周歆 任美俠 閔捷 王勇

缺血性視神經(jīng)病變是一組嚴重危害視功能的常見視神經(jīng)疾病。非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(non-arterial anterior ischemic optic neuropathy，NAION)是最為常見類型，發(fā)病率可達2.3/100 000～10.2/100 000，以50歲及以上患者居多，是危害中老年人視功能的重要原因之一[1-2]。NAION的病理機制是神經(jīng)節(jié)細胞及其軸突的損傷與丟失。視野檢查雖然是評價NAION患者視功能的重要方法，但在出現(xiàn)視野缺損前，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞及其軸突就已發(fā)生改變[3]，所以，早期檢測神經(jīng)節(jié)細胞及其軸突的改變對判斷患者視功能及預后尤為重要。明適應(yīng)負向波(photopic negative response，PhNR)是視網(wǎng)膜電流圖視錐細胞b波后出現(xiàn)的一個負向波，可以反映視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞及其軸突的功能[4]。有研究證實，在青光眼的早期，PhNR幅值或者峰時就會發(fā)生變化，有助于早期診斷青光眼[4-6]。NAION的自然病程起于局限性或彌漫性視盤水腫，如不加干預，視盤水腫約7.9周后消退[7]，而后遺留部分或全部的視盤蒼白。因此，本研究旨在綜合分析NAION發(fā)病時視盤水腫及隨病程進行視盤水腫消退后PhNR的變化及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2018年6月至12月于西安市第四醫(yī)院眼科確診為NAION的患者18例18眼，NAION的診斷標準參考文獻[8]：(1)突然出現(xiàn)視野缺損和(或)無痛性視力下降；(2)視野檢查示與生理盲點相連的繞過中心注視點的象限性視野缺損，多位于鼻側(cè)和下方；(3)局限性或彌漫性視盤水腫，常伴有周圍線狀出血；(4)存在相對性傳入性瞳孔功能障礙和(或)視覺誘發(fā)電位異常；(5)有全身或眼局部危險因素；(6)除外其他的視神經(jīng)病變。所有患者均行眼科常規(guī)檢查、視野檢查、光學相干斷層掃描(optical cohorence tomography，OCT)檢查和PhNR檢查。排除存在其他影響視網(wǎng)膜、視盤和視神經(jīng)功能及引起視力下降、視野缺損的系統(tǒng)性、神經(jīng)性和眼部疾病(如青光眼、視神經(jīng)炎、AIDS、垂體疾病、脫髓鞘疾病、糖尿病等)患者。另選取無相關(guān)眼病及系統(tǒng)性疾病的正常16人16眼作為正常對照組。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。NAION組18例18眼，其中男8例、女10例，年齡(47.11±10.07)歲；正常對照組16人16眼，男7人、女9人，年齡(48.75±17.36)歲。兩組間年齡差異無統(tǒng)計學意義(t=0.33，P=0.74)。根據(jù)OCT盤周RNFL厚度對NAION組患者進行分組，RNFL厚度大于正常值的NAION患者6例記為RNFL厚度增加組(以下簡稱增加組)，RNFL厚度等于或小于正常值的NAION患者12例記為RNFL厚度正常及減少組(以下簡稱正常及減少組)。

1.2 方法視野檢查：采用Carl Zeiss Humphrey HFA Ⅱ 750視野分析儀的 Central 30-2 SITA-Fast測試程序，排除檢查結(jié)果固視丟失率>20%、假陽性和假陰性>15%者，觀察模式偏差概率圖，記錄平均缺損(mean defect，MD)值。

OCT檢查：采用Heidelberg Engineering OCT檢查儀，盤周RNFL掃描模式，以視盤為中心、直徑3.4 mm環(huán)形掃描，測量盤周RNFL厚度，與儀器中正常人數(shù)據(jù)庫對比，分析厚度所屬范圍是否正常，觀察盤周各象限RNFL厚度是否正常，記錄各象限RNFL厚度和平均RNFL厚度參數(shù)。

PhNR檢查：采用德國Ro1and視覺電生理儀，刺激器為Ganzfeld全視野刺激器，PhNR檢查模塊，按照國際臨床視覺電生理學會補充的臨床PhNR標準[9]，設(shè)定PhNR刺激參數(shù)：穩(wěn)定的藍色背景光強度100 cd·m-2，紅色刺激光<5 ms，間隔1 s，強度2 cd·s-1·m-2。記錄藍-紅刺激光刺激下PhNR、a波、b波的振幅，記錄10次刺激反應(yīng)后取平均值。以波谷與基線之間的距離為PhNR振幅。檢查前12 h避免眼底檢查、眼底照相等強光刺激。患者雙眼同時記錄。復方托吡酰胺滴眼液散瞳至瞳孔直徑≥7.5 mm，進行至少30 min的暗適應(yīng)。雙眼用5 g·L-1愛爾卡因表面麻醉后，在弱紅光下放置ERG-Jet角膜接觸電極，接觸鏡與角膜間充滿左氧氟沙星凝膠；參考電極為Ag-AgCl金盤狀皮膚電極，置于兩側(cè)眼眶顳側(cè)眼角處；接地電極為Ag-AgCl金盤狀皮膚電極，置于右耳垂。將患者頭部固定于刺激器前，囑其保持雙眼睜大，注視刺激器內(nèi)的紅色固視點，盡量不眨眼，記錄前對藍色背景光適應(yīng)1 min。

2 結(jié)果

2.1 OCT檢查結(jié)果NAION發(fā)病早期視盤水腫，盤周RNFL厚度增加；隨著病程進展，水腫逐漸消退，盤周RNFL厚度基本恢復正常；發(fā)病晚期，視盤水腫消退,遺留部分或全部視盤蒼白，盤周RNFL厚度減少，視神經(jīng)出現(xiàn)不同程度萎縮。見圖1。

增加組和正常及減少組患者RNFL厚度分別為(268.67±60.72)μm和(90.14±27.53)μm，差異有統(tǒng)計學意義(t=7.02，P=0.00)。

2.2 PhNR檢查結(jié)果

2.2.1 NAION組與正常對照組PhNR對比NAION組與正常對照組相比，a波、b波峰時及幅值差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，NAION組與正常對照組PhNR峰時差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但NAION組PhNR幅值較正常對照組PhNR幅值降低，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，NAION組與正常對照組的PhNR幅值/b波幅值差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

圖1 OCT所見NAION患眼不同時期眼底視盤圖像 A：發(fā)病初期眼底見視盤水腫；B：發(fā)病中期，眼底見視盤水腫逐漸消退；C：發(fā)病晚期，眼底見視盤水腫消退，遺留部分或全部視盤蒼白

表1 NAION組與正常對照組PhNR參數(shù)比較

組別a波峰時/msa波幅值/μVb波峰時/msb波幅值/μVPhNR峰時/msPhNR幅值/μVPhNR幅值/b波幅值NAION組17.89±1.3724.28±10.9337.61±2.7975.33±17.7775.72±4.2528.23±14.620.40±0.23正常對照組18.06±0.6828.86±9.2036.56±1.7178.78±16.6174.50±3.6346.24±16.040.60±0.19t值-0.48-1.311.34-0.580.90-3.43-2.65P值0.640.200.190.570.380.000.01

2.2.2 增加組和正常及減少組與正常對照組RhNR對比增加組、正常及減少組與正常對照組對比，PhNR幅值、PhNR幅值/b波幅值均減少，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)，但是增加組與正常及減少組比較，PhNR幅值、PhNR幅值/b波幅值差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。見表2。

表2 增加組和正常及減少組與正常對照組PhNR參數(shù)分析

組別a波峰時/msa波幅值/μVb波峰時/msb波幅值/μVPhNR峰時/msPhNR幅值/μVPhNR幅值/b波幅值增加組17.83±1.6032.78±13.3439.33±3.7880.07±15.0277.00±3.9028.77±11.870.37±0.17正常及減少組17.92±1.3120.02±6.6636.75±1.7772.97±19.1675.08±4.4427.96±16.320.42±0.26正常對照組18.06±0.6828.86±9.2036.56±1.7178.78±16.6174.50±3.6346.24±16.040.60±0.19P1值0.670.380.010.880.200.030.04P2值0.740.020.830.390.700.000.04P3值0.880.010.030.420.340.920.69

注：P1為增加組與正常對照組對比；P2為正常及減少組與正常對照組對比；P3為增加組與正常及減少組對比

2.3 相關(guān)性分析NAION組PhNR幅值與視野MD值呈負相關(guān)，但相關(guān)性不顯著(r=-0.54，P=0.08)。根據(jù)RNFL厚度分組后，增加組PhNR幅值與RNFL厚度呈顯著負相關(guān)(r=-0.86，P=0.03)；正常及減少組PhNR幅值與RNFL厚度呈顯著正相關(guān)(r= 0.96，P=0.00)。見圖2至圖4。

圖2 NAION組PhNR幅值與視野MD值相關(guān)性分析圖 圖3 增加組PhNR幅值與RNFL厚度相關(guān)性分析圖 圖4 正常及減少組PhNR幅值與RNFL厚度相關(guān)性分析圖

3 討論

PhNR是一種早期檢測視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞及其軸突功能異常的有效手段[10]，PhNR的發(fā)現(xiàn)始于青光眼，以往對于PhNR的研究也多集中于青光眼。與青光眼類似，NAION最終也會出現(xiàn)神經(jīng)節(jié)細胞及其軸突的損傷[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，NAION組患者的PhNR幅值明顯小于正常對照組，差異有統(tǒng)計學意義，說明NAION患者的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞及其軸突功能受到了明顯的影響，這一點與以往研究類似。Rangaswamy等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在開角型青光眼、前部缺血性視神經(jīng)病變和壓迫性視神經(jīng)病變患者中PhNR幅值均顯著降低。毛勝如等[13]觀察17例NAION患者的多焦視網(wǎng)膜電流圖的PhNR，發(fā)現(xiàn)多焦視網(wǎng)膜電流圖刺激區(qū)域總體PhNR平均幅值及各刺激區(qū)域內(nèi)PhNR平均振幅均較正常組顯著降低。

NAION的自然病程為6個月，其中視盤水腫消退時間在發(fā)病后6～12周，平均持續(xù)7.9周[7]。王一瑋等[14]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠NAION模型建立早期視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞死亡相對緩慢且呈現(xiàn)區(qū)域性，而后進行性加重，在大鼠NAION模型前2周，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞死亡緩慢，而后6周存活率快速下降。據(jù)此我們設(shè)想，處在NAION不同病程中的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的功能會有差別。根據(jù)視盤水腫及水腫消退到出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮后盤周RNFL厚度的不同，本研究中我們將NAION組又分為增加組和正常及減少組，分別代表NAION處在視盤水腫期和視盤水腫消退期的兩種不同病程階段。通過分析PhNR波形我們發(fā)現(xiàn)，RNFL厚度增加時，PhNR幅值較正常對照組降低，差異有統(tǒng)計學意義；RNFL厚度正常及減少時，PhNR幅值較正常對照組降低，差異有統(tǒng)計學意義；正常及減少組較增加組的PhNR幅值輕度降低，但差異無統(tǒng)計學意義。PhNR幅值在視盤水腫期和視盤水腫消退期差異無統(tǒng)計學意義，這與我們先前的設(shè)想是有出入的，進而分析相關(guān)文獻我們發(fā)現(xiàn)，不同的研究關(guān)于視神經(jīng)軸突及視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞凋亡情況的結(jié)果不盡相同。Slater等[15]研究發(fā)現(xiàn)，梗阻后最大限度的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞凋亡出現(xiàn)在第2～3周。與王一瑋等[14]的研究結(jié)果有所不同。通過本研究也進一步證實，在NAION的發(fā)病早期，即處在視盤水腫期時，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞及其軸突的功能已經(jīng)出現(xiàn)顯著改變，在視盤水腫消退到出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮后，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞及其軸突的功能沒有恢復，也沒有出現(xiàn)與先前相比的顯著改變。因此這也進一步說明，在NAION患者發(fā)病早期，盡快改善缺血消除水腫，有利于改善疾病的預后。

本研究在分析NAION組PhNR幅值與視野MD值相關(guān)性時發(fā)現(xiàn)，PhNR幅值與視野MD值呈負相關(guān)，但相關(guān)性不顯著(r=-0.54，P=0.08)，在毛勝如等[13]的研究結(jié)果中，視野缺損區(qū)域內(nèi)MD與mf-ERG PhNR平均振幅呈負相關(guān)(r=-0.49，P=0.04)，與本研究類似，結(jié)果均顯示PhNR幅值與視野MD值呈現(xiàn)中等程度的相關(guān)性，但本研究采用的檢查方式與上述研究組檢查方式不同，且NAION患者樣本病程涉及視盤水腫期和視盤水腫消退期，與上述研究組涉及病程(平均3周)不同，可能導致相關(guān)顯著性略有差異。

根據(jù)視盤水腫狀態(tài)對NAION患者分組后，我們發(fā)現(xiàn)盤周RNFL厚度與PhNR幅值均有顯著的極強相關(guān)性，但相關(guān)性不同：在視盤水腫時，PhNR幅值與RNFL厚度呈顯著負相關(guān)(r=-0.86，P=0.03)；視盤水腫消退到出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮后，PhNR幅值與RNFL厚度呈顯著正相關(guān)(r= 0.96，P=0.00)。這表明，NAION病程中，視盤水腫程度越嚴重，PhNR幅值越低，說明視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞功能的損傷就越嚴重；視盤水腫消退后，也體現(xiàn)了盤周RNFL厚度與PhNR幅值良好的結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)性。由于尚未發(fā)現(xiàn)根據(jù)NAION視盤的病程狀態(tài)分類后對于PhNR的研究，以及分類后對PhNR幅值與盤周RNFL厚度相關(guān)性的研究，兩種視盤狀態(tài)下PhNR幅值與盤周RNFL厚度相關(guān)性的不同提示，視盤的水腫程度與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞及其軸突的功能密切相關(guān)，及時緩解視盤水腫在NAION的治療中尤為重要。

總之，NAION患者PhNR幅值較正常人顯著降低，可以用來評估患者的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞及其軸突的功能；隨著NAION視盤水腫到水腫消退最后出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮狀態(tài)的改變，PhNR幅值較正常人顯著降低但前后變化不大，提示NAION發(fā)病早期視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞及其軸突的功能已損傷且損傷持續(xù)存在；區(qū)分視盤水腫狀態(tài)后，PhNR幅值與盤周RNFL厚度有顯著的結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)性。本研究尚有不足之處，如樣本量較小，還需在后期擴充樣本量后對本研究結(jié)果進行進一步驗證。

致謝：感謝西安市第四醫(yī)院眼科劉暉、徐亞玲給予的技術(shù)支持！