孔德忠 歐梁 郭禮躍 甘元偉 管志翔

【摘 要】目的：基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析期刊與專利文獻(xiàn)中治療膝骨關(guān)節(jié)炎腎虛血瘀型方劑的用藥配伍規(guī)律。方法：篩選2013年1月至2019年1月中國知網(wǎng)、維普、萬方、超星、讀秀學(xué)術(shù)、超星匯雅圖書、國研等數(shù)據(jù)庫中治療膝骨關(guān)節(jié)炎腎虛血瘀型的方劑，通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)構(gòu)建方劑數(shù)據(jù)庫，利用該軟件集成的關(guān)聯(lián)規(guī)則及熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘算法，總結(jié)治療膝骨關(guān)節(jié)炎腎虛血瘀型方劑中的用藥頻次、常用藥對(duì)、潛在藥對(duì)及發(fā)現(xiàn)新處方。結(jié)果：通過對(duì)85首治療膝骨關(guān)節(jié)炎腎虛血瘀型方劑所含藥物的頻次統(tǒng)計(jì)分析，得到常用藥物33味，其中牛膝、川芎、當(dāng)歸、杜仲、甘草、獨(dú)活的使用頻次較高;使用頻次較高的藥對(duì)有26個(gè)，其中川芎與牛膝、當(dāng)歸與牛膝位居前2位，杜仲與牛膝、當(dāng)歸與川芎并列第3位;通過熵層次聚類分析法發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)系數(shù)較高的潛在藥對(duì)44個(gè)及潛在新處方10個(gè)。結(jié)論：治療膝骨關(guān)節(jié)炎腎虛血瘀型的方劑多以補(bǔ)益肝腎為主，兼以活血化瘀、通絡(luò)止痛為輔，挖掘得到的新處方具有潛在的臨床應(yīng)用和新藥開發(fā)價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎，膝;數(shù)據(jù)挖掘;腎虛血瘀;關(guān)聯(lián)規(guī)則;聚類分析

【ABSTRACT】Objective：Based on the auxiliary platform of traditional Chinese medicine inheritance，to analyze the medicinal compatibility for the treatment of knee osteoarthritis of kidney deficiency and blood stasis type in journals and patent literature.Methods：Prescriptions for knee osteoarthritis of kidney deficiency and blood stasis type（from January 2013 to January 2019）were screened from the databases of CNKI，VIP，Wanfang，Chaoxing，Duxiu Xueshu，Super star Huiya books and Guoyan.The database of prescriptions was constructed through the auxiliary platform of traditional Chinese medicine inheritance.By using the data mining algorithms such as association rules and entropy clustering integrated with the software，medicinal frequency，frequent meicinal pairs，potential medicinal pairs and newly discovered prescriptions used to treat knee osteoarthritis of kidney deficiency and blood stasis type were summarized.Results：Through the statistical analysis of the frequency of 85 prescriptions，33 commonly used medicinals were obtained，among which Niuxi（Radix Achyranthis Bidentatae），Chuanxiong（Rhizoma Chuanxiong），Danggui（Radix Angelicae Sinensis），Duzhong（Cortex Eucommiae），Gancao（Radix et Rhizoma Glycyrrhizae）and Duhuo（Radix Angelicae Pubescentis）were frequently used.Twenty-six pairs were frequently used，among which Chuanxiong and Niuxi，Danggui and Niuxi were in the top two，and Duzhong and Niuxi，Danggui and Chuanxiong both were in the third place.The results showed that there were 44 potential pairs and 10 potential new prescriptions with high correlation coefficient.Conclusion：The prescriptions treating knee osteoarthritis of kidney deficiency and blood stasis type are mainly tonifying the liver and kidney，supplemented by promoting blood circulation and removing blood stasis，dredging collaterals and relieving pain.The new prescriptions have potential clinical application and development value.

【Keywords】 osteoarthritis，knee;data mining;kidney deficiency and blood stasis;association rules;cluster analysis

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種退行性疾病，包括滑膜炎、關(guān)節(jié)軟骨破壞、軟骨下骨重建等病理改變，伴有持續(xù)性疼痛和關(guān)節(jié)功能障礙，極大地影響了患者的生活質(zhì)量[1]。隨著人口老齡化的加劇，KOA的發(fā)病率也隨之上升，2020年可能會(huì)成為全球第4大疾病，給整個(gè)社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。大量文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，中醫(yī)藥仍然是目前國內(nèi)治療KOA最主要的方法[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病的病機(jī)是腎虛和血瘀，其中腎虛是基本病機(jī)，血瘀是關(guān)鍵病機(jī)[4]。中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)是中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所與中國科學(xué)院自動(dòng)化研究所聯(lián)合研發(fā)的數(shù)據(jù)挖掘軟件，該軟件是集數(shù)據(jù)收集、管理、查詢、分析、網(wǎng)絡(luò)可視化于一體的平臺(tái)，應(yīng)用方便，功能強(qiáng)大，目前得到全國各地名老中醫(yī)工作室的廣泛應(yīng)用，國醫(yī)大師、院士等高度認(rèn)可[5]。本研究運(yùn)用該平臺(tái)數(shù)據(jù)挖掘、統(tǒng)計(jì)功能，分析治療KOA腎虛血瘀型的組方規(guī)律，以期更好地指導(dǎo)臨床遣方用藥，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 處方來源 檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、讀秀學(xué)術(shù)、超星匯雅圖書、國研等數(shù)據(jù)庫，以“骨關(guān)節(jié)炎”“腎虛血瘀”“中醫(yī)”“中藥”等檢索詞，檢索時(shí)間為2013年1月至2019年1月，共檢索到與KOA相關(guān)的文獻(xiàn)2389篇，嚴(yán)格按照處方納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀摘要、瀏覽全文，最終得到符合標(biāo)準(zhǔn)的處方文獻(xiàn)85篇。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

1.2 處方篩選

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①選擇明確單獨(dú)使用中藥湯劑治療KOA腎虛血瘀型的臨床研究文獻(xiàn)，包括臨床觀察、個(gè)案報(bào)道、病例分析、專家經(jīng)驗(yàn)介紹等;②中藥處方藥物名稱及劑量明確者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①湯劑之外的劑型，如膠囊、顆粒、丸散等劑型;②方藥組成不完整者;③方藥劑量欠缺者;④中西醫(yī)結(jié)合治療的療效探討或基礎(chǔ)研究者;⑤重復(fù)方劑（兩方合用者除外）。

1.3 處方錄入與核對(duì) 將上述篩選的方劑錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5），對(duì)藥物名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范，為確保數(shù)據(jù)的完整性及可靠性，在方劑成功錄入后，再由雙人對(duì)錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(duì)審核。

1.4 藥名規(guī)范 按照《中華人民共和國藥典》[6]和《中藥學(xué)》[7]，將方劑中涉及的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，將川牛膝、牛膝統(tǒng)一規(guī)范為牛膝，豐城雞血藤、雞血藤規(guī)范為雞血藤等。

1.5 數(shù)據(jù)分析 運(yùn)用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”中“數(shù)據(jù)分析”模塊進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析（包括藥物頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律分析、新方分析）。數(shù)據(jù)分析流程見圖2。

2 結(jié) 果

2.1 治療KOA腎虛血瘀型處方中用藥頻次≥10的中藥 對(duì)治療KOA腎虛血瘀型的85首處方進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計(jì)，使用頻次 > 10的藥物有33味，使用頻次前5位分別是牛膝、當(dāng)歸、川芎、杜仲、甘草，見表1;前2位藥物（牛膝、當(dāng)歸）用量及用量頻次分析見圖3、圖4。

2.2 基于Apriori算法的處方規(guī)律分析 應(yīng)用Apriori算法[8]，把藥物組合出現(xiàn)的頻次由高到低排序，“川芎，牛膝”“當(dāng)歸，牛膝”分別居于前2位，“杜仲，牛膝”和“川芎，當(dāng)歸”并列第3位，見表2;應(yīng)用Apriori算法所得關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物組合見表3;藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示見圖5、圖6。

2.3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類[9]的處方組方規(guī)律分析

2.3.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 依據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，把相關(guān)度設(shè)置為8，懲罰度設(shè)置為4，進(jìn)行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)0.04以上的藥對(duì)列表，見表4。

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析 按照相關(guān)度與懲罰度約束，得到核心藥物組合44條，前2位組合依次是“川芎、牛膝”“當(dāng)歸、牛膝”;得到4味藥組合1條，3味藥組合13條，2味藥組合30條。見表5。

2.3.3 基于無監(jiān)督熵層次聚類[10]的新處方分析 在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類法，得到10個(gè)新處方，見表6;新處方網(wǎng)絡(luò)展示，見圖7。

3 討 論

KOA是以關(guān)節(jié)軟骨損傷及進(jìn)行性消失、骨質(zhì)增生為特點(diǎn)的退行性疾病，易反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈，好發(fā)于中老年人。中醫(yī)學(xué)將本病歸屬于“痹證”范疇[11]，并認(rèn)為其為本虛標(biāo)實(shí)證，以腎虛為本，血瘀為標(biāo)，病位在關(guān)節(jié)。馬浩哲等[12]提出KOA的病理基礎(chǔ)是肝腎虧虛、氣血不足，加之外傷致瘀血內(nèi)阻，氣血運(yùn)行失調(diào)所致。陶陽等[13]認(rèn)為，KOA發(fā)病與腎氣虧虛密切相關(guān)，長期的腎氣虧虛致使其他臟腑受其累及，從而導(dǎo)致氣血的生成與運(yùn)行受阻，最終形成腎虛血瘀證。宋敏等[14]研究發(fā)現(xiàn)，通過補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨、活血化瘀等方法，可明顯減輕腎虛血瘀型骨痹患者的癥狀。郭雪霞等[15]認(rèn)為，其病機(jī)當(dāng)屬腎虛血瘀，治療上應(yīng)突出補(bǔ)腎活血化瘀。

本研究通過搜集中國知網(wǎng)、萬方、維普等中文數(shù)據(jù)庫中近6年中醫(yī)藥治療KOA腎虛血瘀型的相關(guān)文獻(xiàn)85篇，運(yùn)用平臺(tái)數(shù)據(jù)挖掘、統(tǒng)計(jì)功能，分析治療KOA腎虛血瘀型的組方規(guī)律，挖掘出新處方。通過藥物用藥頻次分析，使用藥物出現(xiàn)頻次由高到低排列居于前8位的是牛膝、當(dāng)歸、川芎、杜仲、甘草、獨(dú)活、熟地黃、白芍、雞血藤，相較于其他藥物，其中又以牛膝、當(dāng)歸、川芎出現(xiàn)頻次最高，其用量也偏大，由此可知，治療KOA的藥物主要以補(bǔ)益肝腎、活血通絡(luò)為主，這在很大程度上與KOA腎虛血瘀的病因病機(jī)相切合。應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)挖掘方法，按照藥物組合出現(xiàn)頻次前10位的分別是“川芎，牛膝”“當(dāng)歸，牛膝”“杜仲，牛膝”“川芎，當(dāng)歸”“獨(dú)活，牛膝”“甘草，牛膝”“杜仲，當(dāng)歸”“熟地黃，牛膝”“川芎，當(dāng)歸，牛膝”“杜仲，當(dāng)歸，牛膝”。以上藥物組合大多以補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨、活血化瘀、通絡(luò)止痛為主。藥物組合置信度 > 0.9的分別是“川芎，杜仲→牛膝”“桑寄生→牛膝”“川芎，杜仲，當(dāng)歸→牛膝”“杜仲，桑寄生→牛膝”“威靈仙→牛膝”“當(dāng)歸，獨(dú)活→川芎”，其置信度越高，表明臨床療效和可靠性越好，通過置信度可以得出，活血通絡(luò)藥與補(bǔ)肝益腎藥配伍使用，對(duì)于治療腎虛血瘀型KOA具有很好的臨床療效。利用無監(jiān)督熵層次聚類數(shù)據(jù)挖掘方法得到新處方10個(gè)，新處方主要由辛溫活血、甘平補(bǔ)益藥組成，以活血通絡(luò)、舒筋止痛、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋健骨為主。對(duì)于KOA腎虛血瘀型，其組方運(yùn)用大多可根據(jù)個(gè)體差異辨證論治。

綜上所述，本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘方法，探討及揭示治療KOA腎虛血瘀型的方劑配伍規(guī)律及用藥特點(diǎn)，并得到其藥物使用頻次、核心組合以及新處方。對(duì)于KOA腎虛血瘀型多以補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨、活血通絡(luò)止痛為主，這為臨床診治提供數(shù)據(jù)支撐，同時(shí)潛在新處方的發(fā)掘?yàn)榕R床實(shí)踐提供了新的線索，但其有效性及安全性仍需更進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[1] LI Y，WU F，WEI J，et al.The effects of laser moxibustion on knee osteoarthritis pain in rats[J].Photobiomodul Photomed Laser Surg，2019（24）：4716.

[2] LI T，MA J，ZHAO T，et al.Application and Efficacy of Extracorporeal Shockwave Treatment for Knee Osteoarthritis：A Systematic Review and Meta-analysis[J].Exp Ther Med，2019，18（4）：2843-2850.

[3] 田惠萍，劉瑩，王海洋，等.膝骨關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)藥治療臨床研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2018，7（1）：67-71.

[4] 王曉雨，韓文朝.補(bǔ)腎活血法在膝骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2017，6（9）：60-61，75.

[5] 唐仕歡，申丹，楊洪軍.中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)應(yīng)用研究進(jìn)展[C]//第一屆中國中醫(yī)藥信息大會(huì)論文集，2014：83-86.

[6] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典[M].北京：中國中醫(yī)藥科技出版社，2015：201-202.

[7] 鐘贛生.中藥學(xué)[M].北京：中國中醫(yī)藥科技出版社，2012：202-203.

[8] 賴乾，李娟，李金田，等.基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的中醫(yī)藥治療慢性阻塞性肺疾病的用藥規(guī)律分析[J].中國老年學(xué)雜志，2017，37（16）：4019-4021.

[9] 曾遠(yuǎn)兵，郭哲璇，藍(lán)江滔，等.基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松性骨折組方規(guī)律分析[J].江蘇中醫(yī)藥，2019，51（3）：75-77.

[10] 黃楚栓，馮麗，周銳，等.基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)探討治療老年社區(qū)獲得性肺炎方劑的組方規(guī)律[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，35（6）：1134-1138.

[11] 李滿意，婁玉鈐.膝痹的源流及相關(guān)歷史文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2016，5（11）：49-55.

[12] 馬浩哲，黃奎.補(bǔ)腎活血方對(duì)腎虛血瘀證膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者的療效及其對(duì)血清細(xì)胞因子的影響[J].世界中醫(yī)藥，2019，14（3）：696-699，704.

[13] 陶陽，胡思彥，于男.補(bǔ)腎活血湯治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（腎虛血瘀型）的療效及其膝關(guān)節(jié)液中NO和IL-1β水平的影響[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2018，24（33）：76-78.

[14] 宋敏，劉濤，鞏彥龍，等.基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)的骨質(zhì)疏松癥組方用藥規(guī)律分析[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2017，23（4）：519-523.

[15] 郭雪霞，唐紅梅，鄭維蓬，等.中藥內(nèi)服外洗治療腎虛血瘀型膝骨關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，34（5）：668-672.

收稿日期：2019-08-07;修回日期：2019-11-24