本著“急則治其標(biāo)”的原則，治以發(fā)散風(fēng)寒，宣肺清解。待外邪清解，以“緩則治其本”為法，實(shí)肺氣以固表，防止外邪再次內(nèi)侵，肺為水之上源，肺氣斂降而為腎，腎主五臟六腑之精而藏之，然“衛(wèi)出于下焦”，肺又藏衛(wèi)氣，復(fù)其“衛(wèi)外而為固”之職。

2.3??利腎邪以澄流復(fù)舊

IgAN患者常見風(fēng)、熱、濕、毒、瘀等標(biāo)實(shí)證候，且易兼夾出現(xiàn)，故治以補(bǔ)虛外，應(yīng)重視祛邪[23]，但需注意的是，外邪兼夾從表而入，由肺入腎，勢必發(fā)生從化。

2.3.1??宏觀

IgAN發(fā)病時，于上焦見外感之癥，如發(fā)熱、咽部腫痛，證屬風(fēng)熱風(fēng)毒犯肺，治宜祛風(fēng)清熱解毒;中焦常見濕熱，患者喜食肥甘厚膩，常有腹瀉，治宜清熱燥濕;下焦多以血尿、蛋白尿?yàn)橹鳌Ｑ蚰藵駸崽N(yùn)結(jié)下焦、熱灼血絡(luò)所致，或濕熱蘊(yùn)結(jié)，耗傷肝腎，陰虛火旺，迫血外行，治宜涼血止血、清熱利濕?！端貑枴そ?jīng)脈別論篇》有“飲入于胃，游溢精氣……上歸于肺……下輸膀胱”，蛋白本為水谷精微之品，肺以布散周身，下藏歸腎，下焦?jié)駸?，腎失收藏，故見精微流溢于小便，治宜清熱解毒祛濕之法，減少蛋白尿排泄。

2.3.2??微觀

IgAN作為病理診斷，其病理對疾病的治療、風(fēng)險分級、預(yù)后評估具有重要意義。IgA免疫復(fù)合物的沉積不僅導(dǎo)致系膜細(xì)胞增殖，且越來越多研究表明，IgA免疫復(fù)合物與足細(xì)胞和近端腎小管上皮細(xì)胞間直接相互作用[24]，對IgAN濕濁的辨證不僅是腎功能受損后“腸原性尿毒素”的積累，也應(yīng)將IgA免疫復(fù)合物視為濕濁的病理產(chǎn)物，故利濕泄?jié)嵋郧宄庖邚?fù)合物的沉積，對其所造成的后續(xù)病理損傷有積極意義。

血瘀證作為IgAN常見表現(xiàn)，其病理特點(diǎn)常見腎小動脈管壁的增厚和玻璃樣變[25]，導(dǎo)致腎小球缺血性硬化、毛細(xì)血管袢坍陷、基底膜缺血皺縮，符合微觀的血瘀證表現(xiàn)，雖然腎內(nèi)小血管的病變原因尚不明確，但“氣為血之帥”，氣虛則血行不利，瘀血內(nèi)生，與IgAN正虛邪實(shí)的基本病機(jī)一致，故治應(yīng)益氣養(yǎng)血活血。

3??典型病例

患者，男，34歲，2012年10月18日就診。2012年9月因外感出現(xiàn)肉眼血尿，后血尿自愈。2012年10月10日，患者再次外感，同步肉眼血尿出現(xiàn)，尿中泡沫多。查尿常規(guī)示：尿蛋白（PRO）++++，尿紅細(xì)胞（ERY）++，尿白細(xì)胞+，血肌酐131～147?μmol/L，白蛋白37.6?g/L，亞硝酸鹽+。尿相差為“非均一性血尿”。腎穿病理報告為“IgA腎病”?？滔拢狠p度腰酸，乏力，咽痛，平素易感冒，納一般，眠可，小便可見泡沫，尿量正常，大便黏膩不暢，舌紅，苔黃膩，脈滑。西醫(yī)診斷：IgA腎病。中醫(yī)診斷：腎風(fēng)，證屬肺衛(wèi)不固、腎失封藏、濕熱內(nèi)阻。擬益氣固表補(bǔ)腎、利濕瀉濁為法。處方：黃芪30?g，白術(shù)12?g，防風(fēng)9?g，金銀花12?g，連翹12?g，蒲公英12?g，白花蛇舌草30?g，穿山龍18?g，茯苓15?g，車前草20?g，女貞子15?g，巴戟天15?g，酒大黃6?g，赤芍15?g。每日1劑，水煎服。服藥14劑后，患者咽痛、乏力緩解，尿中泡沫減輕。查尿常規(guī)示：PRO++，ERY++。守方加減繼續(xù)服用28劑，患者尿蛋白轉(zhuǎn)陰，尿潛血±。

按：對于本案例，患者刻下表現(xiàn)咽痛、平素易感冒、小便可見泡沫，證屬肺衛(wèi)不固、腎失封藏、濕熱內(nèi)阻，方中黃芪、白術(shù)、防風(fēng)以益氣固表，補(bǔ)益肺腎，女貞子、巴戟天溫腎陽、暖下元，金銀花、連翹、蒲公英、白花蛇舌草清熱解毒利咽，穿山龍、茯苓、車前草、酒大黃利濕瀉濁，佐以赤芍活血化瘀。肺腎同治，協(xié)調(diào)用藥，取得了滿意的效果。

4??小結(jié)

隨著對IgAN研究的不斷進(jìn)展，中醫(yī)對IgAN病因與發(fā)病機(jī)制有了進(jìn)一步認(rèn)識，“多重打擊”的病機(jī)闡釋與肺氣失宣、衛(wèi)外不固、正邪交搏、內(nèi)歸于腎的病機(jī)相互印證，使中醫(yī)的認(rèn)識有了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。采用“肺腎同治”的治療思想，可從黏膜免疫到腎臟免疫炎性反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)干預(yù)，以獲溯本清源、澄流復(fù)舊之功，值得臨床借鑒。

參考文獻(xiàn)：

[1]?DENG?W，?TAN?X，?ZHOU?Q，?et?al.?Gender-related?differences?in?clinicopathological?characteristics?and?renal?outcomes?of?Chinese?patients?with?IgA?nephropathy[J].?BMC?Nephrol，2018，19（1）：31.

[2]?SUZUKI?H，?KIRYLUK?K，?NOVAK?J，?et?al.?The?pathophysiology?of?IgA?nephropathy[J].?J?Am?Soc?Nephrol，2011，22（10）：1795-1803.

[3]?ZHAO?N，?HOU?P，?LV?J，?et?al.?The?level?of?galactose-deficient?IgA1?in?the?sera?of?patients?with?IgA?nephropathy?is?associated?with?disease?progression[J].?Kidney?Int，2012，82（7）：790-796.

[4]?XIE?J，?KIRYLUK?K，?WANG?W，?et?al.?Predicting?progression?of?IgA?nephropathy：new?clinical?progression?risk?score[J].?PLoS?One，?2012，7（6）：e38904.

[5]?DORVAL?G，?GRIBOUVAL?O，?MARTINEZ-BARQUERO?V，?et?al.?Clinical?and?genetic?heterogeneity?in?familial?steroid-sensitive?nephrotic?syndrome[J].?Pediatr?Nephrol，2018，33（3）：473-483.

[6]?LOMAX-BROWNE?H?J，?VISCONTI?A，?Pusey?C?D，?et?al.?IgA1?glycosylation?is?heritable?in?healthy?twins[J].?J?Am?Soc?Nephrol，?2017，28（1）：64-68.

[7]?ZHANG?Y?M，?ZHOU?X?J，?ZHANG?H.?What?genetics?tells?us?about?the?pathogenesis?of?IgA?nephropathy：the?role?of?immune?factors?and?infection[J].?Kidney?Int?Rep，2017，2（3）：318-331.

[8]?AMBRUZS?J?M，?WALKER?P?D，?LARSEN?C?P.?The?histopathologic?spectrum?of?kidney?biopsies?in?patients?with?inflammatory?bowel?disease[J].?Clin?J?Am?Soc?Nephrol，2014，9（2）：265-270.

[9]?COPPO?R.?The?gut-kidney?axis?in?IgA?nephropathy：role?of?microbiota?and?diet?on?genetic?predisposition[J].?Pediatr?Nephrol，?2018，33（1）：53-61.

[10]?ROLLINO?C，?VISCHINI?G，?COPPO?R.?IgA?nephropathy?and?infections[J].?J?Nephrol，2016，29（4）：463-468.

[11]?GESUALDO?L，?LAMM?M?E，?EMANCIPATOR?S?N.?Defective?oral?tolerance?promotes?nephritogenesis?in?experimental?IgA?nephropathy?induced?by?oral?immunization[J].?J?Immunol，1990，145（11）：3684-3691.

[12]?MCCARTHY?D?D，?KUJAWA?J，?WILSON?C，?et?al.?Mice?overexpressing?BAFF?develop?a?commensal?flora-dependent，?IgA-associated?nephropathy[J].?J?Clin?Invest，2011，121（10）：3991-4002.

[13]?CERUTTI?A.?The?regulation?of?IgA?class?switching[J].?Nat?Rev?Immunol，2008，8（6）：421-434.

[14]?MAGISTRONI?R，?D'AGATI?V?D，?APPEL?G?B，?et?al.?New?developments?in?the?genetics，?pathogenesis，?and?therapy?of?IgA?nephropathy[J].?Kidney?Int，2015，88（5）：974-989.

[15]?占永立，戴希文.益氣活血、清熱利濕法為主治療慢性腎炎30例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志，2003，44（12）：922-924.

[16]?許朝進(jìn)，席孝賢，賀新懷.衛(wèi)氣與黏膜免疫相關(guān)性辨識[J].中醫(yī)藥學(xué)刊，2005，23（1）：120-123.

[17]?YEO?S?C，?CHEUNG?C?K，?BARRATT?J.?New?insights?into?the?pathogenesis?of?IgA?nephropathy[J].?Pediatr?Nephrol，2018，33（5）：763-777.

[18]?BUREN?M，?YAMASHITA?M，?SUZUKI?Y，?et?al.?Altered?expression?of?lymphocyte?homing?chemokines?in?the?pathogenesis?of?IgA?nephropathy[J].?Contrib?Nephrol，2007，157：50-55.

[19]?SAHA?M?K，?JULIAN?B?A，?NOVAK?J，?et?al.?Secondary?IgA?nephropathy[J].?Kidney?Int，2018，94（4）：674-681.

[20]?GHARAVI?A?G，?KIRYLUK?K，?CHOI?M，?et?al.?Genome-wide?association?study?identifies?susceptibility?loci?for?IgA?nephropathy[J].?Nat?Genet，2011，43（4）：321-327.

[21]?JIANG?S?H，?KENNARD?A?L，?WALTERS?G?D.?Recurrent?glomerulonephritis?following?renal?transplantation?and?impact?on?graft?survival[J].?BMC?Nephrol，2018，19（1）：344.

[22]?張松青，饒向榮，戴希文.益氣清解方治療IgA腎病的臨床療效觀察[J].光明中醫(yī)，2006，21（12）：44-45.

[23]?饒向榮，白雅雯.戴希文治療IgA腎病的經(jīng)驗(yàn)[J].北京中醫(yī)藥，2008，?27（9）：691-693.

[24]?LAI?K?N，?LEUNG?J?C，?CHAN?L?Y，?et?al.?Podocyte?injury?induced?by?mesangial-derived?cytokines?in?IgA?nephropathy[J].?Nephrol?Dial?Transplant，2009，24（1）：62-72.

[25]?程小紅，于小勇，毛加榮.IgA腎病的病理改變與中醫(yī)微觀辨證[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2014，15（2）：185-186.

（收稿日期：2019-07-22）

（修回日期：2019-09-25;編輯：梅智勝）