丹梔逍遙散對(duì)活動(dòng)期甲狀腺相關(guān)眼病患者的療效及淚液Th1/Th2細(xì)胞因子的干預(yù)調(diào)節(jié)作用

范艷飛　岳靚　鄧愛(ài)民　接力鋼　宋丹丹

【摘要】 目的 基于Th1/Th2細(xì)胞因子平衡探討中藥丹梔逍遙散對(duì)活動(dòng)期甲狀腺相關(guān)眼病（TAO）患者的治療效果及淚液Th1/Th2細(xì)胞因子的干預(yù)機(jī)制。方法 36例活動(dòng)期TAO患者， 隨機(jī)分為對(duì)照組（完成15例， 失訪1例， 退出2例）及治療組（完成16例， 失訪1例， 退出1例）， 各18例。對(duì)照組給予基礎(chǔ)治療及強(qiáng)的松口服， 治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用中藥丹梔逍遙散口服。比較兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分、突眼度、臨床活動(dòng)性評(píng)分（CAS）， 游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺素（TSH）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、促甲狀腺素受體抗體（TRAb）， 淚液中的白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、干擾素誘導(dǎo)蛋白-10（IP-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。結(jié)果 治療后， 兩組患者的中醫(yī)證候積分、突眼度、CAS評(píng)分均較本組治療前降低， 且治療組患者的中醫(yī)證候積分、突眼度、CAS評(píng)分分別為（1.64±0.71）分、（14.16±0.94）mm、（1.71±0.51）分， 均低于對(duì)照組的（2.37±1.22）分、（15.82±2.15）mm、（2.32±0.84）分， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。兩組患者治療前后組內(nèi)、組間的FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb、TRAb水平比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后， 兩組患者淚液細(xì)胞因子IL-6、IL-8、IL-10、IP-10、TNF-α水平均較本組治療前降低， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）;且治療組患者的IL-6、TNF-α水平低于對(duì)照組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。結(jié)論 中藥丹梔逍遙散可有效改善活動(dòng)期TAO患者的臨床癥狀及體征， 其機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)淚腺I(mǎi)L-6、TNF-α等細(xì)胞因子表達(dá)， 調(diào)整局部Th1/Th2細(xì)胞因子平衡實(shí)現(xiàn)的。

【關(guān)鍵詞】 甲狀腺相關(guān)眼病;活動(dòng)期;丹梔逍遙散;糖皮質(zhì)激素;淚液;細(xì)胞因子

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.11.001

Effect of Danzhi-xiaoyao San on tear Th1/Th2 cytokines levels in patients with active thyroid-associated ophthalmopathy? ?FAN Yan-fei， YUE Liang， DENG Ai-min， et al. Peking University Shenzhen Hospital， Shenzhen 518036， China

【Abstract】 Objective? ?To discuss the therapeutic effect of traditional Chinese medicine Danzhi-xiaoyao San on patients with active thyroid-associated ophthalmopathy （TAO） and the intervention mechanism of Th1/Th2?cytokines in tears based on the balance of Th1/Th2 cytokines. Methods? ?A total of 36 cases of active TAO patients were randomly divided into control group （15 completed cases， 1 lost case， 2 quit cases） and treatment group?（16 completed cases， 1 lost case， 1 quit case）， with 18 cases in each group. The control group received basic therapy and oral administration of prednisone， and the treatment group received oral administration of traditional Chinese medicine of Danzhi-xiaoyao San. The traditional Chinese medicine syndrome score， exophthalmos， clinical activity score （CAS）， free triiodothyronine （FT3）， free thyroxine （FT4）， thyroid stimulating hormone （TSH）， thyroid peroxidase antibody （TPOAb）， thyroglobulin antibody （TGAb）， thyrotropin receptor antibody （TRAb）， interleukin-6 （IL-6）， interleukin-8 （IL-8）， interleukin-10 （IL-10） interferon-inducible protein-10 （IP-10）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） levels before and after treatment were compared between the two groups. Results? ?After treatment， the traditional Chinese medicine syndrome score， exophthalmos and CAS score of the two groups were lower than those before treatment of the same group， and the traditional Chinese medicine syndrome score， exophthalmos and CAS score of the treatment group were （1.64±0.71） points， （14.16±0.94） mm?and （1.71±0.51） points， which were all lower than those of the control group （2.37±1.22） points， （15.82±2.15） mm and （2.32±0.84） points. The difference was statistically significant （P<0.05）. Before and after treatment， there was no satistically significant difference in levels of FT3， FT4， TSH， TGAb， TPOAb and TRAb within and between the two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of tear cytokines IL-6， IL-8， IL-10， IP-10， and TNF-α in the two groups were lower than those before treatment of the same group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of IL-6 and TNF-α of the treatment group were lower than those of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion? ?Traditional Chinese medicine Danzhi-xiaoyao San can effectively improve the clinical symptoms and signs of patients with active TAO. The mechanism may be achieved by down-regulating the expression of cytokines such as lacrimal gland IL-6 and TNF-α and adjusting the balance of local Th1 / Th2 cytokines.

【Key words】 Thyroid-associated ophthalmopathy; Active phase; Danzhi-xiaoyao San; Glucocorticoid; Tear; Cytokine

甲狀腺相關(guān)眼?。╰hyroid-associated ophthalmopathy， TAO）， 又稱(chēng)Graves眼病， 居成年人眼眶病發(fā)病率的首位， 其主要特征為眼球運(yùn)動(dòng)受限、眼球突出、上眼瞼攣縮， 3%～5%的患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的眼病甚至視力進(jìn)展性下降[1]。研究發(fā)現(xiàn)TAO患者在某些因素如甲狀腺自身抗原的刺激下， 淚液中相應(yīng)細(xì)胞因子如IL-6、IL-8等濃度發(fā)生改變， 使透明質(zhì)酸合成酶、前列腺素H合成酶表達(dá)， 引起透明質(zhì)酸合成增多和炎癥反應(yīng)， 導(dǎo)致眼眶、淚阜、結(jié)膜等組織出現(xiàn)充血、水腫等臨床癥狀[2]。根據(jù)疾病的活動(dòng)性， TAO可分為病情快速進(jìn)展的活動(dòng)期和癥狀逐漸緩解或保持不變的穩(wěn)定期。其治療亦是目前臨床治療中最困難的疾病之一。對(duì)于活動(dòng)期TAO患者， 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以糖皮質(zhì)激素進(jìn)行免疫抑制治療可以有效改善癥狀和體征， 但療程長(zhǎng)、易合并糖耐量異常、骨質(zhì)疏松、醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征等副作用， 停藥后易復(fù)發(fā)等不足。相對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療， 中醫(yī)藥有從整體入手、辨證論治、發(fā)揮藥理多靶點(diǎn)治療本病、副作用少的優(yōu)勢(shì)。既往有研究顯示， 丹梔逍遙散聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可改善TAO癥狀[3]， 但目前尚無(wú)對(duì)丹梔逍遙散作用機(jī)制的研究， 本研究通過(guò)觀察治療前后淚液中細(xì)胞因子濃度的變化， 探討中藥丹梔逍遙散改善TAO的可能作用機(jī)制。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 連續(xù)收集廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院（現(xiàn)南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）2015年5月～2016年12月就診的

36例活動(dòng)期TAO患者臨床資料。其中， 男10例， 女26例;年齡23～63歲， 平均年齡（41.16±12.06）歲;病程1～22個(gè)月， 中位病程9.6個(gè)月。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（完成15例， 失訪1例， 退出2例）及治療組（完成16例， 失訪1例， 退出1例）， 各18例。兩組患者的年齡、病程、性別、吸煙情況等一般資料比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。見(jiàn)表1。

1. 2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1. 2. 1 TAO診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照Bartley標(biāo)準(zhǔn)[4]：①有眼瞼退縮， 合并以下之一：曾有甲狀腺功能異常或調(diào)節(jié)異常， 包括血清T3或T4水平增高， 或TSH降低， 或T3水平增高抑制和TSH釋放激素興奮試驗(yàn)異常， 或血清 TSH 免疫球蛋白陽(yáng)性;眼球突出， 雙眼球或單眼球突出度>18 mm， 或雙眼球突出度相差>2 mm;視神經(jīng)功能障礙， 包括視力下降， 瞳孔反射、色覺(jué)、視野異常， 無(wú)法用其他病變解釋?zhuān)貉弁饧∈芾垩矍蚧顒?dòng)受限， CT或磁共振成像（MRI）發(fā)現(xiàn)眼外肌增大[5]。②無(wú)眼瞼退縮， 則必須有甲狀腺自身抗體異常， 合并有眼球突出或視功能障礙或眼外肌受累之一， 并排除其他眼病引起的類(lèi)似體征。

1. 2. 2 TAO活動(dòng)期診斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床活動(dòng)性評(píng)分（clinical activity score， CAS）評(píng)估參照歐洲Graves眼病專(zhuān)家組（EUGOGO）[1]標(biāo)準(zhǔn)。所有入組患者經(jīng)抗甲狀腺藥物治療， 目前甲狀腺功能穩(wěn)定， 且近期3個(gè)月內(nèi)均未接受過(guò)大劑量激素治療及其他免疫抑制劑治療。所有入選患者均簽署知情同意書(shū)。

1. 3 治療方法 對(duì)照組患者給予基礎(chǔ)治療， 包括限鹽飲食， 適當(dāng)使用利尿劑， 保護(hù)眼睛如日間佩戴深色眼鏡、滴眼藥水以防角膜干燥， 夜間使用眼藥膏或凝膠等;糖皮質(zhì)激素治療方案參照《中國(guó)甲狀腺疾病指南》[6]的推薦， 給予強(qiáng)的松40 mg口服， 癥狀緩解后逐漸減量。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上， 加用丹梔逍遙散固定方劑（由本院中藥房提供， 丹皮10 g、炒山梔10 g、白芍30 g、茯苓15 g、白術(shù)10 g、當(dāng)歸20 g、薄荷6 g、甘草10 g）[7]。兩組療程均為12周。

1. 4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1. 4. 1 臨床療效指標(biāo) 兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分、突眼度、CAS評(píng)分變化情況。中醫(yī)癥狀積分參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局“癭病眼病治療方案”， 分為無(wú)癥狀、輕、中及重度4個(gè)等級(jí)， 分別為0～4分;眼球突眼度使用Hertel突眼計(jì)（蘇州醫(yī)療器械總廠）進(jìn)行檢測(cè);CAS評(píng)分參照EUGOGO建議。

1. 4. 2 甲狀腺激素及相關(guān)抗體指標(biāo) 兩組治療前后的FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb、TRAb。

1. 4. 3 淚液細(xì)胞因子 兩組患者治療前后的IL-6、IL-8、IL-10、IP-10、TNF-α。細(xì)胞因子檢測(cè)選用德國(guó)Millipore公司的MILLIPLEX? MAP Human Cytokine PanelⅡKit試劑盒， 及美國(guó)Qiagen公司的LIquiChip液相芯片分析系統(tǒng)。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 兩組間比較用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)， 治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)， 如資料不符合正態(tài)分布或方差不齊采用非參數(shù)檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分、突眼度、CAS評(píng)分比較 治療前， 兩組患者的中醫(yī)證候積分、突眼度、CAS評(píng)分比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）; 治療后， 兩組患者的中醫(yī)證候積分、突眼度、CAS評(píng)分均較本組治療前降低， 且治療組患者的中醫(yī)證候積分、突眼度、CAS評(píng)分均低于對(duì)照組分， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。見(jiàn)表2。

2. 2 兩組患者治療前后的血清甲狀腺激素、相關(guān)抗體水平比較 兩組患者治療前后組內(nèi)、組間的FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb、TRAb水平比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

2. 3 兩組患者治療前后淚液細(xì)胞因子IL-6、IL-8、IL-10、IP-10、TNF-α水平比較 治療前， 兩組患者淚液細(xì)胞因子IL-6、IL-8、IL-10、IP-10、TNF-α水平比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后， 兩組患者淚液細(xì)胞因子IL-6、IL-8、IL-10、IP-10、TNF-α水平均較本組治療前降低， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）;且治療組患者IL-6、TNF-α水平低于對(duì)照組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

TAO是Graves病常見(jiàn)的甲狀腺外表現(xiàn)， 是一種器官特異性的自身免疫疾病。其發(fā)病機(jī)制可能是相關(guān)甲狀腺自身抗體與眼眶內(nèi)成纖維細(xì)胞結(jié)合、釋放多種炎癥因子， 導(dǎo)致眶內(nèi)輔助性淋巴細(xì)胞（Th）浸潤(rùn)和功能失調(diào)， 多種細(xì)胞因子干擾素-γ（IFN-γ）、TNF-α和IL-2、IL-4、IL-5、IL-10等的異常表達(dá)和失衡， 刺激眼外肌和球后結(jié)締組織中成纖維細(xì)胞增殖并合成大量粘多糖， 導(dǎo)致球后組織和眼外肌水腫， 從而引起TAO的臨床表現(xiàn)[8]。因此， 炎癥因子和趨化因子在TAO的進(jìn)展中起重要作用。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)TAO患者眼表?yè)p傷與淚腺細(xì)胞促甲狀腺素受體陽(yáng)性相關(guān)， MRI提示淚腺組織有增大， 在淚腺中可見(jiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和脂肪組織增生， 淚液中的TNF-α和IL-6、IL-8、IL-10及IP-10等明顯異常， 提示淚腺上皮細(xì)胞可能成為免疫攻擊靶細(xì)胞， 淚液中的細(xì)胞因子參與了TAO的進(jìn)展 [9， 10]。目前對(duì)TAO的治療包括糖皮質(zhì)激素免疫抑制、球后放射治療和眼眶減壓術(shù)。對(duì)于活動(dòng)期TAO的內(nèi)科治療， 國(guó)內(nèi)外指南均推薦糖皮質(zhì)激素治療， 有效率60%～90%， 但是存在療程長(zhǎng)， 激素累積劑量大， 易合并糖代謝異常、骨質(zhì)疏松、醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征等并發(fā)癥， 亦出現(xiàn)肝功能衰竭、死亡的報(bào)道。文獻(xiàn)顯示傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療TAO， 可有效改善癥狀和體征， 降低激素累積用量， 減少糖皮質(zhì)激素的毒副作用和復(fù)發(fā)率[11]， 但也存在治療上百家爭(zhēng)鳴、無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)象， 究其原因是對(duì)中藥治療TAO的機(jī)理不明確， 缺乏針對(duì)性。

TAO屬中醫(yī)“鶻眼凝睛”范疇?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為其病機(jī)隨發(fā)病時(shí)間而動(dòng)態(tài)變化， 在疾病的早期， 主要是肝郁氣滯， 肝郁犯脾， 脾虛生痰， 痰濕壅滯肝經(jīng)而成;肝郁日久， 血行不暢成瘀， 脾虛生痰化瘀， 形成陰虛內(nèi)熱， 痰濕瘀血結(jié)于目 [12]。故中醫(yī)治療本病， 以疏肝解郁、化痰散結(jié)、活血化瘀為主。丹梔逍遙散出自《內(nèi)科摘要》[7]， 方中以柴胡為君， 疏肝解郁， 當(dāng)歸養(yǎng)血和血， 白芍柔肝緩急養(yǎng)血， 歸、芍同用助柴胡補(bǔ)肝助肝， 血和肝柔; 白術(shù)、茯苓、甘草健脾益氣， 實(shí)木以御木侮， 且使?fàn)I血化生有源;薄荷少許， 疏散郁結(jié)之氣。該方正好切中TAO病機(jī)， 驗(yàn)之臨床， 可有效改善TAO癥狀和體征、CAS降低更顯著[3]。

通過(guò)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)， 化痰祛瘀藥物如丹參、車(chē)前子等對(duì)眼眶脂肪細(xì)胞增殖有抑制作用， 并可促進(jìn)成熟脂肪細(xì)胞調(diào)亡和前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化;雷公藤甲素、夏枯草、浙貝提取物能夠通過(guò)抑制人球后成纖維細(xì)胞的增殖， 抑制透明質(zhì)酸和膠原的合成， 抑制IFN-γ， 刺激后細(xì)胞間粘附分子-1、CD40的過(guò)度表達(dá)等途徑， 發(fā)揮其治療作用[13， 14]。

本研究通過(guò)對(duì)臨床上活動(dòng)期的TAO進(jìn)行隨機(jī)化分組， 治療組在基礎(chǔ)治療及口服強(qiáng)的松治療上加用中藥丹梔逍遙散。研究發(fā)現(xiàn)口服糖皮質(zhì)激素可以改善TAO患者的中醫(yī)證候積分、突眼度和CAS， 聯(lián)合中藥丹梔逍遙散治療后， 改善癥狀和CAS更顯著， 與國(guó)內(nèi)王煒等[3]臨床觀察一致。通過(guò)觀察兩組患者治療前后淚液中部分細(xì)胞因子濃度變化發(fā)現(xiàn)， 兩組治療后淚液中IL-6、IL-8、IL-10、IP-10、TNF-α均較本組治療前下降， 提示糖皮質(zhì)激素通過(guò)免疫抑制發(fā)揮治療作用;治療組淚液中IL-6、TNF-α降低較采用單純激素治療的對(duì)照組更顯著， 提示中藥丹梔逍遙散可能通過(guò)調(diào)節(jié)TAO患者眼局部及全身免疫反應(yīng)和細(xì)胞因子的分泌發(fā)揮治療作用， 為中醫(yī)藥的辨證論治TAO提供可能的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。但是對(duì)具體藥物及成分的分子作用機(jī)制， 還需要進(jìn)一步進(jìn)行拆方分組研究。此外， 本研究由于觀察時(shí)間短， 對(duì)中藥聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期療效尚需要繼續(xù)觀察。

綜上所述， 中藥丹梔逍遙散可有效改善活動(dòng)期TAO患者的臨床癥狀及體征， 其機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)淚腺I(mǎi)L-6、TNF-α等細(xì)胞因子表達(dá)， 調(diào)整局部Th1/Th2細(xì)胞因子平衡實(shí)現(xiàn)的。

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[收稿日期：2020-01-21]

基金項(xiàng)目：廣東省中醫(yī)藥管理局（項(xiàng)目編號(hào)：20152029）

作者單位：518036 北京大學(xué)深圳醫(yī)院（范艷飛， 原工作單位：廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院）;510010 南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院（岳靚 鄧愛(ài)民 接力鋼 宋丹丹， 原單位名稱(chēng)：廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院）