王麗?牟英峰?陳曦?王子鵬?馬爽?呂金峰?耿德勤

【摘要】目的 探討PHASES評分對漢族人群顱內(nèi)動脈瘤破裂風(fēng)險的應(yīng)用價值，以及聯(lián)合中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）對監(jiān)測顱內(nèi)動脈瘤破裂的價值。方法 回顧性收集顱內(nèi)動脈瘤患者的臨床資料，按動脈瘤是否破裂將其分為破裂組與未破裂組，計算2組患者的PHASES評分及NLR，運用受試者工作特征（ROC）曲線評價PHASES評分及NLR對顱內(nèi)動脈瘤破裂風(fēng)險的預(yù)測價值，同時，運用多因素Logistic回歸分析探討其他可能影響顱內(nèi)動脈瘤破裂的危險因素。結(jié)果 共收集854例動脈瘤患者的資料，其中破裂組547例（64.1%）、未破裂組307例（35.9%）。多因素Logistic回歸分析顯示，PHASES評分與NLR均可以預(yù)測動脈瘤的預(yù)后（OR值分別為1.363、1.717，P均< 0.001）。ROC曲線分析表明，NLR曲線下面積（0.918）較PHASES評分（0.701）大，NLR預(yù)測顱內(nèi)動脈瘤破裂的最佳截斷值為4.23，靈敏度為0.828，特異度為0.893。PHASES評分預(yù)測動脈瘤破裂的最佳截斷值為3.50，靈敏度為0.792，特異度為0.531。PHASES評分聯(lián)合NLR預(yù)測顱內(nèi)動脈瘤破裂的ROC曲線下面積為0.931（95% CI 0.914 ～ 0.948，P < 0.001）。結(jié)論 PHASES評分可能低估了漢族人群動脈瘤破裂的風(fēng)險，PHASES評分聯(lián)合NLR可以更好地預(yù)測動脈瘤的破裂。

【關(guān)鍵詞】顱內(nèi)動脈瘤;PHASES評分;破裂風(fēng)險;中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值;漢族人群

PHASES score combined with NLR in the prediction of intracranial aneurysms rupture in Chinese Han population Wang Li， Mu Yingfeng， Chen Xi， Wang Zipeng， Ma Shuang， Lyu Jinfeng， Geng Deqin. Clinical College of Xuzhou Medical University， Xuzhou 221000， China

Corresponding author， Geng Deqin， E-mail： gengdeqin@ 126. com

【Abstract】Objective To explore the value of PHASES score in the prediction of the risk of intracranial aneurysms rupture in Chinese Han population and the overall value of the combined PHASES score and the neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR） for monitoring intracranial aneurysms rupture. Methods The archived data of patients with intracranial aneurysms admitted were retrieved and analyzed retrospectively. Briefly， patients were divided into ruptured group and un-ruptured group. The demographical and clinical characteristics in our study included age， sex， history of hypertension， diabetes， and subarachnoid hemorrhage， as well as the size， location and shape of aneurysms. Each patient was analyzed with both PHASES score and NLR. The predictive values of PHASES score and NLR were evaluated using ROC curve. In addition， multi variate logistic regression analysis was utilized to explore other risk factors that may influence the intracranial aneurysms rupture.? Results A total of 854 patients with intracranial aneurysms was collected， including 547 patients （64.1%） in the ruptured group and 307 patients （35.9 %） in the unruptured group， respectively. According to the statistical analysis results， both PHASES score and NLR demonstrated prediction value in the rupture of aneurysms （OR were 1.363 and 1.717， both P < 0.001）. Area under NLR curve （0.918） was larger than that of the PHASES score （0.701） according to the ROC curve. The optimal cut-off value of NLR to predict intracranial aneurysms rupture was 4.23， with a sensitivity of 0.828 and a specificity of 0.893. The optimal cut-off value of the PHASES score to predict intracranial aneurysms rupture was 3.50， with a sensitivity of 0.792 and a specificity of 0.531. Notably， an area under ROC curve of 0.931 （95% CI 0.914 ～ 0.948， P < 0.001） was obtained by combining the PHASES score and NLR analysis. Conclusions Our results suggested that the PHASES score underestimates the risk of aneurysms rupture in Chinese Han population. However， the combination of PHASES score with NLR is more reliable in the prediction of the rupture risk.

【Key words】Intracranial aneurysm;PHASES score;Risk of rupture;

Neutrophil-to-lymphocyte ratio;Chinese Han population

顱內(nèi)動脈瘤（IA）在成人中的發(fā)病率達(dá)3% ～ 7%，IA如同定時炸彈，隨時可能出現(xiàn)破裂導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下隙出血，首次破裂后的致殘率及致死率高達(dá)33%，給患者、患者家庭及社會帶來沉重的精神/經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-4]。因此，預(yù)測IA的破裂風(fēng)險具有重大臨床意義。2014年Greving等[5]建立了PHASES評分系統(tǒng)，該系統(tǒng)基于人口種族（P）、高血壓（H）、年齡（A）、IA大?。⊿）、蛛網(wǎng)膜下隙出血史（E）、IA位置（S）六大特征，將影響IA破裂的危險因素進(jìn)行量化相加，是綜合評估IA破裂風(fēng)險的預(yù)測模型。然而，IA破裂出血還受遺傳和民族差異的影響[6]。PHASES評分缺乏漢族人群的數(shù)據(jù)，其主要依據(jù)西方國家及日本人群的研究，因此，PHASES評分是否適用于漢族人群尚未被證實。

炎癥反應(yīng)貫穿于IA的形成、發(fā)展和破裂過程[7]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）作為一種新型的穩(wěn)定有效的炎癥標(biāo)志物，可綜合反映全身免疫炎癥狀態(tài)[8]。NLR與腦梗死、腦出血關(guān)系的研究很多，與IA的相關(guān)性值得進(jìn)一步探究。本研究通過分析IA患者PHASES評分探索漢族人群動脈瘤的特點，同時探討PHASES評分聯(lián)合NLR對于評估漢族人群IA破裂風(fēng)險的預(yù)測價值。

對象與方法

一、研究對象

回顧性納入2011年1月至2017年12月由我院收治的IA患者854例，其中547例患者的IA發(fā)生破裂（破裂組），307例未發(fā)生破裂（未破裂組）。854例均按以下標(biāo)準(zhǔn)被篩選出，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)頭頸部CT血管造影檢查確診IA;②年齡≥18歲;③臨床資料完整，入院后完善血常規(guī)樣本采集。排除標(biāo)準(zhǔn)：①自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下隙出血但經(jīng)CT血管造影檢查或全腦血管數(shù)字減影血管造影檢查未發(fā)現(xiàn)動脈瘤;②夾層動脈瘤、外傷性動脈瘤、感染性動脈瘤;③行手術(shù)夾閉、支架栓塞者;④合并動靜脈畸形、煙霧病、腦膿腫;⑤3個月內(nèi)有AMI或新發(fā)腦卒中;⑥伴嚴(yán)重心、肝、腎功能不全，伴血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等;⑦常染色體顯性遺傳性多囊腎病;⑧入院前有感染。

二、方 法

收集2組患者的人口學(xué)信息（性別、年齡）、高血壓病史、糖尿病史、蛛網(wǎng)膜下隙出血史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦?、吸煙飲酒史等，IA的大小、位置及形態(tài)，外周靜脈血血常規(guī)及血液生化等檢測結(jié)果。計算入組患者的PHASES評分，初步評估IA破裂的風(fēng)險，應(yīng)用中性粒細(xì)胞絕對值與淋巴細(xì)胞絕對值計算NLR。分別比較2組患者的PHASES評分及NLR，分析兩者間的相關(guān)性。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)。計量資料若符合正態(tài)分布，則以表示;非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。納入所有經(jīng)單因素分析有差異的因素作為自變量，采用二元Logistic回歸分析影響IA破裂的獨立危險因素，方法選擇“向后：LR”，篩選出差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)，并在原始數(shù)據(jù)中保存預(yù)測概率。應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線分析評價PHASES評分及NLR對IA預(yù)后的預(yù)測價值，若用預(yù)測概率所繪制的ROC曲線下面積（AUC）95%CI與其他指標(biāo)的ROC AUC 95%CI存在重疊部分，則使用MedCalc 19.0.7軟件進(jìn)一步驗證不同指標(biāo)的ROC AUC差異是否存在統(tǒng)計學(xué)意義。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、2組IA患者基線資料比較

2組年齡、高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥、吸煙、NLR、血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）、PHASES評分比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均< 0.05），見表1。

二、2組IA患者IA特征的比較

2組IA大小、位置及形狀比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均< 0.05），見表2。

三、多因素Logistic回歸分析

將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。2組年齡、高血壓病、IA大小、IA位置、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但這些因素與PHASES評分和NLR存在多重共線性關(guān)系，所以選擇PHASES評分和NLR納入回歸方程。結(jié)果顯示，IA形狀、PHASES評分、NLR是IA破裂的獨立危險因素（P均< 0.05），不規(guī)則IA、較高的PHASES評分及NLR均會增加IA的破裂風(fēng)險;高脂血癥、糖尿病則為IA破裂的保護(hù)因素（P均< 0.05）。

表3? ? ? ? IA破裂多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

四、PHASES評分與NLR的相關(guān)性及其對IA破裂的預(yù)測價值

根據(jù)PHASES評分及NLR繪制ROC曲線，ROC AUC越接近1，研究結(jié)果的真實性越好，見圖1。當(dāng)PHASES評分截斷值為3.50時，ROC AUC為0.701，約登指數(shù)最大，為0.323，此時靈敏度為0.792，特異度為0.531。根據(jù)此結(jié)果，當(dāng)PHASES評分≤3分時，傾向于保守治療，當(dāng)?shù)梅帧?分時，更傾向于手術(shù)及介入治療。NLR預(yù)測IA破裂的ROC AUC為0.918，最佳截斷值為4.23時，其靈敏度為0.828，特異度為0.893。將PHASES評分和NLR進(jìn)行Logistic回歸分析得出的預(yù)測概率作為聯(lián)合指標(biāo)行ROC分析，得到的ROC AUC為0.931（95%CI 0.914 ～ 0.948，P < 0.001），最佳截斷值為0.59時，其靈敏度為0.835，特異度為0.886。因為聯(lián)合指標(biāo)與NLR的ROC AUC 95%CI存在重疊，故使用Medcalc 19.0.7軟件進(jìn)一步求證聯(lián)合指標(biāo)與NLR的ROC AUC 間差異是否具有統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果顯示，兩者ROC AUC 之差為0.0135，95%CI為0.003 ～ 0.023，P = 0.008，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，說明PHASES評分聯(lián)合NLR更有利于監(jiān)測IA的破裂。

討論

IA破裂具有極高的致殘性和致死性，評估IA破裂風(fēng)險可以為臨床上IA的管理提供參考依據(jù)，對未破裂IA進(jìn)行合理干預(yù)。

PHASES評分模型通過較易獲得的臨床資料，計算IA的破裂率，具有簡便、可靠的特點。本研究結(jié)果顯示，破裂組PHASES評分高于未破裂組，當(dāng)PHASES評分≥4分時，IA更易于發(fā)生破裂。此時根據(jù)Greving的PHASES評分風(fēng)險預(yù)測表，得分為4分時，動脈瘤的5年破裂率為0.9%，破裂風(fēng)險為低風(fēng)險組。由此我們推測，應(yīng)用PHASES評分建立漢族人群IA破裂風(fēng)險，可能會低估IA的破裂風(fēng)險。Greving認(rèn)為年齡≥70歲是IA破裂的危險因素，這與本研究的結(jié)果相反——年齡 < 70歲者IA破裂的風(fēng)險更大。既往大多數(shù)研究顯示IA的破裂風(fēng)險隨著年齡增長而增大[9]。Backes等[10]關(guān)于IA生長的預(yù)測因素研究表明，年齡> 60歲是IA生長的危險因素。但年齡對IA破裂風(fēng)險的影響目前尚無統(tǒng)一定論，近年來也有研究表明年齡 < 50歲是IA破裂的危險因素[11]。分析本研究結(jié)果，年齡< 70歲者IA破裂的風(fēng)險更大的可能的原因是年輕人生活壓力大、劇烈運動、過度飲酒、使用咖啡因、熬夜等，并且他們對腦血管病的重視度較差。

NLR對腦血管疾病的發(fā)生及預(yù)后有著重要的預(yù)測作用[12-14]。我們發(fā)現(xiàn)，NLR水平越高，IA的破裂風(fēng)險越大，NLR是IA破裂的獨立預(yù)測因子。這與杜君等[15]的研究結(jié)果一致。炎癥細(xì)胞的浸潤程度在動脈瘤的發(fā)展過程中呈增高趨勢，有研究表明，NLR可以預(yù)測破裂IA的預(yù)后，這進(jìn)一步證實了我們的研究結(jié)果[16-17]。

PHASES評分和NLR在預(yù)測IA破裂風(fēng)險方面有其各自的特點，那么兩者是否存在聯(lián)系？我們分析，PHASES評分包括影響IA破裂的外在危險因素，大多為長期穩(wěn)定的狀態(tài);而NLR反映內(nèi)在的炎癥損傷，是血流動力學(xué)的狀態(tài)，是動態(tài)變化的，兩者相結(jié)合，有助于更全面地了解IA的狀態(tài)。由此我們將PHASES評分和NLR聯(lián)合，通過計算ROC AUC，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合得到的ROC AUC大于單獨應(yīng)用NLR或者是PHASES評分，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。因此，我們認(rèn)為，PHASES評分聯(lián)合外周血NLR有助于更好地監(jiān)測IA破裂。

此外，本研究結(jié)果還顯示，高脂血癥、糖尿病可降低IA的破裂風(fēng)險。目前國內(nèi)外關(guān)于血脂與IA相關(guān)性的研究結(jié)果不一。日本學(xué)者的研究顯示，高血脂是IA破裂的危險因素[18]。也有部分研究顯示高脂血癥是IA破裂的保護(hù)性因素，這與本研究結(jié)果一致，即高脂血癥可降低IA的破裂風(fēng)險[19]。具體機(jī)制尚不明確，可能與高脂血癥使血液黏稠度升高，改變了IA內(nèi)的血流動力學(xué)，進(jìn)而減小血液對瘤壁的沖擊有關(guān)[20]。使用他汀類調(diào)脂藥物也會降低高血脂患者IA破裂的風(fēng)險。血糖與IA的相關(guān)性報道較少，有研究者認(rèn)為血糖與IA之間無明確的關(guān)系。但是，也有研究顯示，糖尿病會降低IA的破裂風(fēng)險，這與本研究結(jié)果一致[21-22]。分析其可能原因是糖尿病患者多為中老年人，他們對血糖的控制及生活方式的管理較為重視;并且，降糖藥物的使用也會降低IA的破裂風(fēng)險。此外，本研究中破裂組患者大多病情危重，容易忽略檢測血糖及GHbA1c水平等也可能與此有關(guān)。

綜上所述，IA的破裂受多因素影響，單獨運用PHASES評分會低估漢族人群IA的破裂風(fēng)險，聯(lián)合NLR可能會降低該誤差。由于所選人群有區(qū)域局限性，該結(jié)論僅能代表本地區(qū)人群IA的特征，本結(jié)論仍需行大樣本、多中心、前瞻性研究進(jìn)一步證實。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Vlak MH， Algra A， Brandenburg R， Rinkel GJ. Prevalence of unruptured intracranial aneurysms， with emphasis on sex， age， comorbidity， country， and time period： a systematic review and meta-analysis . Lancet Neurol， 2011， 10（7）： 626-636.

[2] Li MH， Chen SW， Li YD， Chen YC， Cheng YS， Hu DJ， Tan HQ， Wu Q， Wang W， Sun ZK， Wei XE， Zhang JY， Qiao RH， Zong WH， Zhang Y， Lou W， Chen ZY， Zhu Y， Peng DR， Ding SX， Xu XF， Hou XH， Jia WP. Prevalence of unruptured cerebral aneurysms in Chinese adults aged 35 to 75 years： a cross-sectional study. Ann Intern Med， 2013， 159（8）： 514-521.

[3] Kim MC， Hwang SK. The rupture risk of aneurysm in the anterior communicating artery： a single center study . J Cerebrovasc Endovasc Neurosurg， 2017， 19（1）： 36-43.

[4] Macdonald RL， Jaja B， Cusimano MD， Etminan N， Hanggi D， Hasan D， Ilodigwe D， Lantigua H， Le Roux P， Lo B， Louffat-Olivares A， Mayer S， Molyneux A， Quinn A， Schweizer T A， Schenk T， Spears J， Todd M， Torner J， Vergouwen MD， Wong GK， Singh J， Collaboration S. SAHIT investigators on the outcome of some subarachnoid hemorrhage clinical trials . Transl Stroke Res， 2013， 4（3）： 286-296.

[5] Greving JP， Wermer MJH， Brown RD， Morita A， Juvela S， Yonekura M， Ishibashi T， Torner JC， Nakayama T， Rinkel GJE， Algra A. Development of the PHASES score for prediction of risk of rupture of intracranial aneurysms： a pooled analysis of six prospective cohort studies . Lancet Neurol， 2014， 13（1）： 59-66.

[6] 楊曉蕾. 出血性腦卒中基因研究進(jìn)展 . 新醫(yī)學(xué)， 2019， 50（9）： 667-670.

[7] Sawyer DM， Pace LA， Pascale CL， Kutchin AC， ONeill BE， Starke RM， Dumont AS. Lymphocytes influence intracranial aneurysm formation and rupture： role of extracellular matrix remodeling and phenotypic modulation of vascular smooth muscle cells . J Neuroinflammation， 2016， 13（1）： 185.

[8] Balta S， Demirkol S， Unlu M， Arslan Z， Celik T. Neutrophil to lymphocyte ratio may be predict of mortality in all conditions . Br J Cancer， 2013， 109（12）： 3125-3126.

[9] Adams S. The Natural course of unruptured cerebral aneurysms in a Japanese cohort. N Engl J Med， 2012， 43（6）： 1208.

[10] Backes D， Rinkel GJE， Greving JP， Velthuis BK， Murayama Y， Takao H， Ishibashi T， Igase M， terBrugge KG， Agid R， Jaaskelainen JE， Lindgren AE， Koivisto T， von Und Zu Fraunberg M， Matsubara S， Moroi J， Wong GKC， Abrigo JM， Igase K， Matsumoto K， Wermer MJH， van Walderveen MAA， Algra A， Vergouwen MDI. ELAPSS score for prediction of risk of growth of unruptured intracranial aneurysms . Neurology， 2017， 88（17）： 1600-1606.

[11] Guresir E， Vatter H， Schuss P， Platz J， Konczalla J， de Rochement Rdu M， Berkefeld J， Seifert V. Natural history of small unruptured anterior circulation aneurysms： a prospective cohort study. Stroke， 2013， 44（11）： 3027-3031.

[12] Wang F， Hu S， Ding Y， Ju X， Wang L， Lu Q， Wu X. Neutrophil-to-lymphocyte ratio and 30-day mortality in patients with acute intracerebral hemorrhage. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2016， 25（1）： 182-187.

[13] Xue J， Huang W， Chen X， Li Q， Cai Z， Yu T， Shao B. Neutrophil-to-lymphocyte ratio is a prognostic marker in acute ischemic stroke . J Stroke Cerebrovasc Dis， 2017， 26（3）： 650-657.

[14] Balta S， Celik T， Mikhailidis DP， Ozturk C， Demirkol S， Aparci M， Iyisoy A. The relation between atherosclerosis and the neutrophil-lymphocyte ratio. Clin Appl Thromb Hemost， 2016， 22（5）： 405-411.

[15] 杜君， 王永紅， 李永強(qiáng). 顱內(nèi)動脈瘤患者中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值和Hunt-Hess分級的相關(guān). 重慶：重慶醫(yī)科大學(xué)，2016.

[16] Al-Mufti F， Amuluru K， Damodara N， Dodson V， Roh D， Agarwal S， Meyers PM， Connolly ES， Jr， Schmidt MJ， Claassen J， Park S. Admission neutrophil-lymphocyte ratio predicts delayed cerebral ischemia following aneurysmal subarachnoid hemorrhage . J Neurointerv Surg， 2019， 11（11）： 1135-1140.

[17] Wu Y， He Q， Wei Y， Zhu J， He Z， Zhang X， Guo Z， Xu R， Cheng C， Huang Z， Sun X. The association of neutrophil-to-lymphocyte ratio and delayed cerebral ischemia in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage： possible involvement of cerebral blood perfusion. Neuropsychiatr Dis Treat， 2019， 15：1001-1007.

[18] Inagawa T. Risk factors for the formation and rupture of intracranial saccular aneurysms in Shimane， Japan. World Neurosurg， 2010， 73（3）： 155-164.

[19] Vlak MH， Rinkel GJ， Greebe P， Algra A. Risk of rupture of an intracranial aneurysm based on patient characteristics： a case-control study . Stroke， 2013， 44（5）： 1256-1259.

[20] 康慧斌.影響顱內(nèi)動脈瘤破裂的臨床危險因素分析. 中華神經(jīng)外科雜志，2018，34（10）： 1012-1016.

[21] 裴景春， 李智高， 謝姝姮， 牟臨杰， 張興逵， 王崇謙， 王進(jìn)昆， 湯志偉. 顱內(nèi)動脈瘤破裂的危險因素分析. 中華神經(jīng)外科雜志，2016，32（4）： 385-387.

[22] 郝以姝， 楊宇宏， 張志珺. 顱內(nèi)動脈瘤破裂危險因素的臨床研究. 浙江醫(yī)學(xué)，2018，40（15）： 1684-1688.

（收稿日期：2020-02-09）

（本文編輯：洪悅民）