孫瑩

[摘要] 目的 掌握我院藥物不良反應（ADR）發(fā)生頻次及特點，為臨床安全合理用藥提供參考。 方法 回顧性分析2018年1～12月于我院住院治療并上報ADR的181例報告進行匯總，并對年齡、性別、涉及藥品種類等多項資料進行歸納整理。 結(jié)果 在研究的181份ADR報告中，男性ADR發(fā)生率顯著低于女性，且隨著年齡的增高，ADR發(fā)生頻次更高。上報例數(shù)排名前三的科室為腫瘤外科、呼吸內(nèi)科和消化內(nèi)科。最常見的引發(fā)ADR的給藥方式為靜脈給藥，占比全部上報ADR的76.24%。在臨床各類藥品中，抗腫瘤藥物及抗感染藥物導致ADR出現(xiàn)的概率更高，臨床的常見表現(xiàn)包括全身性損害、消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)損害等。按臨床關(guān)聯(lián)性標準評價，“肯定”、“很可能”、“可能”和“待評價”分別占比46.96%、38.67%、11.61%和2.76%。按照報告類型分類，已知的一般反應、新的不良反應、嚴重不良反應分別為147例（81.21%）、19例（10.50%）和15例（8.29%）。 結(jié)論 抗腫瘤藥物和抗感染藥物在臨床使用過程中ADR發(fā)生頻次最高，這可能與藥物本身結(jié)構(gòu)及性質(zhì)有關(guān)，臨床應加強對此類藥物的監(jiān)控及管理，同時針對該類藥物常見不良反應，臨床應定期組織醫(yī)護人員進行該類藥物ADR發(fā)生的處理培訓。

[關(guān)鍵詞] 不良反應;合理用藥;腫瘤; 感染

[中圖分類號] R95? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）09-0130-04

[Abstract] Objective To know the frequency and characteristics of adverse drug reactions（ADR） in our hospital， and to provide a reference for clinically safe and rational drug use. Methods 181 patients admitted to our hospital from January to December 2018 with ADR reported were retrospectively analyzed， and the age， gender， and types of drugs involved were summarized. Results Among the 181 ADR reports， the incidence of ADR in male was significantly lower than that in female， and the incidence of ADR was higher as age grew. The top three departments with the most reported cases were oncology surgery， respiratory medicine， and gastroenterology. The most common channel inducing ADR was intravenous administration， accounting for 76.24% of all reported ADR. Among various clinical drugs， anti-tumor drugs and anti-infectious drugs caused higher probability of ADR. Common clinical manifestations included systemic damage， digestive system and blood system damage， etc. According to the clinical relevance criteria， the number of “affirmative”， “very likely”， “possible”， and “to be evaluated” accounted for 46.96%， 38.67%， 11.61%， and 2.76%， respectively. According to the type of report， 147 cases （81.21%）， 19 cases （10.50%）， and 15 cases （8.29%） were known general reactions， new adverse reactions， and severe adverse reactions， respectively. Conclusion Anti-tumor drugs and anti-infective drugs have the highest frequency of ADR during clinical use， which may be related to the structure and properties of the drug itself. The clinical monitoring and management of such drugs should be strengthened. Medical personnel should be regularly organized to conduct training concerning the dealing of ADR caused by such drugs.

[Key words] Adverse reactions; Rational drug use; Tumor; Infection

藥物不良反應（adverse drug reactions，ADRs）是指正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機能時出現(xiàn)有害的、與用藥目的無關(guān)的反應[1]。國家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合衛(wèi)生部于2004年頒布了《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》，并于2011年進行修訂[2-4]，自管理辦法新修訂以來，我院及時調(diào)整藥品ADR報告和監(jiān)測的管理，并組織相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員進行培訓工作。目前，關(guān)于各醫(yī)療機構(gòu)藥物不良反應進行總結(jié)的文獻較多，且多數(shù)集中來源于省級三級甲等醫(yī)院，而市級醫(yī)院和基層醫(yī)院來源的數(shù)據(jù)較少，這可能與基層醫(yī)院藥物不良反應管理強度不足、專職人員較少等因素有關(guān)[5]。同時現(xiàn)有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，不同類型醫(yī)院ADR特點不盡相同，大型醫(yī)院、市級醫(yī)院和基層醫(yī)院等面臨的ADR有較大差異，因此無法完全依據(jù)其他醫(yī)療機構(gòu)的ADR數(shù)據(jù)而推測預估本機構(gòu)的相關(guān)數(shù)據(jù)指標[6]。鑒于此，本文擬對我院2018年全年院內(nèi)ADR發(fā)生情況進行調(diào)查，總結(jié)我院ADR發(fā)生特點并進行分析總結(jié)，擬為改善我院臨床合理用藥和加強ADR上報和監(jiān)測工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集整理2018年1～12月期間我院各臨床科室上報國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)的ADR報告表，共計181份，其中上報ADR數(shù)量前三的科室依次為腫瘤外科、呼吸內(nèi)科和消化內(nèi)科。

1.2 方法

采用回顧性分類統(tǒng)計方法，對出現(xiàn)ADR患者的性別、年齡、設計藥品種類、給藥途徑、ADR 累及器官和關(guān)聯(lián)性評價等指標進行統(tǒng)計分析。關(guān)聯(lián)性評價主要采用國家藥品不良反應檢測中心發(fā)布的ADR關(guān)聯(lián)性標準[5]，關(guān)聯(lián)性分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價和無法評價6個級別，見表1。

1.3 ADR轉(zhuǎn)歸評價原則[4]

ADR轉(zhuǎn)歸分為“痊愈”、“好轉(zhuǎn)”和“未出現(xiàn)好轉(zhuǎn)”三類?！叭笔侵窤DR得到有效控制并治愈;“好轉(zhuǎn)”指ADR得到一定控制，但仍存在;“未出現(xiàn)好轉(zhuǎn)”指ADR無改善。

1.4 觀察指標

ADR性別與年齡的分布情況，患者給藥科室分布情況，給藥途徑分布情況，引發(fā)ADR的藥品品種分布情況，累及器官分布及主要臨床表現(xiàn)情況，關(guān)聯(lián)性評價情況，不良反應及療效情況。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布

在上報的全部181例ADR中，男64例（35.36%），女117例（64.64%），按年齡將患者分為四組：≤17周歲組、18～40周歲組、41～59周歲組和≥60周歲組，各年齡區(qū)間均有ADR事件上報，其中未成年組上報頻次最低，41～59周歲組上報頻次最高，見表2。

2.2 ADR發(fā)生患者給藥科室分布

本研究納入患者共來自十余個科室，其中上報例數(shù)排名前三的科室為腫瘤外科、呼吸內(nèi)科和消化內(nèi)科，分別占比25.41%、17.13%和15.47%。見表3。

2.3 ADR發(fā)生患者給藥途徑分布

本次納入的ADR事件中給藥途徑包括靜脈給藥、口服給藥、外用給藥、皮下注射和肌內(nèi)注射等常見給藥方式，其中靜脈給藥導致出現(xiàn)ADR例數(shù)最高，達138例，占比76.24%，口服給藥19例，占比10.50%，外用給藥13例，占比7.18%，皮下注射給藥和肌內(nèi)注射給藥分別為9例（4.97%）和2例（1.10%），見表4。

2.4 藥品種類及分布

多類藥品均有ADR上報，其中最常見的引起ADR的藥物為抗腫瘤藥物，抗感染藥物僅次其后，營養(yǎng)藥物及調(diào)節(jié)水電解質(zhì)酸堿平衡藥物和中藥相關(guān)制劑分列三、四位，見表5。在引發(fā)ADR的抗腫瘤藥物中，最常見的為植物來源性藥物，其中多西他賽引發(fā)不良反應27例，在所有單藥中發(fā)生率最高，鉑類藥物也是引發(fā)ADR的常見藥物之一，見表6。

2.5 ADR累及器官分布及臨床表現(xiàn)

在上報的181例ADR中，全身性損害排名第一，共計57例，占比為31.49%，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)等流感樣反應及過敏樣反應。消化系統(tǒng)損害和血液系統(tǒng)損害分別占比22.10%和19.89%。見表7。

2.6 ADR關(guān)聯(lián)性評價

關(guān)聯(lián)性評價主要采用國家藥品不良反應檢測中心發(fā)布的ADR關(guān)聯(lián)性標準[5]，181例ADR報告中，“肯定”的85例（46.96%），“很可能”70例（38.67%），“可能”21例（11.61%），“待評價”5例（2.76%）。

2.7 ADR報告類型及轉(zhuǎn)歸

按照報告類型分類，已知的一般反應、新的不良反應、嚴重不良反應分別為147例（81.21%）、19例（10.50%）和15例（8.29%）。ADR發(fā)生后經(jīng)停藥或相應的對癥治療處理，其中116例（64.09%）患者痊愈，63例（34.81%）好轉(zhuǎn)，2例（1.10%）患者未出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)因ADR導致的后遺癥或者死亡病例。

3 討論

2018年1～12月期間我院共計上報ADR的181例，其中發(fā)生于女性的病例顯著高于男性，考慮認為這可能與我院就診女性患者數(shù)量顯著高于男性有關(guān)。對上報ADR的人群年齡進行分型發(fā)現(xiàn)，各年齡段人群均有ADR的上報，其中41～59周歲年齡段上報頻次最高，60周歲以上人群上報頻次緊隨其后，這提示中老年人群是出現(xiàn)藥物ADR的高風險人群，考慮這可能與該類人群許多器官儲備功能開始下降而導致代償能力下降，如腎功能下降可導致藥物代謝能力的變化，從而導致體內(nèi)藥物處置過程的變化[6-10]，亦有研究指出這部分人群用藥頻次相比年輕人較高，合并用藥情況復雜，易導致對醫(yī)囑依從性差，是潛在的可能影響ADR發(fā)生次數(shù)的因素[11]。對引發(fā)ADR發(fā)生的藥物劑型進行分析，可以發(fā)現(xiàn)靜脈給藥是最易導致ADR發(fā)生的給藥方式，本研究中靜脈給藥導致ADR占比76.24%，遠遠高于其他劑型，考慮這可能與靜脈藥物可以直接進入血液循環(huán)，而未經(jīng)過肝臟代謝系統(tǒng)及消化道系統(tǒng)有關(guān)[12]。與此同時，內(nèi)毒素、微粒、pH值等均為ADR的常見誘因，亦可導致ADR的發(fā)生[13-15]。鑒于此，臨床醫(yī)師在醫(yī)囑開具時一定要堅持正確的用藥原則，將藥物本身的理化性質(zhì)和代謝特點綜合納入考慮，依據(jù)疾病情況采用適當?shù)慕o藥途徑和藥物劑型，同時在靜脈給藥初期，應密切監(jiān)控患者情況，根據(jù)患者情況調(diào)整靜注速度，并采取充分措施預防和處理ADR的發(fā)生。

針對引發(fā)ADR反應的藥品種類進行分析，引發(fā)我院ADR的藥品最常見的為抗腫瘤藥物，抗感染藥物僅次其后，營養(yǎng)藥物及調(diào)節(jié)水電解質(zhì)酸堿平衡藥物和中藥相關(guān)制劑分列三、四位，這與以上藥物臨床使用頻次高有關(guān)，同時抗腫瘤藥物（尤其是化療藥物）在殺傷腫瘤細胞的同時亦可殺傷正常細胞，這可能是該類藥物ADR發(fā)生率偏高的原因[16-20]。在抗腫瘤藥物引發(fā)的不良反應中，最常見的臨床表現(xiàn)為消化系統(tǒng)及血液系統(tǒng)的損傷，如惡心嘔吐、骨髓抑制、白細胞減少等，其中植物來源的化療藥物引發(fā)的ADR發(fā)生頻次最高，如多西他賽引發(fā)27例不良反應的發(fā)生。從ADR累及器官或系統(tǒng)來分析，全身性損害最為常見，消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)發(fā)生頻次緊隨其后，這提示在今后臨床不良反應事件上報過程中要多關(guān)注該類ADR，并及時、準確做好處理方案。不可忽視的是，近年來我院中藥制劑引發(fā)的ADR呈現(xiàn)增長狀態(tài)，其中2018年度我院中藥引發(fā)的ADR占全部ADR的9.39%，位居全院藥物類型第四位，這與傳統(tǒng)認知并不一致，這可能與中藥相關(guān)制劑質(zhì)量標準、工藝等原因并不一致有關(guān)，同時，中藥制劑往往成分復雜，多成分并存亦被視為是引發(fā)ADR發(fā)生的常見原因之一。提示在今后中藥制劑的使用過程中，切不可盲目大意，忽視可能引發(fā)的相關(guān)不良反應，

在181例報道的ADR中，僅有6例患者明確既往有藥物過敏史，而在用藥過程中有多例患者出現(xiàn)過敏樣癥狀，這提示無論患者是否具有過敏史，用藥前均應詢問患者藥物過敏史和家族史，如需進行皮膚試驗則必須開展相關(guān)試驗，切不能忽視患者過敏的可能性。同時在臨床治療過程中，還應密切觀察患者狀況，一旦出現(xiàn)過敏相關(guān)情況，要盡快停藥并給予相應的處理，同時避免再次使用引發(fā)過敏的藥物及同類藥物，避免引發(fā)極端情況。

綜合我院就診人員特點及用藥習慣，在保持臨床藥物合理使用及監(jiān)測的同時，應針對性制定關(guān)于抗腫瘤藥物及抗感染藥物的ADR監(jiān)測管理方案，臨床醫(yī)護人員要高度重視這兩類藥物可導致的常見不良反應，并在用藥前綜合考慮患者的基礎因素（如年齡、病情、配伍禁忌和過敏史等），在綜合考慮各方面因素的基礎上，制定因地制宜的個體化給藥方案，并在用藥期間嚴密監(jiān)測患者相關(guān)指標，同時隨時調(diào)整給藥劑量，最大限度降低ADR發(fā)生率。

[參考文獻]

[1] 郭欽惠，王南松，周學琴. 運用我院信息系統(tǒng)建立藥物不良反應的監(jiān)測模式在藥學監(jiān)護中的應用[J]. 中國醫(yī)藥導報，2011，8（8）：123-124.

[2] 楊延音，董志，夏永鵬.《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》下藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應監(jiān)測工作模式探討[J]. 中國中藥雜志，2012，37（21）：3329-3333.

[3] 楊延音，朱舒兵，董志，等. 重慶市《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》的認知調(diào)查報告[J].華西藥學雜志，2012，27（5）：600-603.

[4] 王丹，杜曉曦. 藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法解讀及對中藥不良反應監(jiān)測的意義[J]. 中國中藥雜志，2012， 37（18）：2686-2688.

[5] 杜毅，金樑. 草烏甲素片臨床應用的安全性評價[J]. 中國藥物經(jīng)濟學，2019，14（7）：31-35.

[6] 魏建芳. 我院2015年藥物不良反應報告分析[J]. 中國當代醫(yī)藥，2016，23（18）：90-92.

[7] 白順民，李霞麗，范哲. 2016～2017年焦作市第二人民醫(yī)院中藥注射劑不良反應分析[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床，2019，34（6）：1921-1926.

[8] 周文雅. 本院232例抗菌藥物不良反應報告分析[J]. 中國醫(yī)學創(chuàng)新，2019，16（4）：117-121.

[9] 杜曉慧，許健. 17例奧美拉唑致藥品不良反應報告[J]. 中國醫(yī)院用藥評價與分析，2018，18（11）：1574-1575.

[10] 孫俊，祁獻芳，張磊，等. 注射用益氣復脈（凍干）安全性醫(yī)院集中監(jiān)測研究[J]. 中國醫(yī)院藥學雜志，2019，39（1）：97-100.

[11] 計紫超，林京玉，楊悅. 8503例喹諾酮類藥物致ADR/ADE的帕累托圖分析[J]. 中國藥物評價，2019，36（1）：60-64.

[12] 吳軍. 抗腫瘤血管生成藥物不良反應的發(fā)生機制及處理[J]. 醫(yī)學綜述，2016，22（16）：3154-3157.

[13] 安勝男，張婉璐，任文靜，等. 藥師角度對藥品不良反應的評價與分析[J]. 中國藥物應用與監(jiān)測，2017，14（6）：357-360.

[14] 孫國平，王海飛. 668例藥品不良反應報告[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2018，18（3）：409-411，414.

[15] 王金萍，趙旭燕，趙萌，等. 2014～2016年西安市中心醫(yī)院抗菌藥物不良反應分析[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床，2017， 32（9）：1791-1795.

[16] 程軍，韓一萱，張士洋，等. 369例中藥注射劑不良反應/不良事件分析[J]. 藥物流行病學雜志，2018，27（2）：113-116.

[17] Pastore S，Naviglio S，Canuto A，et al. Serious adverse events associated with anti-tumor necrosis factor alpha agents in pediatric-onset inflammatory bowel disease and juvenile idiopathic arthritis in a real-life setting[J]. Pediatric Drugs，2018，20（2）：165-171.

[18] 史筱倩，俸繼紅. 某三甲腫瘤?？漆t(yī)院2017年411例藥物不良反應分析[J]. 昆明醫(yī)科大學學報，2019，40（2）：86-91.

[19] Puig L. Paradoxical reactions：Anti-tumor necrosis factor alpha agents，ustekinumab，secukinumab，ixekizumab，and others[M]//Adverse Reactions to Biologics. Karger Publishers，2018，53：49-63.

[20] 王娜娜，白羽，劉紅，等. 787例抗腫瘤藥物不良反應特點及預后因素分析[J]. 腫瘤藥學，2019，9（1）：143-148.

（收稿日期：2019-12-26）