吳峰妹 蘇士成 李 紅 陳 黎

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，其氣道炎癥反應(yīng)的復(fù)雜性，給臨床診斷和治療帶來(lái)了困難[1]。2009 年全球哮喘防治倡議（GINA）第一次提出“表型”這一概念，并提出基于表型分類有助于哮喘治療及判斷預(yù)后[2]。中醫(yī)藥治療哮喘有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但辨證分型缺乏明確統(tǒng)一的客觀化、量化指標(biāo)。本研究旨在觀察哮喘急性發(fā)作期氣道炎癥表型與中醫(yī)辨證分型之間的關(guān)系，以及哮喘不同氣道炎癥表型的臨床特征，探索中醫(yī)哮病辨證論治的客觀依據(jù)，促進(jìn)對(duì)氣道炎癥表型的理解。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2016 年1 月—2018 年12 月江蘇省昆山市中醫(yī)醫(yī)院肺病科支氣管哮喘急性發(fā)作期住院患者109 例，男42 例，女67 例，年齡18～65（48.76±11.66）歲，急性發(fā)作病程（3.71±2.23）天。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)分會(huì)支氣管哮喘學(xué)組2008 年“支氣管哮喘防治指南”的診斷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]。中醫(yī)辨證以《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]為依據(jù)，分為冷哮證、熱哮證、寒包熱哮證、風(fēng)痰哮證、虛哮證。

1.3 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）合并肺部感染、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張癥、肺間質(zhì)病等肺部疾病患者；（2）合并有心血管、腎、肝臟病變及糖尿病或造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病及精神病患者；（3）資料不全影響判斷者。

2 方 法

2.1 研究方法 109 例患者行誘導(dǎo)痰檢查，根據(jù)誘導(dǎo)痰炎癥細(xì)胞類型分為嗜酸粒細(xì)胞型、中性粒細(xì)胞型、混合細(xì)胞型和寡細(xì)胞型等不同哮喘氣道炎癥表型。同時(shí)根據(jù)其誘發(fā)因素、癥狀、體征、舌質(zhì)舌苔、脈象等，按照中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行辨證分型，分為冷哮證、熱哮證、寒包熱哮證、風(fēng)痰哮證、虛哮證共五個(gè)證型組。

2.2 誘導(dǎo)痰檢查 使用3%的高滲鹽水霧化誘導(dǎo)出痰液，使用0.1%二硫蘇糖醇（DTT）處理痰液，經(jīng)37℃水浴、過濾、離心沉淀、沉渣涂片、瑞氏染色后進(jìn)行細(xì)胞分類計(jì)數(shù)。根據(jù)SIMPSON 標(biāo)準(zhǔn)[5]:痰嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）≥1.01%為嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘；痰中性粒細(xì)胞＞61%為中性粒細(xì)胞型哮喘；痰EOS≥1.01%并且痰中性粒細(xì)胞＞61%為混合細(xì)胞型哮喘；痰EOS＜1.01%且痰中性粒細(xì)胞≤61%為寡細(xì)胞型哮喘。

2.3 檢測(cè)指標(biāo)及方法 測(cè)定所有患者血常規(guī)、血清免疫球蛋白E（IgE）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平。血常規(guī)采用五分類法檢測(cè)（希斯美康XN-9000），血CRP 采用免疫比濁法檢測(cè)（Cobas c702 全自動(dòng)生化分析儀），血清IgE 采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)（Cobas c602 全自動(dòng)發(fā)光分析儀）。呼出氣一氧化氮（FeNO）測(cè)定使用NIOX VERO 檢測(cè)儀（瑞典Aerocrine AB 公司），檢測(cè)方法按照ATS/ERS 操作標(biāo)準(zhǔn)[6]及產(chǎn)品說(shuō)明書進(jìn)行操作呼氣流速為50mL/s，主要檢測(cè)指標(biāo)為FeNO（ppb），正常范圍0～25ppb。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（） 表示，多組比較采用方差分析、非參數(shù)檢驗(yàn)，組間比較用K-W 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 不同氣道炎癥表型哮喘患者一般情況比較 各組患者一般情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

3.2 109 例支氣管哮喘急性發(fā)作期患者誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞比例 根據(jù)誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類結(jié)果，109 例患者氣道炎癥表型分布如下:嗜酸粒細(xì)胞型最為常見，共46 例，占42.2%；其次為混合細(xì)胞型29 例，占26.6%；中性粒細(xì)胞型26 例，占23.9%；寡細(xì)胞型最少，共8 例，占7.3%。各組痰EOS、中性粒細(xì)胞比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 不同氣道炎癥表型哮喘患者一般情況比較

表2 109 例哮喘患者誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類（）

表2 109 例哮喘患者誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類（）

注:EOS 為嗜酸性粒細(xì)胞

3.3 各氣道炎癥表型組血清白細(xì)胞、EOS、IgE、CRP和FeNO 比較 中性粒細(xì)胞型哮喘患者外周血白細(xì)胞（WBC）數(shù)值高于其他三組（P＜0.05）。嗜酸粒細(xì)胞型哮喘患者血EOS、總IgE 顯著高于其他三組（P＜0.05）；中性粒細(xì)胞型哮喘和混合細(xì)胞型哮喘血清CRP 增高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），嗜酸粒細(xì)胞型哮喘的FeNO 值顯著高于其他三組，見表3。

3.4 各氣道炎癥表型與中醫(yī)證型分布情況 109 例哮喘患者中醫(yī)證型以熱哮證最多，占37.6%（41/109）；其次為冷哮證，占29.4%（32/109）；風(fēng)痰哮證占20.2%（22/109）；虛哮證占8.2%（9/109）；寒包熱哮證最少，占4.6%（5/109）。冷哮證及風(fēng)痰哮證患者表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞型哮喘，熱哮證患者表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞型、中性粒細(xì)胞型與混合細(xì)胞型哮喘。各氣道炎癥表型的中醫(yī)證型分布經(jīng)非參數(shù)秩和檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.192，P＞0.05），見表4。

4 討論

既往研究顯示，支氣管哮喘是一種由Th2 細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的“嗜酸粒細(xì)胞性”炎癥疾患，但近年研究發(fā)現(xiàn)還存在其他氣道炎癥表型，如中性粒細(xì)胞、混合細(xì)胞型和寡細(xì)胞型哮喘，其發(fā)病機(jī)制具有明顯異質(zhì)性[7]。當(dāng)前，誘導(dǎo)痰液細(xì)胞學(xué)檢查和FeNO 是評(píng)估哮喘患者氣道炎癥表型的常用方法，對(duì)哮喘治療和管理起到重要指導(dǎo)作用。本研究結(jié)果顯示，哮喘急性發(fā)作期誘導(dǎo)痰中炎癥細(xì)胞以EOS、混合細(xì)胞、中性粒細(xì)胞為最常見的三種類型，與國(guó)外研究結(jié)果相仿[6]。嗜酸粒細(xì)胞型哮喘患者誘導(dǎo)痰中嗜酸粒細(xì)胞、外周血EOS 及總IgE，F(xiàn)eNO均明顯升高，具有一致性；中性粒細(xì)胞型哮喘患者血WBC、CRP 升高，總IgE，F(xiàn)eNO 無(wú)明顯升高；混合細(xì)胞型哮喘患者介于兩者之間。張永明等[8]發(fā)現(xiàn)，嗜酸粒細(xì)胞型和混合細(xì)胞型均有痰EOS 顯著增加和FeNO 升高，提示二者均具有Th2 細(xì)胞優(yōu)勢(shì)型的嗜酸粒細(xì)胞氣道炎癥特征，與本研究相仿。哮喘急性發(fā)作期緩解后的慢性維持期患者氣道炎癥表型是否具有穩(wěn)定性，需再次通過誘導(dǎo)痰等檢查結(jié)果判定，以指導(dǎo)治療。

表4 各組哮喘患者氣道炎癥表型與中醫(yī)證型分布情況[例（%）]

支氣管哮喘屬中醫(yī)“哮病”范疇，“宿痰伏肺”為其主要發(fā)病機(jī)制，因患者體質(zhì)類型、臨床癥狀、發(fā)病誘因等差異，“宿痰”有寒熱之別，肺脾腎三臟各有側(cè)重，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)哮喘是慢性氣道炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)，這種氣道炎癥具有高度異質(zhì)性的認(rèn)識(shí)不謀而合，應(yīng)采取審癥求因，辨證論治，實(shí)行高度個(gè)體化治療和管理[9]。哮病發(fā)作期臨床辨證有冷哮、熱哮、風(fēng)痰哮、寒包熱哮等不同證型。蘇成程等[10]總結(jié)115 例哮喘患者的中醫(yī)證型，顯示發(fā)作期冷哮型嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于其他各型，熱哮型白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞檢測(cè)值明顯高于其他各型。王強(qiáng)等[11]發(fā)現(xiàn)天津市哮喘發(fā)作期患者中醫(yī)證型以熱哮證為多見。本研究顯示，哮病發(fā)作期，以熱哮證為多，其次為冷哮證及風(fēng)痰哮證，寒包熱哮證最少。冷哮證及風(fēng)痰哮證患者表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞型哮喘，此類型患者緩解期多表現(xiàn)為畏寒汗出、清涕痰稀、受寒易發(fā)的特點(diǎn)，規(guī)律吸入激素能較好控制癥狀。熱哮證患者表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞型、中性粒細(xì)胞型與混合細(xì)胞型哮喘，緩解期常有痰涕黏或黃、燥熱口干等表現(xiàn)，規(guī)律吸入藥物，癥狀時(shí)有反復(fù)，部分患者存在吸煙，或體形肥胖，或有職業(yè)暴露。寒包熱哮證和虛哮證無(wú)特異性表現(xiàn)，可能與觀察病例較少有關(guān)。

表3 各組哮喘患者氣道炎癥表型血清WBC、EOS、IgE、CRP、FeNO 比較（）

表3 各組哮喘患者氣道炎癥表型血清WBC、EOS、IgE、CRP、FeNO 比較（）

注:WBC 為白細(xì)胞；EOS 為嗜酸性粒細(xì)胞；IgE 為血清免疫球蛋白E；CRP 為C 反應(yīng)蛋白；FeNO 為呼出氣一氧化氮；中性粒細(xì)胞型與其他三組比較，aP＜0.05；嗜酸粒細(xì)胞型與其他三組比較，bP＜0.05

哮喘存在明顯異質(zhì)性，目前哮病中醫(yī)辨證分型主要根據(jù)患者體質(zhì)特點(diǎn)、誘發(fā)因素、癥狀體征、舌苔脈象等，缺乏明確統(tǒng)一的客觀化、量化指標(biāo)，對(duì)該病微觀量化指標(biāo)的研究尚需深入開展。下一步深化研究我們需擴(kuò)大樣本量，完善資料搜集方法，分析中醫(yī)辨證分型、治療療效與氣道炎癥表型的相關(guān)性，以期為中醫(yī)哮病辨證論治提供客觀化依據(jù)，構(gòu)建現(xiàn)代化哮病中醫(yī)辨證模式，探討中醫(yī)藥治療哮病的作用機(jī)制，更好地發(fā)揮中醫(yī)藥在哮病科學(xué)管理及個(gè)體化治療中的優(yōu)勢(shì)。