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      釀酒酵母工程菌產(chǎn)青蒿酸的發(fā)酵動(dòng)力學(xué)研究

      2020-05-15 13:35:24于文文陳亞軍
      中國(guó)釀造 2020年4期
      關(guān)鍵詞:工程菌發(fā)酵罐溶氧

      陳 偉,于文文,2,陳亞軍,徐 彬,滕 云

      (1.浙江海正藥業(yè)股份有限公司 浙江省抗真菌藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,浙江 臺(tái)州 318000;2.浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院,浙江 杭州 310000)

      青蒿素是現(xiàn)今針對(duì)瘧疾相關(guān)疾病最為有效的藥物[1-2],青蒿素及其相關(guān)的系列衍生物在抗炎、預(yù)防及提高人類自身免疫等方面也具有一定的積極效果[3],因此在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用前景較為廣闊[4]。青蒿素可以通過三種不同的方法進(jìn)行制備與獲得,分別是從種植的黃花蒿中提取[5-6]、全化學(xué)合成[7-8]以及利用基因工程手段構(gòu)建可產(chǎn)青蒿酸的微生物,通過發(fā)酵獲得青蒿酸,然后再經(jīng)過化學(xué)合成獲得[9]。

      PADDON C J等[10-14]首創(chuàng)了青蒿酸的微生物發(fā)酵技術(shù),通過基因改造技術(shù)得到直接產(chǎn)青蒿酸的釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)工程菌,并通過系列優(yōu)化,不斷提高青蒿酸發(fā)酵產(chǎn)量。王冬等[15]研究發(fā)現(xiàn),青蒿酸的發(fā)酵制備存在成本偏高的問題。目前,國(guó)內(nèi)的研究主要集中在通過對(duì)菌種的基因工程改造,實(shí)現(xiàn)青蒿酸前體-紫橞槐二烯的微生物合成,但尚未實(shí)現(xiàn)青蒿酸的體內(nèi)合成[16-17]。于文文等[18]在搖瓶發(fā)酵的基礎(chǔ)上,通過響應(yīng)面優(yōu)化確定了S.cerevisiae工程菌1211產(chǎn)青蒿酸較為適宜的發(fā)酵工藝并提高了青蒿酸的產(chǎn)量。本研究首先在50 L發(fā)酵罐中對(duì)S.cerevisiae工程菌1211發(fā)酵產(chǎn)青蒿酸的溶氧參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化。在確定最佳溶氧水平的基礎(chǔ)上,對(duì)S.cerevisiae工程菌1211分批發(fā)酵過程中菌體生長(zhǎng)、青蒿酸合成以及基質(zhì)消耗隨發(fā)酵時(shí)間的變化規(guī)律進(jìn)行分析,明確發(fā)酵過程中基質(zhì)濃度變化對(duì)釀酒酵母工程菌1211代謝以及青蒿酸發(fā)酵產(chǎn)量的影響。在此基礎(chǔ)上,利用Logistic方程和Luedeking-Piret方程,研究S.cerevisiae工程菌1211發(fā)酵過程變化規(guī)律,建立S.cerevisiae工程菌1211產(chǎn)青蒿酸分批發(fā)酵動(dòng)力學(xué)模型,為發(fā)酵過程的預(yù)測(cè)和控制提供理論基礎(chǔ)。

      1 材料與方法

      1.1 材料與試劑

      1.1.1 菌種

      釀酒酵母(S.cerevisiae)工程菌1211:保存于本實(shí)驗(yàn)室。

      1.1.2 試劑

      葡萄糖(分析純):山東西王糖業(yè)有限公司;蔗糖、琥珀酸、KH2PO4、MgSO4·7H2O、(NH4)2SO4、CuSO4·5H2O、生物素、泛酸鈣、煙酸、肌醇、維生素B1、吡哆醛、對(duì)氨基苯甲酸、ZnSO4·7H2O、MnCl2·4H2O、CoCl2·6H2O、NaMoO4·2H2O、CaCl2·2H2O、FeSO4·7H2O、乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid,EDTA)等(均為分析純):國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

      1.1.3 培養(yǎng)基

      種子培養(yǎng)基[18]:葡萄糖19.5 g/L,KH2PO48 g/L,(NH4)2SO415 g/L,MgSO4·7H2O 6.2 g/L,維生素溶液12 mL/L,金屬離子溶液10 mL/L,CuSO4·5H2O 40 μg/L,琥珀酸緩沖液(0.5 mol/L,pH 5.0)100 mL/L。

      固體培養(yǎng)基:在種子培養(yǎng)基的基礎(chǔ)上加20 g/L瓊脂。

      發(fā)酵培養(yǎng)基[18]:蔗糖91.8 g/L,KH2PO48.7 g/L,(NH4)2SO410.3 g/L,MgSO4·7H2O 6.2 g/L,維生素溶液12 mL/L,金屬離子溶液10 mL/L,CuSO4·5H2O 24 mg/L。

      以上培養(yǎng)基在121 ℃條件下滅菌25 min。

      1.2 儀器與設(shè)備

      15 L發(fā)酵罐和50 L發(fā)酵罐:上海國(guó)強(qiáng)生化工程裝備有限公司;JH3102稱量天平:上海精密科學(xué)儀器有限公司;ZWYR-C2112C型雙層真彩觸摸屏搖床:上海智城分析儀器制造有限公司;1290型高效液相色譜(high performance liquid chromatography,HPLC)儀:美國(guó)Agilent公司;FE20實(shí)驗(yàn)室pH計(jì):梅特勒托利多儀器(上海)有限公司;M-100型生物傳感器分析儀:深圳西爾曼科技有限公司;SL 40型臺(tái)式離心機(jī):美國(guó)Thermo公司。

      1.3 實(shí)驗(yàn)方法

      1.3.1 發(fā)酵罐培養(yǎng)方法

      菌株的活化、搖瓶一級(jí)種子培養(yǎng)制備:參照文獻(xiàn)[18]。

      15 L種子罐中S.cerevisiae工程菌1211種子的擴(kuò)大培養(yǎng):裝液量8 L/15 L,發(fā)酵溫度30 ℃,菌種接種量10%(V/V),通氣比1.0 vvm,起始攪拌轉(zhuǎn)速200 r/min,發(fā)酵溶氧(dissolved oxygen,DO)≥35%,溶氧<35%時(shí),系統(tǒng)自動(dòng)提高攪拌轉(zhuǎn)速,最高攪拌轉(zhuǎn)速≤800r/min,以維持溶氧>35%,培養(yǎng)周期24h。

      50 L發(fā)酵罐中S.cerevisiae工程菌1211的發(fā)酵培養(yǎng):裝液量20 L/50 L,培養(yǎng)溫度30 ℃,菌種接種量10%(V/V),起始攪拌轉(zhuǎn)速200 r/min,攪拌轉(zhuǎn)速的設(shè)定范圍為200~450 r/min,發(fā)酵過程中通過流加28%氨水使培養(yǎng)基的pH值維持在5.5,通氣比1.6 vvm,發(fā)酵周期96 h。

      1.3.2 溶氧對(duì)釀酒酵母工程菌1211發(fā)酵產(chǎn)青蒿酸的影響

      S.cerevisiae工程菌1211發(fā)酵制備青蒿酸過程中,溶氧是最為關(guān)鍵的參數(shù)。菌體在生長(zhǎng)代謝過程中,菌體的生長(zhǎng)代謝和目標(biāo)產(chǎn)物的積累很大程度上受限于菌體所在發(fā)酵罐內(nèi)溶氧水平的高低。采用溶氧與轉(zhuǎn)速聯(lián)動(dòng),固定空氣進(jìn)氣量,考察不同溶氧水平(10%~15%、15%~20%、20%~25%、25%~30%、30%~35%、35%~40%)對(duì)S.cerevisiae工程菌1211的生長(zhǎng)和青蒿酸產(chǎn)量的影響。

      1.3.3 生物量測(cè)定

      OD600nm值:采用紫外分光光度計(jì)在波長(zhǎng)600 nm處測(cè)定發(fā)酵液的吸光度值。

      細(xì)胞干質(zhì)量:取發(fā)酵液10mL于15mL離心管中,3000r/min離心15 min,棄去上清液,使用去離子水重復(fù)洗滌3次,最終獲得的濕菌體放入80 ℃的烘箱內(nèi)烘干至恒質(zhì)量,稱質(zhì)量。

      1.3.4 殘?zhí)橇康臏y(cè)定

      發(fā)酵液經(jīng)3 000 r/min離心15 min,取上清液,采用高效液相色譜-蒸發(fā)光散射檢測(cè)法(evaporative light scattering detection,ELSD)測(cè)定殘?zhí)牵ㄕ崽牵┖縖19]。

      1.3.5 青蒿酸產(chǎn)量的測(cè)定

      樣品前處理:取1 mL待測(cè)發(fā)酵液樣品和9 mL甲酸甲醇溶液(甲醇溶液中加入0.5%(V/V)純度為98%的甲酸)置于10 mL試管,充分混合均勻后,在超聲溫度45~50 ℃、功率200 W的條件下超聲破碎30 min,取混合液1 mL,12 000 r/min高速離心5 min,取上清液經(jīng)0.2 μm膜過濾獲得待測(cè)樣品。

      青蒿酸含量:采用高效液相色譜法進(jìn)行測(cè)定[18]。

      1.3.6 動(dòng)力學(xué)模型的建立

      (1)S.cerevisiae工程菌1211生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)模型的建立

      因S.cerevisiae工程菌1211的生長(zhǎng)曲線為較標(biāo)準(zhǔn)的S型生長(zhǎng)曲線,故選擇Logistic方程(式(1))[20-21]擬合菌體的生長(zhǎng)規(guī)律。

      式中:dX/dt為S.cerevisiae工程菌1211生長(zhǎng)繁殖的速度,g/(L·h);μm為S.cerevisiae工程菌1211菌體的最大比生長(zhǎng)速率,h-1;X為S.cerevisiae工程菌1211的生物量,g/L;Xm為S.cerevisiae工程菌1211的最大生物量,g/L;t為相應(yīng)的發(fā)酵時(shí)間,h。下同。

      將Logistic方程通過積分處理,獲得相應(yīng)的代數(shù)方程,見式(2)。

      式中:X0為S.cerevisiae工程菌1211的初始菌體生物量,g/L。

      (2)青蒿酸合成動(dòng)力學(xué)模型的建立

      采用Luedeking-Piret方程[22]對(duì)菌體的生長(zhǎng)繁殖與目標(biāo)產(chǎn)物的積累之間的相關(guān)關(guān)系進(jìn)行描述,其方程式見式(3)。

      式中:dP/dt為青蒿酸發(fā)酵積累的速度,g/(L·h);P為青蒿酸發(fā)酵產(chǎn)量,g/L;α為生長(zhǎng)偶聯(lián)系數(shù);β為非生偶聯(lián)系數(shù)。

      其中,α≠0、β=0表示為生長(zhǎng)相關(guān)型;α≠0、β≠0表示為生長(zhǎng)部分相關(guān)型;α=0、β≠0表示為非生長(zhǎng)相關(guān)型。結(jié)合公式(2)和公式(3),對(duì)Luedeking-Piret方程進(jìn)行積分處理,得到相應(yīng)的代數(shù)方程,見式(4)。

      式中:P0為青蒿酸初始產(chǎn)量,g/L。由于青蒿酸初始含量為0,因此P0可忽略不計(jì)。

      (3)基質(zhì)消耗動(dòng)力學(xué)模型的建立[23-24]

      碳源基質(zhì)的消耗可以由類似Luedeking-Piret的式(5)來表示。

      式中:dS/dt為基質(zhì)(碳源)消耗的速度,g/(L·h);S為發(fā)酵培養(yǎng)基中碳源的質(zhì)量濃度,g/L;YX/S為發(fā)酵碳源用于S.cerevisiae工程菌1211菌體生長(zhǎng)的得率常數(shù);YP/S為發(fā)酵碳源用于目標(biāo)產(chǎn)物青蒿酸積累得率常數(shù);m為S.cerevisiae工程菌1211菌體維持系數(shù)。

      將式(1)、式(3)和式(5)進(jìn)行積分換算得式(6)。

      式中:S0為初始碳源質(zhì)量濃度,g/L;λ=1/YX/S;ω=1/YP/S。

      1.3.7 動(dòng)力學(xué)模型的驗(yàn)證

      為了檢驗(yàn)所獲得的發(fā)酵模型是否準(zhǔn)確可靠,在發(fā)酵培養(yǎng)條件相同的前提下,進(jìn)行3個(gè)批次的平行發(fā)酵實(shí)驗(yàn),將發(fā)酵培養(yǎng)獲得的實(shí)際實(shí)驗(yàn)值與通過建模得到的模型預(yù)測(cè)值進(jìn)行對(duì)比。

      2 結(jié)果與分析

      2.1 溶氧對(duì)釀酒酵母工程菌1211發(fā)酵產(chǎn)青蒿酸的影響

      不同溶氧水平對(duì)S.cerevisiae工程菌1211的生長(zhǎng)和青蒿酸產(chǎn)量的影響見圖1。

      由圖1a可知,在發(fā)酵前期,不同溶氧水平條件下,S.cerevisiae工程菌1211的OD600nm值差異不大;到發(fā)酵中期時(shí),OD600nm值的差異逐漸變大;再到發(fā)酵后期,OD600nm值均趨于穩(wěn)定或略有下降。溶氧越高,OD600nm值越高,S.cerevisiae工程菌1211的初級(jí)代謝越旺盛。由此可知,溶氧水平對(duì)S.cerevisiae工程菌1211的生長(zhǎng)繁殖有著顯著的影響,足夠的溶氧可以明顯提高S.cerevisiae工程菌1211的生物量,大量的氧氣被用于菌株的繁殖生長(zhǎng)代謝。

      由圖1b可知,當(dāng)溶氧處于10%~15%時(shí),S.cerevisiae工程菌1211的青蒿酸產(chǎn)量較低,為(3 351.2±60.4)mg/L,分析原因可能是由于S.cerevisiae工程菌1211產(chǎn)青蒿酸需要通過甲羥戊酸途徑(mevalonate pathway,MVA),而該途徑需要消耗大量的能量,此時(shí),發(fā)酵體系中沒有足夠的氧氣支持菌株進(jìn)行呼吸作用,進(jìn)而導(dǎo)致青蒿酸產(chǎn)量較低。當(dāng)溶氧升高至25%~30%時(shí),青蒿酸的發(fā)酵產(chǎn)量達(dá)到最高,為(6 269.6±100.3)mg/L。之后隨著溶氧水平的進(jìn)一步提高,青蒿酸發(fā)酵產(chǎn)量出現(xiàn)下降。分析原因可能是由于高溶氧條件下,菌株的初級(jí)代謝非常旺盛,與產(chǎn)青蒿酸途徑在利用碳源等基質(zhì)的情況下形成了競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。當(dāng)溶氧為35%~40%時(shí),青蒿酸發(fā)酵產(chǎn)量下降至(4 154.4±124.6)mg/L。因此,選擇溶氧水平25%~30%為50 L發(fā)酵罐的最適溶氧條件。

      圖1 不同溶氧對(duì)釀酒酵母工程菌1211生長(zhǎng)(a)及青蒿酸產(chǎn)量(b)的影響Fig.1 Effect of dissolved oxygen on growth(a)and arteannuic acid yield(b)of engineered Saccharomyces cerevisiae 1211

      2.2 釀酒酵母工程菌1211分批發(fā)酵產(chǎn)青蒿酸過程

      圖2 50 L發(fā)酵罐中釀酒酵母工程菌1211分批發(fā)酵過程Fig.2 Batch fermentation process of engineered Saccharomyces cerevisiae 1211 cultivated in a 50 L fermenter

      由圖2可知,S.cerevisiae工程菌1211生長(zhǎng)的延滯期為0~12 h,菌體生長(zhǎng)繁殖處于起始階段,發(fā)酵液中碳源消耗較少;對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期為12~48 h,菌體生長(zhǎng)繁殖速度較快,發(fā)酵液中碳源消耗速度大幅上升。為了實(shí)現(xiàn)較高的菌體生物量,以提高青蒿酸發(fā)酵產(chǎn)量,選擇在對(duì)數(shù)中后期,即培養(yǎng)34 h時(shí),加入乳糖水解液誘導(dǎo)S.cerevisiae工程菌1211產(chǎn)青蒿酸。平穩(wěn)期為48~84 h,這一時(shí)期菌體的生物量以較緩慢的速率增加,青蒿酸則積累迅速。衰亡期84~96 h,在此階段,菌體大量衰亡,此時(shí)菌體的死亡速率超過菌體的生長(zhǎng)繁殖速率,導(dǎo)致菌體活細(xì)胞數(shù)呈相應(yīng)的下降趨勢(shì),同時(shí)青蒿酸合成速率減慢。至發(fā)酵結(jié)束時(shí),菌體生物量為44.12 g/L,殘?zhí)橇拷咏?,青蒿酸發(fā)酵產(chǎn)量為6.21 g/L。由此可知,在整個(gè)發(fā)酵過程中,青蒿酸的合成與S.cerevisiae工程菌1211生長(zhǎng)變化趨勢(shì)一致,說明S.cerevisiae工程菌1211的菌體生長(zhǎng)繁殖規(guī)律與其目標(biāo)產(chǎn)物青蒿酸積累之間呈現(xiàn)出生長(zhǎng)相關(guān)型或生長(zhǎng)部分相關(guān)型的關(guān)系。

      2.3 釀酒酵母工程菌1211菌體發(fā)酵動(dòng)力學(xué)模型

      2.3.1 釀酒酵母工程菌1211菌體生長(zhǎng)模型

      將圖2中的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)代入方程式(2),采用Origin 9.0進(jìn)行菌體生長(zhǎng)模型的非線性擬合,結(jié)果見圖3。

      圖3 釀酒酵母工程菌1211干質(zhì)量實(shí)驗(yàn)值與模型擬合結(jié)果的比較Fig.3 Comparison of experimental values and model fitting values of cell dry weight of engineered Saccharomyces cerevisiae 1211

      由圖3可知,菌體生長(zhǎng)模型的相關(guān)系數(shù)R2=0.995 85,S.cerevisiae工程菌1211菌體生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)參數(shù)X0、Xm和μm值分別為0.85、45.81和0.12,獲得菌體生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)方程如下:

      S.cerevisiae工程菌1211的生長(zhǎng)繁殖數(shù)據(jù)得到的動(dòng)力學(xué)模型與實(shí)驗(yàn)值擬合較好。特別是在菌體的發(fā)酵前中期,發(fā)酵實(shí)驗(yàn)值與已建立的動(dòng)力學(xué)模型擬合曲線較為一致,但是到了發(fā)酵末期,由于發(fā)酵罐中的青蒿酸含量逐漸升高,對(duì)菌體的生長(zhǎng)有一定的抑制,從而使得菌體生物量相對(duì)于擬合值有所偏差。

      2.3.2 釀酒酵母工程菌1211青蒿酸合成動(dòng)力學(xué)模型

      根據(jù)圖2得到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),將S.cerevisiae工程菌1211菌體相關(guān)的生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)參數(shù)X0、Xm和μm值分別代入方程式(4)中,采用Origin 9.0進(jìn)行非線性擬合,結(jié)果見圖4。

      圖4 青蒿酸發(fā)酵產(chǎn)量實(shí)驗(yàn)值與模型擬合結(jié)果的比較Fig.4 Comparison of experimental values of artemisinic acid yield with calculated values by model

      由圖4可知,青蒿酸合成動(dòng)力學(xué)模型的相關(guān)系數(shù)R2=0.979 04,得到青蒿酸合成動(dòng)力學(xué)參數(shù)α=0.074、β=0.001 1,由此可知,S.cerevisiae工程菌1211菌體在50 L發(fā)酵罐中培養(yǎng)時(shí),菌體生長(zhǎng)過程中青蒿酸的積累與菌體生長(zhǎng)繁殖為部分生長(zhǎng)偶聯(lián)型,從而獲得青蒿酸積累的動(dòng)力學(xué)方程如下:

      通過數(shù)據(jù)建模得到的青蒿酸合成動(dòng)力學(xué)模型曲線與經(jīng)過發(fā)酵培養(yǎng)獲得的實(shí)驗(yàn)值之間的擬合情況較好。在發(fā)酵合成產(chǎn)物前期,青蒿酸合成擬合曲線與實(shí)驗(yàn)值幾乎保持一致。但當(dāng)發(fā)酵后期,菌體逐漸進(jìn)入衰亡期,同時(shí),菌體生長(zhǎng)一定程度上也受到產(chǎn)物青蒿酸的抑制后,菌體產(chǎn)青蒿酸的能力也開始下降,發(fā)酵末期的青蒿酸發(fā)酵產(chǎn)量明顯低于模型預(yù)測(cè)值。

      2.3.3 釀酒酵母工程菌1211基質(zhì)消耗動(dòng)力學(xué)模型

      根據(jù)圖2的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),將所得的參數(shù)X0、Xm、μm、α、β值分別代入方程式(6)中,采用Origin 9.0進(jìn)行非線性擬合,結(jié)果見圖5。

      圖5 蔗糖含量實(shí)驗(yàn)值與模型擬合結(jié)果的比較Fig.5 Comparison of experimental values and model fitting results of sucrose content

      由圖5可知,基質(zhì)消耗動(dòng)力學(xué)模型的相關(guān)系數(shù)R2=0.995 48,得到基質(zhì)消耗動(dòng)力學(xué)模型參數(shù)S0=90.85、m=0.007、λ=1.21、ω=2.51,由此可知,S.cerevisiae工程菌1211菌體在50 L發(fā)酵罐中培養(yǎng)時(shí),基質(zhì)消耗動(dòng)力學(xué)方程如下:

      蔗糖在S.cerevisiae工程菌1211發(fā)酵過程中被消耗的動(dòng)態(tài)變化可以很好的由基質(zhì)消耗動(dòng)力學(xué)模型曲線進(jìn)行描述?;|(zhì)的實(shí)際消耗與模型擬合稍有偏差僅發(fā)生在菌體的生長(zhǎng)末期,蔗糖消耗速率未達(dá)到擬合曲線速率,可能與菌體生長(zhǎng)代謝變慢、受到產(chǎn)物抑制以及產(chǎn)青蒿酸能力下降有關(guān)。

      2.4 動(dòng)力學(xué)模型的驗(yàn)證

      由表1可知,除了發(fā)酵末期實(shí)驗(yàn)值與理論值差距較大,其他實(shí)驗(yàn)點(diǎn)的平均值與模型預(yù)測(cè)值兩者之間的誤差大部分都是在±10%以下。因此,S.cerevisiae工程菌1211發(fā)酵產(chǎn)青蒿酸的過程能夠用以上發(fā)酵動(dòng)力學(xué)模型來描述。

      表1 模型理論值與試驗(yàn)值的比較Table 1 Comparison of theoretical value calculated by modelsand experimentalvalue

      3 結(jié)論

      S.cerevisiae工程菌1211在50 L發(fā)酵罐中的最佳發(fā)酵溶氧參數(shù)為25%~30%,在此條件下青蒿酸發(fā)酵產(chǎn)量達(dá)到(6 269.6±100.3)mg/L,與搖瓶產(chǎn)量相比提升了309.9%[18]。根據(jù)Logistic方程和Luedeking-Piret方程,借助Origin 9.0軟件,發(fā)現(xiàn)S.cerevisiae工程菌1211青蒿酸的合成和菌體的生長(zhǎng)呈現(xiàn)出部分生長(zhǎng)偶聯(lián)關(guān)系,建立了S.cerevisiae工程菌1211分批發(fā)酵高產(chǎn)青蒿酸的動(dòng)力學(xué)模型,S.cerevisiae工程菌1211的菌體繁殖生長(zhǎng)、青蒿酸合成以及基質(zhì)消耗模型擬合度R2分別達(dá)到0.995 85、0.979 04和0.995 48,較好的反映了S.cerevisiae工程菌1211發(fā)酵過程中菌體生物量、青蒿酸合成和基質(zhì)消耗隨發(fā)酵時(shí)間的變化規(guī)律,該研究為S.cerevisiae工程菌1211產(chǎn)青蒿酸的發(fā)酵工藝后續(xù)改進(jìn)、發(fā)酵過程的放大與控制提供了一定的理論基礎(chǔ)。

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